专利名称：作为因子Xa抑制剂的胍和脒衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的化合物， 其中R0；Q；X；Q’，D，R10和V具有下面指出的定义。式I的化合物是有价值的药学活性物质。它们表现出强的抗血栓形成作用，并且例如对于心血管疾病例如血栓栓塞病和再狭窄的治疗和预防是合适的。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，并且一般可以应用于其中存在因子Xa和/或因子VIIa不期望的活性的病症或者对于期望因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用的治疗和预防。本发明进一步涉及式I的化合物的制备方法，它们的用途，特别是作为药物和含有它们的药物制剂中的活性成分的用途。
正常淤血是凝块发生，形成和凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。血细胞、特定血浆蛋白和血管表面之间的复杂相互作用维持血液的流动性，除非发生损伤和血液流失(EP-A-987274)。很多明显疾病状态与异常淤血有关。例如，由于动脉粥样硬化斑破碎的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定性咽峡炎的主要原因。或者溶解血栓治疗或者经皮血管成形术对闭塞性冠状血栓的治疗可能会伴随受影响血管的急性血栓溶解的再闭合。
因此还需要限制或预防血栓形成的安全而有效的治疗性抗凝剂。最期望开发抑制血凝固而不直接抑制凝血酶而是通过抑制血凝固级联中的其它步骤象因子Xa和/或因子VIIa活性的药物。现在认为因子Xa的抑制剂比凝血酶抑制剂有更低的出血危险(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel，未来药物(Drugs of the Future)2000，25，369-383)。
例如WO-A-95/29189中描述了有效但是不引起不期望的副作用的低分子量因子Xa-特异性凝固抑制剂。但是，除了是有效的因子Xa-特异性凝固抑制剂之外，期望这样的抑制剂还具有其它的有利性质，例如在血浆和肝脏中的稳定性和相对于其抑制作用不是所期望的其它丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的选择性。不断有对于有效并且还具有上述优点的更低分子量的因子Xa特异性血凝固抑制剂的需要。
采用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或者象氯甲基酮灭活因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)这样的蛋白质对因子VIIa/组织因子催化复合体的特异性抑制作用是控制急性动脉损伤或者细菌败血症相关的血栓形成并发症引起的血栓形成是非常有效的方法。还有试验证据证明因子VIIa/组织因子活性的抑制作用抑制囊血管成形术之后的再狭窄。对狒狒进行的出血研究表明因子VIIa/组织因子复合体的抑制作用就试验的任何抗凝剂方法包括凝血酶、血小板和因子Xa抑制作用的治疗有效性和出血危险来说具有最宽的安全性窗口。EP-A-987274中已经描述过因子VIIa的一些抑制剂，例如公开了包含可以抑制因子VIIa的三肽单元的化合物。但是，这些化合物的性能曲线仍然不理想，不断有对于更低分子量的因子XIIa抑制血凝固抑制剂的需要。
本发明通过提供表现出因子Xa和/或因子VIIa抑制活性并且是抑制不期望的血液凝固和血栓形成的良好药物的新的式I化合物从而满足了上述需求。
因此，本发明涉及式I化合物， 其中R0是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者2.包含一个或两个氮原子作为成环杂原子的一环或二环5-至10-元杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-S-，-NR10-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-S(O)-，-SO2-，-NR10-SO2-，-SO2-NR10-或-C(O)-；R10是氢原子或(C1-C4)-烷基-，X是1.一个直接的键，2.(C1-C6)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，3.(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，条件是Q，X和Q’至少之-不是一个直接的键，D是选自碳，氧，硫和氮的原子，式III的亚结构 是1.一环或二环5-至10-元碳环芳基，其中所述5-至10-元碳环芳基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，2.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，3.一环或二环5-至10-元杂环基(Het)，含有一个或多个杂原子作为成环杂原子，例如氮，硫或氧，其中所述Het基团是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，或者4.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.R11R12N-，其中R11，R12各自独立地是氢原子，(C1-C4)-烷基-或者(C1-C6)-酰基-，5.(C1-C8)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，
10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.羟基羰基-(C1-C8)-烷基脲基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.(C1-C8)-烷氧羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或者14.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，或者与相邻的成环碳原子键合的两个R1残基和与它们键合的碳原子一起形成与式I所示环稠合的芳香环，其中两个R1残基形成的环是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或者R11和R12和它们键合的氮原子一起形成一个饱和的或不饱和的5-至6-元一环杂环，其除了带有氮原子之外，R11和R12可以含有一个或两个相同或不同的成环杂原子，选自氧，硫和氮，并且其中成环碳原子中的一个或两个可以被氧代取代形成-C(O)-残基，R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C8)-烷基-，6.(C1-C8)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，V是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的残基， 其中L是-个直接的键或(C1-C3)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被A一取代，二取代或三取代，A是1.氢原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，6.-SO2-NH2或7.-SO2-CH3，U是-NH2，(C1-C4)-烷基-，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-芳基，M是氢原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，R4和R5各自独立地是相同或不同的并且是1.氢原子，
2.(C1-C12)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，3.(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和芳基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，4.(C6-C14)-芳基-，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，5.Het-，其中Het-是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，或者6.Het-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和Het-是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，或者R4和R5和它们键合的氮原子一起形成一个饱和的3-至8-元一环杂环，其除了带有氮原子之外，R4和R5可以含有一个或两个相同或不同的成环杂原子，选自氧，硫和氮；以其所有的立体异构体形式及其任何比例的混合物，和它的生理可耐受盐。
优选的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，
Q，Q’，X，R1，R11和R12如上定义，D是选自碳和氮的原子，式III的亚结构是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，2.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1-取代，二取代或三取代，R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氢原子或甲基，V是如上定义的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L，U，M，R4和R5如上定义，并且A是1.氢原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，或5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，更优选的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NH2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者6.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是1.一个直接的键或者2.(C1-C4)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基或羟基一取代，二取代或三取代，D是选自碳和氮的原子，式III的亚结构是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，
