避孕方法及用于其的给药形式的制作方法

专利名称：避孕方法及用于其的给药形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种激素避孕方法，其中有多个基本上没有时间限制的，连接的服药阶段，并任选地具有持续几年的顺序，每个服药阶段包括至少一个服药周期，在特定的服药阶段内服药周期具有持续几天的恒定持续时间的服药期，以及持续几天的服药暂停，其中在一个或多个服药期中，每日给药以具有至少一种起避孕作用的激素成分，如雌激素和/或促孕激素的每日单位来进行，并且在一个或多个服药暂停中，给药以不含任何激素成分的安慰剂进行，或者特定的服药暂停保持完全不给药，且至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少22天，以及用于激素避孕，尤其是用于实施前述方法的给药形式，其具有多个包装单位，每个包装单位包括至少一套要在服药阶段的服药周期内给予的每日单位，在所述服药阶段内，服药期的持续时间恒定，每个服药周期包括服药期和毗邻的服药暂停，每套每日单位包括相应于一个或多个服药期的持续时间的至少一个数目的每日激素单位，并具有多个相应于一个或多个服药暂停的持续时间的安慰剂，每个每日激素单位具有至少一种起避孕作用的激素成分，如雌激素和/或促孕激素，第一个服药阶段后的至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少22天。
口服避孕药通常服用21天。在这一服药期后一般为引起月经的7天服药暂停(撤退出血)。在大约1960年就提出了这一服药方案，因为它很大程度地与自然循环一致，但对此并不存在任何医学原因。
在过去20年中，已重复进行了具有更长服药暂停的试验，结果证明撤退出血的数目可以得到降低。在N.B.Loudon等，题为“Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency ofmenstruationthe tri-cycle pill regimen”，British Medical Journal，1977，2，pp 487-490的文章中，或A.C.Cachrimanidou等，题为“Long-intervaltreatment regimen with a desogestrel-containing oral contraceptive”，发表于Contraception 199348，pp 205-216的文章中描述的两项长期研究中，一方面进行了服药84天，接着暂停6天的试验，另一方面进行了服药63天，接着暂停7天的试验。在这些试验中确定，避孕安全性和可靠性并没有降低。甚至还设想，发生错误，如忘记服药产生的影响比传统的方案的要小。然而，同时也确定，不希望的阴道斑点的数目和突破出血效应由于延长的服药期而增加。这也应用于短期研究，例如W.S.de Voogd在题为“Postponement of withdrawal bleedingwith a monophasic oral contraceptive dcontaining desogestrel andethinylestradiol”，发表在Contraception 44，no.2，1991年8月，pp107-112的文章中所研究的。在这些研究的范围内，早已开始服用口服避孕药的妇女中发生阴道斑点和突破出血的频率高于研究开始前刚刚开始服用口服避孕药的妇女。这些不希望的出血效应的频率在服药初期特别高，接着在一段时间内下降。
本发明的问题是根据在确保可靠避孕的同时降低撤退出血的数目的前言，进一步开发口服避孕方法和给药形式。
根据本发明，这一问题通过进一步开发前述方法得到解决，在该方法中，一个或多个服药期的持续时间短于最后的服药阶段，并且一个或多个服药期的持续时间在先于下一服药阶段的服药阶段中比在下一服药阶段中短。
最后的服药阶段可能最迟始于第十个服药周期。
本发明还提出在至少一个服药阶段中，服药期先于服药暂停。
也可能在至少一个服药阶段中，服药暂停先于服药期。
在本发明的方法中，有可能以至少一个服药暂停的持续时间持续4至10天的方式进行。
还可能至少一个服药暂停持续7天。
本发明提出服药暂停的持续时间从最后的服药阶段开始保持恒定。
本发明的方法也可以以服药暂停的持续时间从第一个服药阶段开始保持恒定的方式来实施。
至少最后的服药阶段的持续时间可以为至少40天。
也可能以至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少45天的方式来进行。
本发明还提出至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少50天。
也可能至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少60天。
本发明任选地提供至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少70天。
根据本发明，可能至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少80天。
至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间可以为至少90天。
本发明还任选地提供至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少100天。
可能至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少110天。
在本发明的方法中，也可能至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续最大的150天。