10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者14.-NR4R5R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氢原子或甲基，V是如上定义的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C3)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，和R4和R5各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-。
甚至更优选的是式I的化合物，其中R0是苯基或者吡啶基，其中苯基和吡啶基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，
R2是1.卤素，2.-CN，3.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被卤素或氨基取代，或者4.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基或卤素取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基或羟基一取代，二取代或三取代，D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者14.-NR4R5，其中R4和R5各自独立地是氢原子或甲基R13是1.卤素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氢原子，和V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子或(C1-C3)-烷基-。
进一步优选的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.卤素，2.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被卤素或氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基或卤素取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亚烷基，
D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C2)-烷基-，12.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者13.-NR4R5，R13是1.卤素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氢原子，和
V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子或甲基，和R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
特别优选的是式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2二取代，R2是1.卤素，2.(C1-C2)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键或-O-，X是-CH2-CH2-，D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-OH，3.-NH2，4.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C2)-烷基-，5.(C1-C3)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或6.(C1-C3)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，
R13是氟或氯，R10是氢原子，和V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或-(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子，和R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
一般情况下，在式I的化合物中出现一次以上的任何基团、残基、杂原子、数目等的定义独立于任何其他出现情况下的该基团、残基、杂原子、数目等的定义。在式I的化合物中出现一次以上的所有基团、残基、杂原子、数目等的定义可以是相同或不同的。
如这里使用的，术语烷基最广义理解意思是烃基残基，其可以是线性的，即直链，或者支链的，并且其可以是非环或环残基或者包括非环和环亚单位的任何组合。此外，这里使用的术语烷基表达上包括饱和基团以及不饱和基团，后者包含一个或多个，例如一个、两个或三个双键和/或三键，条件是双键不以产生芳香体系的方式位于环烷基中。如果烷基作为取代基存在于另一个残基上，例如在烷氧基残基，烷氧羰基残基或芳基烷基残基中，这些陈述也适用。含有1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子的烷基残基的例子是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基或辛基，所有这些残基的n-异构体，异丙基，异丁基，1-甲基丁基，异戊基，新戊基，2，2-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，异己基，仲丁基，叔丁基，叔戊基，仲丁基，叔丁基或叔戊基。
不饱和烷基残基是，例如，链烯基残基例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(＝烯丙基)，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，5-己烯基或1，3-戊二烯基，或者炔烃基例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。当它们是被取代时烷基残基也可以是不饱和的。
环烷基残基的例子是含有3，4，5或6个成环碳原子的环烷基残基象环丙基，环丁基，环戊基或环己基，它们也可以是被取代的和/或不饱和的。不饱和环状烷基和不饱和环烷基象，例如，环戊烯基或环己烯基可以通过任何碳原子键合。
当然，环状烷基必须含有至少三个碳原子，不饱和烷基必须含有至少两个碳原子。因此，基团象(C1-C8)-烷基被理解为其中包括饱和的非环(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，和不饱和的(C2-C8)-烷基象(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔烃基。类似地，基团象(C1-C4)-烷基被理解为其中包括饱和的非环(C1-C4)-烷基，和不饱和的(C2-C4)-烷基象(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-炔烃基。
除非另有说明，术语烷基优选包括非环饱和的烃基残基，其具有1-6个碳原子并且其可以是直链或支链的。(C1-C4)-烷基残基形成饱和非环烷基的特定基团象甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
除非另有说明，不考虑与式I的化合物的定义中指明的烷基键合的任何特定取代基，烷基一般可以是未被取代的或者被一个或多个例如一个、两个或三个相同的或不同的取代基取代。被取代烷基残基中存在的任何类型的取代基可以存在于任何期望的位置，条件是取代作用不导致不稳定的分子。取代烷基残基的例子是其中一个或多个例如1，2或3个氢原子被卤原子特别是氟原子置换的烷基残基。
术语一环-或二环5-至10-元碳环芳基指例如苯基或萘基。含有一个或两个氮原子作为成环杂原子的术语一环-或二环5-至10-元杂芳基指其中5-10个成环碳原子中的一个或多个被例如氮，氧或硫这样的杂原子置换的(C5-C10)-芳基。例子是吡啶基；例如2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基；吡咯基；例如2-吡咯基和3-吡咯基；呋喃基；例如2-呋喃基和3-呋喃基；噻吩基；例如2-噻吩基和3-噻吩基；咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，2，3-二氮杂萘基，喹啉基，异喹啉基或喹喔啉基。
术语R11和R12和它们键链的氮原子一起形成的饱和的或不饱和的5-至6-元一环杂环指吡咯，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，咪唑或硫代吗啉。
术语芳基指一环或多环烃残基，其中存在至少一个具有共轭pi电子体系的碳环。在(C6-C14)-芳基中存在有6-14个成环碳原子的残基。(C6-C14)-芳基残基的例子是苯基，萘基，联苯基，芴基或蒽基。除非另有说明，不考虑与式I的化合物的定义中指明的芳基键合的任何特定取代基，芳基残基，例如苯基、萘基或芴基一般可以是未被取代的或者被一个或多个例如一个、两个或三个相同的或不同的取代基取代。芳基残基可以在任何期望的位置被键合，并且在被取代的芳基残基中，取代基可以位于任何期望的位置。
除非另有说明，不考虑与式I的化合物的定义中指明的芳基键合的任何特定取代基，被取代芳基中可以存在的取代基是，例如，(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，例如甲基，乙基或叔丁基，羟基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟甲基，甲酰基，乙酰基，氨基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，((C1-C4)-烷基)羰基氨基象乙酰基氨基，羟基羰基，((C1-C4)-烷氧基)羰基，氨基甲酰基，任选地在苯基中被取代的苄基，任选被取代的苯基，任选被取代的苯氧基或者任选在苯基中被取代的苄氧基。式I的化合物特定位置上存在的被取代的芳基可以独立于其它芳基基团被选自前面列出的和/或那个基团的特定定义中的取代基任何期望的亚组取代基取代。例如，被取代芳基可以被一个或多个相同的或不同的选自(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代。一般情况下，式I的化合物中优选存在不多于两个的硝基。