可能将以下剂量的每日剂量单位用作一种或多种激素成分醋酸氯地孕酮0.5-3mg，醋酸环丙孕酮1-3mg，脱氧孕烯0.05-0.2mg，地诺孕素1-3mg，孕二烯酮(gestoden)0.035-0.1mg，左炔诺孕酮0.025-0.5mg，炔雌烯醇0.25-3mg，醋酸甲羟孕酮75-200mg，炔诺酮0.175-1.5mg，炔诺肟酮0.1-0.3mg，炔诺孕酮0.015-0.75mg，醋酸炔诺酮0.25-3mg，庚酸炔诺酮(norestisterone enanthate)100-300mg，屈螺酮(drosperinone)1.5-4mg，炔雌醇10-50g，美雌醇25-50g和/或雌二醇(作为天然雌激素的代表)0.25-6mg。
最后可能以激素成分剂量在服药阶段之间连续降低的方式进行。
根据本发明的给药形式，尤其是用于实施前述方法的给药形式的特征在于，激素每日单位的数目在相应于先于下一服药阶段的服药阶段的任何包装单位中比在相应于每个下一服药阶段的包装单位中小。
最后的服药阶段可能最迟始于第十个服药周期。
可能以在至少一个服药阶段中，特定的服药期先于特定的服药暂停的方式进行。
本发明还提出在至少一个服药阶段中，特定的服药暂停先于特定的服药期。
可能相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少40。
还可能以相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少45的方式进行。
可能以相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少50的方式进行。
本发明的给药形式的特征还可以在于相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药阶段的激素每日单位的数目为至少60。
可能相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少70。
本发明还提出相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少80。
可能相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少90。
还可能相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少100。
本发明还任选地提出相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为至少110。
本发明的给药形式还可以是相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的激素每日单位的数目为最大的150。
还可能每个激素每日单位含有0.5-3mg醋酸氯地孕酮，1-3mg醋酸环丙孕酮，0.05-0.2mg脱氧孕烯，1-3mg地诺孕素，0.035-0.1mg孕二烯酮，0.025-0.5mg左炔诺孕酮，0.25-3mg炔雌烯醇，75-200mg醋酸甲羟孕酮，0.175-1.5mg炔诺酮，0.1-0.3mg炔诺肟酮，0.015-0.75mg炔诺孕酮，0.25-3mg醋酸炔诺酮，100-300mg庚酸炔诺酮，1.5-4mg屈螺酮，10-50g炔雌醇，25-50g美雌醇和/或0.25-6mg雌二醇(作为天然雌激素的代表)。
在本发明的给药形式中，还可能每个服药暂停的至少一个包装单位含有相应于服药暂停的持续时间的数目的安慰剂。
最后可能激素成分剂量在服药阶段之间连续降低。
本发明基于以下的惊人的发现，即上述问题(set problem)通过在服药间隔之间服药期连续延长而可能得到解决。阴道斑点的数目和开始时发生的突破出血效应与那些从开始服药期就大于21或24天的治疗方案相比有所下降。本发明的方案尤其适用于希望减少撤退出血的数目的首次口服避孕药的使用者。
剂量单位的给予以将所述剂量单位包成一个服药周期的方式进行。如果给药是例如片剂的形式，那么服药周期的片剂可以用水泡包装(blister)给予。用于服药阶段的一个或多个包以包装的形式提供。将不同服药阶段的包装清楚地标记。由于最后的服药阶段的服药周期的数目先验未知，因此所包含的包的数目基于没有被方法预先确定的望由。
当然可能使用其它给药形式。因此，在口服给药的情况下，胶囊剂等可以用于替代片剂。经皮给药的可能性包括硬膏剂、乳剂、胶凝剂等。还可能使用植入物和含激素的IUDs，同时在各情况下明显地相应调整剂量。
本发明的用于妇女的避孕方法被再分成至少两个服药阶段，除了最后的服药阶段之外，所有阶段的持续时间都是预先确定的。最后的服药阶段的持续时间并不被本发明的方法固定。事实上服药方案可以由本发明的方法的使用者随意延长。
每个服药阶段准确地由一个服药周期组成，或者由紧接着的服药周期的顺序组成。一个服药周期包括服药期和服药暂停，服药暂停紧接着服药期之后或刚好在服药期之间。在服药期中，每天使用例如，雌激素和促孕激素的组合，单独的促孕激素，或另一种适宜的物质或物质组合。在服药暂停期间，不进行这种服药，但是可以提供安慰剂。相同服药阶段的所有服药期具有相同的持续时间，这也应用于服药暂停。服药期的持续时间在单个服药阶段之间增加，但这并不一定应用于服药暂停。
下文将在实施例的帮助下更详细地描述本发明。
在实施例中，“E”代表服药期，“P”代表服药暂停。直接跟着的数字表示持续时间的天数。服药阶段通过下划线标明。连续的点“...”代表最后的服药阶段的服药周期的随意重复。最后的阶段的服药周期的不定数字由符号“#”表示。
有两个服药阶段，服药周期的数目为1-#。每个每日激素单位含有3mg的屈螺酮和20g炔雌醇。实施例2服药方案E21 P5 E21 P5 E49 P7 E49 P7...