在一取代的苯基残基中，取代基可以位于2-位，3-位或4-位，3-位和4-位是优选的。如果苯基带有两个取代基，它们可以位于2，3-位，2，4-位，2，5-位，2，6-位，3，4-位或3，5-位。在带有三个取代基的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4-位，2，3，5-位，2，3，6-位，2，4，5-位，2，4，6-位，或3，4，5-位。萘基残基可以是1-萘基和2-萘基。在被取代萘基残基中，取代基可以位于任何位置，例如在一取代1-萘基残基中位于2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位，而在一取代2-萘基残基中位于1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-位。联苯基残基可以是2-联苯基，3-联苯基和4-联苯基。芴基可以是1-，2-，3-，4-或9-芴基。在残基通过9-位键合的一取代芴基中，取代基优选存在于1-，2-，3-或4-位。
基团Het包括在母体一环或二环杂环环系中含有5，6，7，8，9或10个成环原子的基团。在一环基团Het中，杂环优选是5-元，6-元或7-元环，特别优选5-元或6-元环。在二环基团Het中，优选存在两个稠合的环，其中之一是5-元环或6-元杂环，而另一个是5-元或6-元杂环或碳环，即二环Het优选含有8，9或10个成环原子，特别优选9或10个成环原子。
Het包括环中不包含任何双键的饱和杂环环系，以及环中包含一个或多个例如一个，两个，三个，四个或五个双键的一-不饱和和多-不饱和杂环环系，条件是得到的体系是稳定的。不饱和环可以是非芳香或芳香的，即基团Het中环中双键可以以产生共扼pi电子体系这样的方式排列。
基团Het中的芳香环可以是5-元或6-元环，即基团Het中的芳香基团含有5-10个成环原子。基团Het中的芳香环因此包括5-元和6-元一环杂环和由两个5-元环，一个5-元环和一个6-元环，或两个6-元环的二环杂环。在基团Het中二环芳香基团中，一个或两个环可以包含杂原子。芳香基团Het也可以通过常规术语杂芳基指明，上文和下文与Het有关的所有的定义和解释对它们相应地适用。
除非另有说明，在基团Het和任何其他杂环基团中优选存在选自氮，氧和硫的1，2，3或4个相同的或不同的成环杂原子。特别优选地，在这些基团中存在一个或两个选自氮，氧和硫的相同的或不同的杂原子。成环杂原子彼此可以在任何期望的位置编号和任何位置存在，条件是得到的杂环体系是本领域公知的并且是稳定的并且适合作为药物物质中的亚基团。从中可以衍生基团Het的杂环的母体结构的例子是氮丙啶，环氧乙烷，氮杂环丁烷，吡咯，呋喃，噻吩，间二氧杂环戊烯，咪唑，吡唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，吡啶，吡喃，噻喃，哒嗪，嘧啶，吡嗪，1，2-噁嗪，1，3-噁嗪，1，4-噁嗪，1，2-噻嗪，1，3-噻嗪，1，4-噻嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，吖庚因(azepine)，1，2-二吖庚因，1，3-二吖庚因，1，4-二吖庚因，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，1，3-苯并间二氧杂环戊烯，吲唑，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，喹啉，异喹啉，苯并二氢吡喃，异苯并二氢吡喃，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，吡啶并咪唑，吡啶并吡啶，吡啶并嘧啶，嘌呤，喋啶等，以及通过碳环的稠合作用(或缩合作用)从列出的杂环产生的环系，例如这些杂环的苯并稠合的，环戊烷稠合的，环己烷稠合的或环庚烷稠合的衍生物。
上面列出的杂环名称中的很多是不饱和或芳香环系的化学名称的事实不暗示基团Het只能由各不饱和环系衍生。名称在这里只是为了就环的大小，杂原子数目和它们的相对位置来描述环系。如上文解释的，基团Het可以是饱和的或部分不饱和的或芳香的，因此不只是能够从上面列出的杂环本身衍生，而且还可以从所有的它们的部分或完全氢化的类似物衍生，如果适用的话还可以从它们的更高度不饱和的类似物衍生。作为从中可以衍生出基团Het的上面列出的杂环的完全或部分氢化的类似物的例子，可以提到下面这些吡咯啉，吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，1，3-二氧噁环，2-咪唑啉，咪唑烷，4，5-二氢-1，3-噁唑，1，3-噁唑烷，4，5-二氢-1，3-噻唑，1，3-噻唑烷，全氢-1，4-二噁烷，哌嗪，全氢-1，4-噁嗪(＝吗啉)，全氢-1，4-噻嗪(＝硫代吗啉)，全氢吖庚因，二氢吲哚，异二氢吲哚，1，2，3，4-四氢喹啉，1，2，3，4-四氢异喹啉等。
残基Het可以通过任何成环碳原子键合，在氮杂环的情况下通过任何合适的成环氮原子键合。因此，例如，吡咯基残基可以是1-吡咯基，2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是吡咯烷-1-基(＝吡咯烷子基)，吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基残基可以是吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基残基可以是哌啶-1-基(＝哌啶子基)，哌啶-2-基，哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基，1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基，1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基，嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基＝哌嗪子基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。类似地苯并咪唑基，苯并噁唑基和苯并噻唑残基可以通过2-位和通过任何4，5，6，和7位键合。喹啉基可以是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可以是异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，异喹啉-5-基，异喹啉-6-基，异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。除了通过喹啉基和异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基的任何位置键合之外，还可以分别通过1-位和2-位的氮原子键合。
除非另有说明，不考虑与式I的化合物的定义中指明的基团Het或任何其他杂环基团键合的任何特定取代基，基团Het可以是未被取代的或者在成环碳原子上被一个或多个例如一个，两个，三个，四个或五个相同或不同的取代基取代，象(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，卤素，硝基，氨基，((C1-C4)-烷基)羰基氨基象乙酰基氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，氧代，羟基-(C1-C4)-烷基，例如羟甲基，或1-羟乙基或2-羟乙基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，甲酰基，乙酰基，氰基，氨基磺酰基，甲基磺酰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧羰基，任选被取代的苯基，任选被取代的苯氧基，苯基基团中任选被取代的苄基，苯基中任选被取代的苄氧基等。取代基可以存在于任何期望的位置，条件是得到稳定分子。当然芳香环中不能存在氧代基团。基团Het中的每一个合适的成环氮原子各自独立地可以是未被取代的，即带有氢原子，或者可以被取代，即带有取代基，象(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基，任选被取代的苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，例如苄基，任选地苯基中被取代，羟基-(C2-C4)-烷基例如2-羟乙基，乙酰基或其他羟基，甲基磺酰基或者其他磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C4)-烷氧羰基等。一般情况下，在式I的化合物中，氮杂环也可以作为N-氧化物或季铵盐存在。成环硫原子可以被氧化成亚砜或砜。因此，例如四氢噻吩基残基能够作为S，S-二氧四氢噻吩基残基存在或者硫代吗啉基残基象硫代吗啉-4-基可以作为1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基存在。可以在式I的化合物的特定位置存在的被取代基团Het可以于其它Het基团被选自前面列出的和/或者那个基团定义的取代基的任何期望的亚组的取代基取代。
卤素是氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，特别优选氯或溴。
式I的化合物中任选存在的活泼碳原子能够各自独立地具有R构型或S构型。式I的化合物可以以纯对映体或纯非对映体的形式或者对映体和/或非对映体混合物的形式例如消旋体的形式存在。本发明涉及纯的对映体和对映体混合物以及涉及纯的非对映体和非对映体的混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物，并且其包括混合物中立体异构体的所有的比例。在式I的化合物能够作为E异构体或Z异构体(或者顺式异构体或反式异构体)存在的情况下，本发明即涉及纯的E异构体和纯的Z异构体并且涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I的化合物的所有的互变异构形式。
例如通过色谱法能够将非对映体，包括E/Z异构体，分离成各种异构体。通过常规方法能够将消旋体分离成两种对映体，例如通过在手性相上的色谱法或者通过拆分法，例如用任选地活性酸或碱对获得的非对映体的结晶作用。通过利用立体化学一致的起始物或者通过使用立体选择反应也可以获得立体化学一致的式I的化合物。
根据例如式I的化合物的期望的特征能够选择对式I的化合物插入具有R构型或S构型的构件，或者在式I的化合物中存在氨基酸单元的情况下插入设计为D-氨基酸或L-氨基酸的构件。例如，D-氨基酸构件的插入能够带来体外或体内提高的稳定性。D-氨基酸构件的插入也能够实现化合物药物活性的期望的提高或降低。在某些情况下可期望活性只短时间保留。在某些情况下，化合物中L-氨基酸构件的插入能使得个体的内源肽酶体内消化化合物，从而限制个体暴露于该活性化合物。通过将另一个构件从S构型变化为R构型也可以发现本发明化合物中的类似作用，反之亦然。通过考虑医疗需要，本领域技术人员能够确定期望的特征，例如本发明必需的化合物的有利的立体化学。
式I的化合物的生理耐受盐是生理可接受的无毒盐，特别是药学有用的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式I的化合物的这样的盐例如是碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐，钾盐，镁盐和钙盐，还有生理耐受季铵离子盐，例如四甲基铵或四乙基铵，和与氨和生理耐受胺的酸加成盐，例如甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺。式I的化合物中含有的碱性基团，例如氨基或胍基，与无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸或者与有机羧酸和磺酸例如甲酸，乙酸，草酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸形成酸加成盐。同时含有碱性基团和酸性基团例如胍基和羧基的式I的化合物也可以以两性离子(甜菜碱)存在，其也包括在本发明中。
通过本领域技术人员公知的常规方法能够获得式I的化合物的盐，例如通过式I的化合物与无机酸或有机酸在溶剂或分散剂中化合，或者通过阳离子交换或阴离子交换从其它盐获得。本发明还包括式I的化合物的所有的盐，它们因低生理耐受性不直接适合在药物中使用，但是适合例如作为进行式I的化合物进一步化学修饰的中间体或者作为制备生理耐受盐的起始物。本发明进一步包括式I的化合物的所有的溶剂化物，例如水合物或者与醇的加成物。
本发明还包括式I的化合物的衍生物和修饰作用，例如前药，被保护形式和其它生理耐受衍生物，以及式I的化合物的活性代谢物。本发明特别涉及能够在生理条件下转化为式I的化合物的式I的化合物的前药和被保护形式。式I的化合物的前药，即具有以期望的方式改进的性质例如溶解性、生物利用度或作用时间的式I的化合物的化学修饰的衍生物是本领域公知的。在标准文献中公开了与前药相关的更详细的信息，象，例如，前药设计(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(编著)，Elsevier，1985，Fleisher等，高级药物输送综述(Advanced Drug Delivery Reviews) 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，未来药物(Drugs of the Future)16(1991)443，这些文献全部在此引作参考。式I的化合物的合适的前药特别是酰基前药和可酰化的含有氮原子基团例如氨基和胍基的氨基甲酸酯前药，还有式I的化合物中可能存在的羧酸基团的酯前药和酰胺前药。在酰基前药和氨基甲酸酯前药中，这样的基团中氮原子上的一个或多个例如一个或两个氢原子被酰基或氨基甲酸酯优选(C1-C6)-烷氧羰基置换。用于酰基前药和氨基甲酸酯前药的合适的酰基和氨基甲酸酯基团是，例如，基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢原子，(C1-C18)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，(C6-C14)-芳基，Het-，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，并且其中Rp2具有对于Rp1指出的除氢原子之外的定义。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物的前药，优选(C1-C6)-酰基前药和(C1-C6)-烷氧羰基前药。
本发明还涉及制备方法，通过该制备方法可获得式I的化合物，并且该方法包括进行下面描述的合成步骤的一步或几步。一般在例如集合合成过程中能够制备式I的化合物，通过将从式I逆合成(retrosynthetically)衍生的两个或多个片段键联。在式I的化合物的制备过程中，在各个合成步骤中以随后能转化为期望的官能团的前体形式引入能导致不期望的反应或副反应的官能团或通过适合该合成问题的保护基团策略临时性阻断官能基团一般是有利的或必需的。这样的策略对于本领域技术人员是公知的(参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Wiley，1991)。作为前体基团的例子，可以提到硝基和氰基，它们随后可以通过还原作用、例如通过催化氢化而被分别转化为氨基和氨基甲基。保护基团也可以有固相意义，并且从固相裂解去除保护基团。这种技术的应用是本领域技术人员公知的(Burgess K(编著)，固相有机合成(Solid Phase Organic Synthesis)，NewYorkWiley，2000)。例如，酚羟基可以连接三苯甲基-聚苯乙烯树脂，其用作保护基团，并且通过在合成的后期用TFA处理从这种树脂上裂解该分子。
例如，对于制备式Ia的化合物，式XI的构件， 其中R0，Q，Q’，X和上文对于式I的化合物定义一样，但是官能团也可以任选地以前体基团的形式存在或者能够用本领域技术人员公知的保护基团保护，例如氨基可以用叔丁氧羰基或苄氧羰基保护。R1’，R1”，R1，R1′被定义为氢原子或定义为R1，R1具有和式I中一样的定义，但是也可以任选地以前体基团的形式存在或者可以用本领域技术人员公知的保护基团保护，例如羟基可以连接聚苯乙烯树脂，并且Y是可亲核取代的离去基团或羟基，与式III的片段反应H-NR10-V(XII)其中R10和V和上文对于式I的化合物定义一样，但是官能团也可以任选地以前体基团的形式存在或者被保护基团保护。
式XI中的基团COY优选是羧酸基团COOH或者活化的羧酸衍生物。Y因此可以是例如，羟基，卤原子，特别是氯或溴，烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，芳基氧基，例如苯氧基或五氟苯氧基，苯基硫基，甲硫基，2-吡啶基硫基或通过氮原子键合的氮杂环残基，特别是吡咯残基，例如，1-咪唑基。Y还可以是例如，((C1-C4)-烷基)-O-CO-O-或甲苯磺酰氧基和活化的酸衍生物，因此可以是混合的酸酐。
如果Y是羟基，则羧酸方便地首先被活化，例如通过本领域技术人员公知的用于肽偶联的各种方法之一。合适的活化剂的例子是O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TOTU)；(Kònig等，Proc.21st Europ.Peptide Symp.1990(Giralt，Andreu编著)，Escom，Leiden 1991，p.143)，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)(L.A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.1993，115，4397)，或碳化二亚胺象二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺。例如通过使用二环己基碳化二亚胺和五氟苯酚将羧酸基团转化为五氟苯基酯也可以有利地进行羧酸官能的活化作用。对于活化的羧酸衍生物的制备的多种合适的方法也在文献中详细地描述，J.March，高级有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)，第四版，John Wiley & Sons，1992。通常在惰性溶剂或稀释剂的存在下进行活化和接下来的与式III的化合物的反应，所述惰性溶剂或稀释剂例如是DCM，氯仿，THF，二乙醚，正庚烷，正己烷，正戊烷，环己烷，二异丙基醚，甲基叔丁基醚，乙腈DMF，DMSO，二噁烷，甲苯，苯，乙酸乙酯或这些溶剂的混合物，如果合适，加入一种碱，例如叔丁醇钾或三丁基胺或三乙胺或二异丙基乙胺。
得到的产物是式I的化合物，其中官能团可以以前体基团的形式存在或者可以被保护基团保护。如果仍然存在保护基团或前体基团，则通过已知方法去除它们(参见Greene和Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，1991)，或者分别转化为期望的最终基团。例如，如果羧酸基团被保护成叔丁酯，而且要制备的终产物是自由羧酸，则可以通过与三氟乙酸反应来去除保护基团或者通过用三氟乙酸处理可以去除叔丁氧羰基保护基团。如果期望，使用获得的化合物通过标准方法进行进一步的反应，例如酰化反应或酯化反应，或者可以通过本领域技术人员公知的标准方法将化合物转化为生理耐受盐或前药。
用如上所述类似方法通过使式XIII的片段与片段XII偶联能够制备式I的其它化合物。
R0-Q-X-Q’-W-C(O)-Y(XIII)其中R0，Q，Q’，X和Y和上文对于式I的化合物的定义一样，W是式III的亚结构，但是官能团也可以任选地以前体基团的形式存在或者能够用本领域技术人员公知的保护基团保护，例如氨基可以用叔丁氧羰基或苄氧羰基保护，或者羟基可以与聚苯乙烯树脂连接。
通过本领域技术人员公知的方法制备式XI，XII和XIII的片段(例如J March，高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第四版，John Wiley & Sons，1992；R C Larock，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers，New York 1989)。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制血液凝固酶因子Xa和/或因子VIIa的活性。特别地，它们是高度活性的因子Xa的抑制剂。它们是特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂，它们基本上不抑制其抑制作用是不期望的那些其它蛋白酶的活性。例如在下面描述的试验中或者在本领域技术人员公知的其它试验中能测定式I的化合物的活性。就因子Xa抑制作用来说，本发明优选的实施方案包括这样的化合物，根据下文描述的试验所测定的，对于因子Xa，其具有Ki≤1的抑制作用，有或者没有伴随因子VIIa抑制作用，并且其优选基本上不抑制其抑制作用是不期望的那些凝固和纤维蛋白溶解中涉及的其它蛋白酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。本发明的化合物或者直接地在凝血酶原酶复合体中或作为可溶解亚基，或者间接地通过抑制因子Xa装配成凝血酶原酶复合体而抑制因子Xa催化活性。