有两个服药阶段，服药周期的数目为2-#。每个每日激素单位含有3mg屈螺酮和30g炔雌醇。
有两个服药阶段，服药周期的数目为3-#。每个每日激素单位含有0.075mg孕二烯酮和20g炔雌醇。
有三个服药阶段，服药周期的数目为1-1-#。每个每日激素单位含有0.075mg孕二烯酮和30g炔雌醇。
有三个服药阶段，服药周期的数目为1-2-#。每个每日激素单位含有0.15mg左炔诺孕酮和20g炔雌醇。
有三个服药阶段，服药周期的数目为3-2-#。每个每日激素单位含有0.15mg左炔诺孕酮和30g炔雌醇。
有四个服药阶段，服药周期的数目为1-1-1-#。每个每日激素单位含有2mg醋酸环丙孕酮和35g炔雌醇。
有四个服药阶段，服药周期的数目为1-1-1-#。每个每日激素单位含有0.03mg炔诺孕酮。
有四个服药阶段，服药周期的数目为1-2-1-#。每个每日激素单位含有0.075mg孕二烯酮和20g炔雌醇。
包装单位1含有21片雌激素/促孕激素组合的水泡包装，包装单位2含有49片雌激素/促孕激素组合的水泡包装，包装单位3含有三个水泡包装，每个水泡包装有77片雌激素/促孕激素组合。
前面的描述和所附权利要求中公开的特征对单独或随意组合地实施本发明的不同实施方案是本质的。
权利要求
1.激素避孕方法，其中有多个基本上没有时间限制的，连接的服药阶段，并任选地具有持续几年的顺序，每个服药阶段包括至少一个服药周期，在特定的服药阶段内服药周期具有持续几天的恒定持续时间的服药期，以及持续几天的服药暂停，其中在一个或多个服药期中，每日给药以具有至少一种起避孕作用的激素成分，如雌激素和/或促孕激素的每日单位来进行，并且在一个或多个服药暂停中，给药以不含任何激素成分的安慰剂进行，或者特定的服药暂停保持完全不给药，且至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少22天，其特征在于，一个或多个服药期的持续时间在先于下一服药阶段的任何服药阶段中比在每个下一服药阶段中短。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，最后的服药阶段最迟始于第十个服药周期。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，在至少一个服药阶段中，特定的服药期先于特定的服药暂停。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，在至少一个服药阶段中，特定的服药暂停先于特定的服药期。
5.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，至少一个服药暂停的持续时间为4至10天。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，至少一个服药暂停的持续时间为7天。
7.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在最后的服药阶段中，服药暂停的持续时间恒定。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，从第一个服药阶段开始，并且包括第一个服药阶段，服药暂停的持续时间恒定。
9.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少40天。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少45天。
11.根据权利要求9或10的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少50天。
12.根据权利要求9至11之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少60天。
13.根据权利要求9至12之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少70天。
14.根据权利要求9至13之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少80天。
15.根据权利要求9至14之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少90天。
16.根据权利要求9至15之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少100天。
17.根据权利要求9至16之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少110天。
18.根据权利要求9至17之一的方法，其特征在于，至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为最大的150天。