本发明还涉及式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药作为药物(或药剂)的用途，涉及式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药用于制备抑制因子Xa和/或因子VIIa或者用于影响血液凝固、炎症反应或纤维蛋白溶解或者用于治疗或预防上文或下文提到的疾病的药物的用途，例如用于制备治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄的药物。本发明还涉及式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药用于因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用或者用于影响血液凝固或纤维蛋白溶解或者用于治疗或预防上文或下文提到的疾病的用途，例如用于治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄，并且涉及以这样的目的为目标的治疗方法，包括所述治疗和预防方法。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式I的化合物和/或它的生理耐受盐和/或它的前药和常规药学可接受载体，即一种或几种药学可接受载体物质或赋形剂和/或辅助物质或添加剂。
优选的是下面病症的治疗，例如异常血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定咽峡炎，血栓栓塞，与溶解血栓治疗或经皮透腔(transluminal)冠状血管成形术有关的急性血管闭合，瞬时局部缺血发作，中风，腹部，膝盖和髋部手术之后下肢静脉中发生的病理性血栓形成，肺血栓栓塞的危险，或者在脓毒性休克期间在血管系统中发生的弥散性全身血管内凝固，某些病毒感染或癌症。
可以对动物、优选对哺乳动物、特别是对人施用式I的化合物和它们的生理耐受盐和它们的前药作为治疗或预防的药物。它们可以本身施用，或者以和另一种的混合物或者以允许肠内或肠胃外给药的形式施用。
药物可以口服，例如以下面的形式丸剂，片剂，包漆片剂，包衣片剂，颗粒剂，硬和软明胶胶囊，溶液，糖浆，乳剂，悬浮剂或气溶胶混合物。但是也可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或者肠胃外给药，例如静脉内，肌内或皮下，以注射液或输入溶液形式，微胶囊，植入物或棒状物(rod)，或者经皮或局部给药，例如以软膏，溶液或酊剂形式，或者以其它途径，例如气溶胶或鼻喷雾剂形式。
用本身已知的本领域技术人员熟悉的方法制备根据本发明的药物制剂，除了式I的化合物和/或它的(它们的)生理耐受盐和/或它的(它们的)前药之外使用药学可接受惰性无机和/或有机载体。对于丸剂，片剂，包衣片剂和硬明胶胶囊的制备，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或者其衍生物，滑石，硬脂酸或者其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如，脂肪、腊、半固体和液体多元醇，天然的或硬化的油等。用于制备溶液例如注射液或者制备乳剂或糖浆的合适的载体是，例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微胶囊，植入物或棒状物的合适的载体是，例如，乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有大约0.5％至90％重量的式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药。药物制剂中式I的活性成分和/或它的生理耐受盐和/或它的前药的量一般是大约0.5mg至大约1000mg，优选大约1mg至大约500mg。
除了式I的活性成分和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药和载体物质之外，药物制剂可以含有添加剂，例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、保鲜剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳化剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、增溶剂、实现贮存作用的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有两种或多种式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药。在药物制剂含有两种或多种式I的化合物的情况下，可以根据药物制剂具体的总的药理学曲线选择各化合物。例如，具有较短作用时间的高度有效的化合物可以与较低药效的长作用时间的化合物混合。就式I的化合物中取代基的选择来说允许的灵活性使得高度控制化合物的生物学性能和物理化学性能，因此允许选择这样的期望的化合物。此外，除了至少一种式I的化合物和/或它的生理耐受盐和/或它的前药之外，药物制剂也可以含有一种或几种其它治疗性或预防性活性成分。
作为因子Xa和/或因子VIIa的抑制剂，式I的化合物和它们的生理耐受盐和它们的前药对于其中因子Xa和/或因子VIIa的活性起着作用或者具有不期望的程度、或者能通过抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低它们的活性产生有利影响的病症的治疗和预防一般是适合的，或者适合于其中医生期望因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用或它们的活性降低的症状的预防、减轻或治愈。因为因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用影响血液凝固和纤维蛋白溶解，式I的化合物和它们的生理耐受盐和它们的前药一般适合减少血液凝固，或者适合其中血液凝固系统的活性起着作用或者具有不期望的程度、或者其能有利地受到减少血液凝固影响的症状的治疗和预防，或者适合医生期望血液凝固系统活性降低的症状的预防、减轻或治愈。因此，特别是对个体来说，本发明的一个具体的目的是通过施用有效量的化合物I或者其生理耐受盐或前药以及其药物制剂减少或抑制不期望的血液凝固。
其中能有利地使用式I的化合物的症状包括，例如，心血管疾病，与例如感染或手术有关的血栓栓塞疾病或相关的并发症。本发明的化合物还可以用来减轻炎症反应。其中可以使用式I的化合物治疗或预防的具体疾病的例子是冠状心脏病，心肌梗塞，心绞痛，血管再狭窄，例如血管成形术象PTCA之后再狭窄，成人呼吸窘迫综合征，多器官衰竭，中风和弥散性血管内凝固疾病。与手术相关的并发症的例子是形成血栓象手术之后发生的深部静脉和邻近静脉血栓形成。就其药学活性来说，本发明的化合物能够代替或补充其他抗凝剂例如肝素。本发明化合物的使用与其他抗凝剂相比能够导致例如节约成本。
当使用式I的化合物时，剂量可以在宽范围内变化，并且根据惯例和医生所知，要适合个体状况，个别病例个别对待。它取决于例如使用的具体化合物，要治疗的疾病的性质和严重性，取决于给药方式和方案，或取决于治疗的是否是急性或慢性症状或者是否进行预防。利用医药领域公知的临床法能够确定合适的剂量。一般情况下，对于体重大约75kg的成人实现期望的结果的日剂量是0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.1mg/kg至50mg/kg，特别是0.1mg/kg至10mg/kg，(每种情况皆以每千克体重的毫克数计)。日剂量可以分开几次部分给药，例如2次，3次或4次，特别是在相对大量给药的情况下。通常，根据个体行为，可能需要在指出的日剂量上上下浮动。
在体外，式I的化合物也能有利地用作抗凝剂。例如，有效量的本发明的化合物能够接触新鲜抽取的血液样品，防止血液样品凝固。此外，式I的化合物及其盐能够用于诊断目的，例如用在诊断中，以及作为生物化学研究的辅助手段。例如，在测试中可以使用式I的化合物来鉴定因子Xa和/或因子VIIa的存在，或者来分离基本上纯的形式的因子Xa和/或因子VIIa。本发明的化合物可以用例如放射性同位素标记，然后使用用于检测特定标记物的常规方法检测与因子Xa和/或因子VIIa键合的标记化合物。这样，式I的化合物或者其盐能够用作探针来体内、体外或离体检测因子Xa和/或因子VIIa活性的位置或量。
此外，式I的化合物可以用作制备例如通过引入取代基或者修饰官能团而可从式I的化合物获得的其它化合物特别是其它药物活性成分的合成中间体。
要明白这里公开的本发明中包括基本上不影响本发明各实施方案的活性的变化。因此，下面的实施例是为了详细说明的目的而不是限制本发明。
实施例使用的缩写叔丁基 tBu二氯甲烷 DCM
偶氮二羧酸二乙酯 DEAD偶氮二羧酸二异丙酯 DIADN，N’-二异丙基碳化二亚胺DICN，N-二异丙基-N-乙胺 DIEAN，N-二甲亚酰胺 DMF二甲亚砜 DMSOO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸酯HATU1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOAtN-乙基吗啉 NEM甲醇 MeOH四氢呋喃 THF三氟乙酸 TFA当在化合物合成的最后步骤中使用一种酸例如三氟乙酸或乙酸时，例如当使用三氟乙酸去除叔丁基或者当使用含有一种酸的洗脱剂通过色谱法纯化化合物时，在某些情况下，根据处理程序，例如详细描述的冷冻干燥过程，以使用的酸的部分的或完全的盐的形式获得化合物，例如乙酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐形式。
实施例1(S)-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基)-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羟基-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯
(a)3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯向螺旋盖封口的小瓶中的1.5克3，5-二羟基苯甲酸中加入10克烯丙醇，将小瓶密封并且冷却到-20℃。通过隔膜用注射器向反应小瓶的冷的内含物加入5毫升氯化三甲基甲硅烷。让小瓶温热至室温并且搅拌16小时。小心打开小瓶并且将内含物转移到圆底烧瓶中。减压去除溶剂，残余固体在减压下用氢氧化钾颗粒干燥12小时。该半固体产物不用纯化即可在下面的合成步骤中使用。通过HPLC分析产物，并且在5厘米C18反相柱子上用纯乙腈(溶剂A)和0.1％三氟乙酸水溶液(溶剂B)以2.5毫升/分钟的流速洗脱，保留时间是3.65。通过1H NMR(DMSO-d6，350MHz)鉴定产物δ＝6.87(s，2H，芳香)；6.44(s，1H，芳香)；5.85-5.96(m，1H)；5.16-5.33(m，2H)；4.65-4.67(dd，2H)。
(b)用4毫升二氯乙烷处理300毫克(2’-氯)-氯代三苯甲基-聚苯乙烯树脂(0.39毫摩尔；加载量1.3毫摩尔/克Cl)，然后让树脂在室温下膨胀30分钟。过滤去除溶剂并且用5毫升无水二氯甲烷中227毫克3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯和0.4毫升DIEA的溶液处理树脂。在60℃下将树脂悬浮液搅拌3至4小时。树脂用DMF(3次)，DCM(5次)和DMF(5次)洗涤并且在下一步中使用。
(c)用无水THF洗涤步骤(b)得到的树脂(3次)并且悬浮于含有511毫克三苯基膦和745毫克2，4-二氯苯乙醇的4毫升无水THF中。将悬浮液冷却到-15℃并且加入0.384毫升DIAD。室温下将悬浮液搅拌12小时。过滤去除溶剂，树脂用THF(9次)，DMF(5次)，DCM(5次)洗涤。在下一步骤中使用该树脂。
(d)将步骤(c)获得的树脂悬浮于DCM中并且在氩气下在45毫克Pd(O)(PPh3)4的存在下加入365毫克的1，3-二甲基巴比妥酸。室温下将树脂悬浮液搅拌1小时。过滤去除溶剂，树脂用DCM洗涤并干燥。
(e)步骤(d)获得的干燥树脂用DMF洗涤并且悬浮于含有265毫克HOAt和0.302毫升DIC的3毫升DMF中。将树脂搅拌5分钟并且加入613毫克(S)-氨基-[1-(叔丁氧羰基氨基-亚氨-甲基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯。将树脂悬浮液搅拌12小时。树脂用DMF和DCM洗涤并且减压干燥6-8小时。
(f)步骤(e)获得的干燥树脂悬浮于含有50％ TFA的DCM中并且在室温下搅拌45分钟。将树脂悬浮液过滤，用DCMTFA(1∶1)洗涤并且将洗涤液和裂解滤液(cleavage filtrate)混合。裂解溶液在减压下干燥。用30％乙腈水溶液冻干固体产物，并且在反相C18柱子上通过HPLC纯化粗产物。
合并含有期望产物的级分并冻干，得到(S)-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基)-{3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羟基-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯，为白色固体，通过LC/MS纯化该产物，得到m/e＝523(M+H)+。
实施例24-溴-N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羟基-苯甲酰胺 (a)4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯类似于3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯[实施例1(a)]制备该化合物，但是使用4-溴-3，5-二羟基苯甲酸代替3，5-二羟基苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，350MHz)δ＝7.04(s，2H，芳香)；5.97-6.06(m，1H)；5.25-5.40(m，2H)；4.73-4.75(dd，2H)。
(b)与实施例1类似，合成标题化合物，步骤(b)-(f)有下面的不同
在步骤(b)中，使用4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯代替3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯；步骤(e)中，使用[(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亚氨-甲基]-氨基甲酸叔丁酯代替(S)-氨基-[1-(叔丁氧羰基氨基-亚氨-甲基)-哌啶-4-基]-乙酸甲酯。通过HPLC纯化终产物并且通过LC/MS鉴定，给出m/e＝543.3(M+H)+。
实施例3N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-5-羟基-4-甲基-苯甲酰胺 (a)3，5-二羟基-4-甲基-苯甲酸烯丙酯类似于3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯[实施例1(a)]制备该化合物，但是使用3，5-二羟基-4-甲基-苯甲酸代替3，5-二羟基苯甲酸。
(b)与实施例2类似，合成标题化合物，有下面的不同使用3，5-二羟基-4-甲基-苯甲酸烯丙酯代替4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸烯丙酯。通过HPLC纯化终产物并且通过LC/MS鉴定，给出m/e＝478.8(M+H)+。
与上面实施例类似，通过相似方法制备下面实施例化合物，并且通过LC/MS鉴定 实施例11N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 (a)3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯0℃下向250毫升甲醇中加入10毫升亚硫酰氯。将该溶液搅拌10分钟并且加入25克的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸。反应在室温下搅拌16小时后加热至50℃反应3小时。减压去除溶剂。残余物在下一步中直接使用。
(b)3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯将20克三苯基膦和10克3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于200毫升无水THF中。将溶液冷却到0℃至10℃，并且经20分钟滴加30毫升无水THF中的11.4毫升DEAD溶液。反应温热至室温并且搅拌45分钟。冷却下加入11.3毫升2-(2，4-二氯苯基)-乙醇的10毫升无水THF溶液。反应在室温下搅拌16小时，然后减压去除溶剂。残余物用正庚烷∶乙酸乙酯/1∶1处理。减压干燥滤液。产物用硅胶色谱纯化，用正庚烷∶乙酸乙酯/4∶1洗脱，然后用正庚烷∶乙酸乙酯/3∶1洗脱。产量17克。
(c)3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸17克3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于200毫升的甲醇∶水/3∶1中。向该溶液加入4.1克氢氧化锂一水合物，反应在室温下搅拌16小时之后在90℃下反应2小时。将溶液冷却至室温，然后用半浓缩盐酸酸化。减压去除溶剂并且用热水将残余物洗涤两次以去除盐。
(d)通过加入53毫克羰基二咪唑将100毫克3-[2-(2，4-二氯苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸的2毫升DMF溶液活化。室温下搅拌2小时之后加入90毫克4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒(Carboxamidine)盐酸盐和2毫升DMSO，并且将该混合物搅拌过夜。接着用3毫升水稀释并且通过chem elut柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩后得到白色固体。通过制备HPLC(C18反相柱，用带有0.5％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)纯化并冻干，得到30毫克(20％)的标题化合物，为白色粉末。MS(ESI+)m/e 479.3(M+H)氯花样。
实施例123-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-N-[1-(1-亚氨-乙基)-哌啶-4-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物
将50毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和58.9毫克C-[1-(1-亚氨-乙基)-哌啶-4-基]-甲胺二三氟乙酸盐溶解于5毫升DMF。冷却至0℃之后加入64.3毫克HATU和70.8毫克NEM。该混合物在0℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌3小时。减压去除溶剂，残余物用制备HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)纯化。将含有产物的级分蒸发并冻干。产量48毫克(54％)，MS462.2/464.3(M+H)+。
实施例13N-(1-脒基(Carbamimidoyl)-哌啶-4-基甲基)-3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；与三氟乙酸的化合物 将50毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和35.2毫克4-氨基甲基-哌啶-1-甲脒二盐酸盐溶解于5毫升DMF。冷却至0℃之后加入64.3毫克HATU和70.8毫克NEM。该混合物在0℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌3小时。减压去除溶剂，残余物用制备HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)纯化。将含有产物的级分蒸发并冻干。产量45毫克(51％)，MS463.3/465.3(M+H)+。