19.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，将以下剂量的每日单位用作一种或多种激素成分醋酸氯地孕酮0.5-3mg，醋酸环丙孕酮1-3mg，脱氧孕烯0.05-0.2mg，地诺孕素1-3mg，孕二烯酮0.035-0.1mg，左炔诺孕酮0.025-0.5mg，炔雌烯醇0.25-3mg，醋酸甲羟孕酮75-200mg，炔诺酮0.175-1.5mg，炔诺肟酮0.1-0.3mg，炔诺孕酮0.015-0.75mg，醋酸炔诺酮0.25-3mg，庚酸炔诺酮100-300mg，屈螺酮1.5-4mg，炔雌醇10-50g，美雌醇25-50g和/或雌二醇(作为天然雌激素的代表)0.25-4mg。
20.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，激素成分剂量在服药阶段之间连续降低。
21.用于激素避孕，尤其是用于实施前述权利要求之一的方法的给药形式，其具有多个包装单位，每个包装单位包括至少一套要在服药阶段的服药周期内给予的每日单位，在所述服药阶段内，服药期的持续时间恒定，每个服药周期包括服药期和毗邻的服药暂停，每套每日单位具有多个相应于一个或多个服药期的持续时间的每日激素单位，并任选地具有多个相应于一个或多个服药暂停的持续时间的安慰剂，每个每日激素单位具有至少一种起避孕作用的激素成分，如雌激素和/或促孕激素，第一个服药阶段后的至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间为至少22天，其特征在于，每日激素单位的数目在相应于先于下一服药阶段的服药阶段的任何包装单位中比在相应于每个下一服药阶段的包装单位中小。
22.根据权利要求21的给药形式，其特征在于，最后的服药阶段最迟始于第十个服药周期。
23.根据权利要求21或22的给药形式，其特征在于，在至少一个服药阶段内，服药期先于服药暂停。
24.根据权利要求21或22的给药形式，其特征在于，在至少一个服药阶段内，服药暂停先于服药期。
25.根据权利要求21至24之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少40。
26.根据权利要求25的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少45。
27.根据权利要求25或26的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少50。
28.根据权利要求25至27之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少60。
29.根据权利要求25至28之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少70。
30.根据权利要求25至29之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少80。
31.根据权利要求25至30之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少90。
32.根据权利要求25至31之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少100。
33.根据权利要求25至32之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为至少110。
34.根据权利要求25至33之一的给药形式，其特征在于，相应于最后的服药阶段的包装单位的每个服药期的每日激素单位的数目为最大的150。
35.根据权利要求21至34之一的给药形式，其特征在于，每个每日激素单位含有0.5-3mg醋酸氯地孕酮，1-3mg醋酸环丙孕酮，0.05-0.2mg脱氧孕烯，1-3mg地诺孕素，0.035-0.1mg孕二烯酮，0.025-0.5mg左炔诺孕酮，0.25-3mg炔雌烯醇，75-200mg醋酸甲羟孕酮，0.175-1.5mg炔诺酮，0.1-0.3mg炔诺肟酮，0.015-0.75mg炔诺孕酮，0.25-3mg醋酸炔诺酮，100-300mg庚酸炔诺酮，1.5-4mg屈螺酮，10-50g炔雌醇，25-50g美雌醇和/或0.25-6mg雌二醇(作为天然雌激素的代表)。
36.根据权利要求21至34之一的给药形式，其特征在于，每个服药暂停的至少一个包装单位具有相应于特定的服药暂停的持续时间的数目的安慰剂。
37.根据权利要求21至36之一的给药形式，其特征在于，激素成分剂量在服药阶段之间连续降低。
全文摘要
本发明涉及一种激素避孕方法，其中有多个基本上没有时间限制的，连接的服药阶段，并任选地具有持续几年的顺序，每个服药阶段包括至少一个服药周期，在特定的服药阶段内服药周期具有持续几天的恒定持续时间的服药期，以及持续几天的服药暂停，其中在一个或多个服药期中，每日给药以具有至少一种起避孕作用的激素成分，如雌激素和/或促孕激素的每日单位来进行，并且在一个或多个服药暂停中，给药以不含任何激素成分的安慰剂进行，或者特定的服药暂停保持完全不给药，且至少最后的服药阶段的一个或多个服药期的持续时间持续至少22天，其特征在于，一个或多个服药期的持续时间在先于下一服药阶段的任何服药阶段中比在每个下一服药阶段中短。本发明还涉及用于激素避孕，特别是用于其实施的给药形式。
文档编号A61K31/56GK1455681SQ01815570
公开日2003年11月12日 申请日期2001年9月5日 优先权日2000年9月14日
发明者赫尔曼·屈尔曼 申请人:舍林股份公司