实施例14{氨基-[4-({3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-基]-亚甲基}-氨基甲酸苄酯 97毫克3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酸和124.3毫克[氨基-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亚甲基]-氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐溶解于5毫升DMF。冷却至0℃之后加入136毫克HATU和106毫克NEM。该混合物在0℃下搅拌2小时并且在室温下搅拌3小时。减压去除溶剂，残余物用制备HPLC(C18反相柱)(梯度乙腈水(含有0.1％三氟乙酸)90∶10至0∶100)纯化。将含有产物的级分蒸发并冻干。产量146毫克(79.5％)，MS597.3/599.3(M+H)+。
药物学试验通过测定抑制50％酶活性的式I的化合物的浓度，即IC50值，可以评价式I的化合物抑制因子Xa或因子VIIa或其它酶象凝血酶，纤溶酶，或胰蛋白酶的能力，IC50值与抑制常数Ki相关。在产色分析中使用纯化的酶。在以水解相对速率(与没有抑制的对照物相比较)对式I的化合物的浓度的对数作图之后通过线性回归确定引起底物水解速率降低50％的抑制剂的浓度。为计算抑制常数Ki，利用下式相对于与底物的竞争校正IC50值Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen和Prusoff，生化制药(Biochem.Pharmacol.)22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，酶动力学(Enzyme Kinetics)，1975，John Wiley & Sons，NewYork，100-125；它们在这里引作参考)。
a)因子Xa分析在测定因子Xa活性的抑制作用的试验中使用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。在Costar半面积微量滴定板的适当的孔中混合TBS-PEG中的25微升人因子Xa(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.；South Bend，Indiana)；TBS-PEG中40微升10％(v/v)DMSO(没有被抑制的对照物)或者在TBS-PEG中在10％(v/v)DMSO中稀释的要测定的各种浓度的化合物；和TBS-PEG中的底物S-2765(N(α)-苄氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-p-硝基酰基苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)来测定IC50。
将式I化合物加酶预温育10分钟进行测试。然后加入底物开始测试，得到100微升终体积。使用Bio-tek Instruments动力学平板读数器(Ceres UV900HDi)在25℃下在线性部分时间进程中(通常加入底物之后1.5分钟)通过405nm下吸光度的变化来测定产色底物水解的初始速率。酶浓度是0.5nM并且底物浓度是140μM。
b)因子VIIa试验基本上和上文描述一样利用产色测试来测定针对因子VIIa的抑制活性/组织因子活性(J.A.Ostrem等，生物化学(Biochemistry)37(1998)1053-1059，这篇文献在此引作参考)。在半面积微量滴定板读数器(Costar Corp.，Cambridge，Massachusetts)上使用动力学平板读数器(Molecular DevicesSpectramax 250)在25℃下进行动力学分析。典型的试验包括25微升人因子VIIa和TF(5nM和10nM，分别是最终浓度)与40微升10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％ PEG 8000，pH 8.15)中的抑制剂稀释液混合。预温育15分钟之后，通过加入35微升产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-p-硝基酰基苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最终浓度)开始测试。
获得下面的试验结果(对于因子Xa的抑制作用的抑制常数Ki(FXa))实施例1Ki(FXa)2.116微摩尔实施例2Ki(FXa)0.0137微摩尔实施例3Ki(FXa)0.0585微摩尔实施例4Ki(FXa)0.4635微摩尔实施例6Ki(FXa)2.280微摩尔实施例11Ki(FXa)0.189微摩尔实施例12Ki(FXa)0.14微摩尔实施例13Ki(FXa)0.173微摩尔实施例14Ki(FXa)5.077微摩尔(前药)
权利要求
1.式I的化合物， 其中R0是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者2.包含一个或两个氮原子作为成环杂原子的一环或二环5-至10-元杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.-(C1-C8)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-S-，-NR10-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-S(O)-，-SO2-，-NR10-SO2-，-SO2-NR10-或-C(O)-；R10是氢原子或(C1-C4)-烷基-，X 是1.一个直接的键，2.(C1-C6)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，3.(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，条件是Q，X和Q’至少之一不是一个直接的键，D是选自碳，氧，硫和氮的原子，式III的亚结构 是1.一环或二环5-至10-元碳环芳基，其中所述5-至10-元碳环芳基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，2.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，3.一环或二环5-至10-元杂环基(Het)，含有一个或多个杂原子作为成环杂原子，例如氮，硫或氧，其中所述Het基团是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，或者4.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.R11R12N-，其中R11R12各自独立地是氢原子，(C1-C4)-烷基-或者(C1-C6)-酰基-，5.(C1-C8)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.羟基羰基-(C1-C8)-烷基脲基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.(C1-C8)-烷氧羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或者14.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，或者与相邻的成环碳原子键合的两个R1残基和与它们键合的碳原子一起形成与式I所示环稠合的芳香环，其中两个R1残基形成的环是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，R11和R12和它们键合的氮原子一起形成一个饱和的或不饱和的5-至6-元一环杂环，其除了带有氮原子之外，R11和R12可以含有一个或两个相同或不同的成环杂原子，选自氧，硫和氮，并且其中成环碳原子中的一个或两个可以被氧代取代形成-C(O)-残基，R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C8)-烷基-，6.(C1-C8)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，V是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的残基， 其中L是一个直接的键或(C1-C3)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被A一取代，二取代或三取代，A是1.氢原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，6.-SO2-NH2或7.-SO2-CH3，U是-NH2，(C1-C4)-烷基-，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基-芳基，M是氢原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，R4和R5各自独立地是相同或不同的并且是1.氢原子，2.(C1-C12)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，3.(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和芳基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，4.(C6-C14)-芳基-，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，5.Het-，其中Het-是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，或者6.Het-(C1-C4)-烷基-，其中烷基和Het-是未被取代的或者各自独立地被如上定义的R13一取代，二取代或三取代，或者R4和R5和它们键合的氮原子一起形成一个饱和的3-至8-元一环杂环，其除了带有氮原子之外，R4和R5可以含有一个或两个相同或不同的成环杂原子，选自氧，硫和氮；以其所有的立体异构体形式及其任何比例的混合物，和它的生理可耐受盐。
2.权利要求1要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q，Q’，X，R1，R11和R12如权利要求1中定义，D是选自碳和氮的原子，式III的亚结构是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，2.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氢原子或甲基，V是如上定义的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L，U，M，R4和R5如权利要求1中的定义，并且A是1.氢原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，4.-C(O)-NR4R5，或5.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被-OH，-NH2或-(C1-C4)-烷氧基一取代，二取代或三取代，
3.权利要求1或2要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者吡啶基，其中吡啶基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NH2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者6.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是1.一个直接的键或者2.(C1-C4)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基或羟基一取代，二取代或三取代，D是选自碳和氮的原子，式III的亚结构是苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者14.-NR4R5R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，6.(C1-C4)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，R10是氢原子或甲基，V是如上定义的式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C3)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基-，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子，(C1-C3)-烷基-或-OH，和R4和R5各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-。
4.权利要求1-3的一或多项中要求的式I的化合物，其中R0是苯基或者吡啶基，其中苯基和吡啶基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.卤素，2.-CN，3.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被卤素或氨基取代，或者4.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者被氨基或卤素取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亚烷基-，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基或羟基一取代，二取代或三取代，D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，13.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者14.-NR4R5，R13是1.卤素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氢原子，和V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子或(C1-C3)-烷基-，和R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
5.权利要求1-4中的一或多项中要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.卤素，2.(C1-C4)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被卤素或氨基取代，或者3.-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者被氨基或卤素取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-；-NR10-SO2-；或-SO2-NR10-；X是-(C1-C3)-亚烷基-，D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NH2，5.(C1-C4)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C4)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C4)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C2)-烷基-，12.R11R12N-，其中R11和R12如上定义，或者13.-NR4R5，R13是1.卤素，2.-CF3，3.-NH2，4.-OH，5.(C1-C4)-烷基-，或者6.(C1-C4)-烷氧基-，R10是氢原子，和V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是-个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子或甲基，和R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
6.权利要求1-5中的一或多项中要求的式I的化合物，其中R0是苯基，其中苯基各自独立地被R2二取代，R2是1.卤素，2.(C1-C2)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者被氨基取代，或者3.(C1-C4)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者被氨基取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键或-O-，X是-CH2-CH2-，D是碳原子，式III的亚结构是苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-OH，3.-NH2，4.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C2)-烷基-，5.(C1-C3)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或6.(C1-C3)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，R13是氟或氯，R10是氢原子，和V是如上定义的式IIa，IIb，IIc或IId的片段，其中L是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基-，A是氢原子，-C(O)-OH，-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，-C(O)-NR4R5或-(C1-C4)-烷基，U是-NH2，甲基，-NH-C(O)-O-(C1-C4)-烷基或者-NH-C(O)-O-(CH2)-苯基，M是氢原子，和R4和R5各自独立地是氢原子或甲基。
7.权利要求1-6中的一或多项中要求的式I的化合物的制备方法，包括a)连接式XI的构件， 其中R0，Q，Q’和X如权利要求1-6中定义，并且R1’，R1”，R1，R1′是氢原子，或者和权利要求1-6中定义的R1一样，但是其中R0，Q，R1Q’和X中官能团也可以以被保护形式或前体基团形式存在，并且Y是可亲核取代的离去基团或羟基，与式III的片段反应H-NR10-V (XII)其中R10和V如权利要求1-6中定义，但是在R10和V中官能团也可以以被保护形式或前体基团形式存在，或者b)通过将式XIII的片段与片段XII偶联，R0-Q-X-Q’-W-C(O)-Y (XIII)其中R0，Q，Q’和X如权利要求1-6中定义，W是式III的亚结构，但是其中R0，Q，Q’，W和X中官能团也可以以被保护形式或前体基团形式存在，并且Y是可亲核取代的离去基团或羟基或者羟基可以与聚苯乙烯树脂连接。
8.一种药物制剂，含有至少一种权利要求1-6中的一或多项中要求的式I的化合物和/或它的生理耐受盐和药学可接受载体。
9.权利要求1-6中的一或多项中要求的式I的化合物和/或它们的生理耐受盐和/或它们的前药用于制备抑制因子Xa和/或因子VIIa或者影响血液凝固或纤维蛋白溶解的药物的用途。
10.权利要求9要求的用途，用于影响血液凝固，炎症反应，纤维蛋白溶解，心血管疾病，血栓栓塞疾病，再狭窄，异常血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定咽峡炎，与溶解血栓治疗有关的急性血管闭合，血栓栓塞，经皮，腹部、膝盖和髋部手术之后下肢静脉中发生的病理性血栓形成，透腔冠状血管成形术，瞬时局部缺血发作，中风，肺血栓栓塞的危险，某些病毒感染或癌症，脓毒性休克期间血管系统中发生的血管内凝固，冠状心脏病，心肌梗塞，心绞痛，血管再狭窄，例如血管成形术象PTCA之后的再狭窄，成人呼吸窘迫综合症，多器官衰竭，中风和弥散性血管内凝固疾病，形成血栓象手术之后可能发生的深部静脉和邻近静脉血栓形成。
11.权利要求1-6要求的式I的化合物的前药，优选是权利要求1-6要求的式I的化合物的(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷氧羰基前药。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K31/445GK1479722SQ01820112
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年12月6日
发明者A·佩曼, D·W·威尔, U·格拉克, M·纳扎雷, G·泽勒尔, H－P·纳斯特勒, H·马特, F·奥尔－奥贝蒂, A 佩曼, 伤固乩, 奥贝蒂, 威尔, 斩 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司