专利名称：阿伐他汀的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿伐他汀(Atorvastatin)钙的晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
本发明涉及阿伐他汀钙的晶型。已知阿伐他汀钙的化学命名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)。阿伐他汀具有下述结构式 阿伐他汀钙是一种口服活性的血胆固醇过少的、肝选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。制备阿伐他汀钙的方法描述于US-A-5,298,627、US-A-5,273,995和WO-A-97/03960；和出版物P.L.Brower等Tetrahedron Letters(1992)，第33卷，第2279-2282页，K.L.Baumann等Tetrahedron Letters(1992)，第33卷，第2283-2284页和A.Graul等Drugs Future(1997)，第22卷，第956-968页中。
这种钙盐(2∶1)是希望的，因为它使阿伐他汀钙容易配制。上述专利和出版物中的方法得到无定形的阿伐他汀钙。
描述于WO-A-97/03958和WO-A-97/03959中阿伐他汀钙(2∶1)的制备分别导致具有多晶型III和I、II和IV的结晶阿伐他汀钙的分离。然而，仍然需要以可重复、纯的和结晶形式生产阿伐他汀钙，以使制剂满足严格的药物要求和规格。此外，从经济角度上希望产品长时间稳定，而不需要特殊的储存条件。
令人惊奇地，现已发现几种新的阿伐他汀钙(2∶1)的晶型，在本文中称为X型、A型、B1型、B2型、C型、D型和E型。本发明的新晶型具有良好的热稳定性和/或良好的溶解性能。
因此，本发明涉及阿伐他汀钙盐(2∶1)的下列多晶型X、A、B1、B2、C、D和E。
在用d-值()表示的特征峰27.9(s)，20.9(w)，18.9(w)，16.1(w)，11.1(m)，10.5(m)，9.1(m)，5.53(m)，5.07(w)，4.77(vw)，4.55(m)，4.13(w)，3.69(w)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为X型。在此以及下述的括号中的缩写表示(vs)＝特强峰；(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
在用d-值()表示的特征峰31.0(vw)，18.6(m)，17.0(w)，15.3(vw)，12.8(w)，11.2(m)，9.6(s)，9.3(w)，8.6(w)，7.4(m)，6.5(vw)，6.2(vw)，5.47(w)，5.21(m)，4.64(vs)，4.46(s)，4.14(m)，3.97(m)，3.74(m)，3.62(vw)，3.38(w)，3.10(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为A型。
在用d-值()表示的特征峰27.9(m)，17.0(m)，14.2(w)，12.1(vs)，10.1(s)，8.6(m)，7.1(m)，6.1(vw)，5.27(m)，4.89(m)，4.68(m)，4.46(m)，4.22(m)，3.90(w)，3.70(w)，2.36(vw)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为B1型。
在用d-值()表示的特征峰28.1(m)，17.2(m)，14.0(vw)，12.3(s)，10.4(s)，8.6(m)，7.5(w)，7.0(m)，5.28(m)，4.88(m)，4.55(m)，4.27(m)，3.88(vw)，3.73(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为B2型。
在用d-值()表示的特征峰28.8(m)，24.0(m)，17.1(m)，11.3(s)，9.8(vw)，8.3(w)，7.7(vw)，6.9(vw)，5.64(vw)，5.21(w)，4.59(m)，4.39(w)，4.16(w)，3.70(w)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为C型。
在用d-值()表示的特征峰33.7(w)，31.0(m)，16.9(m)，10.3(s)，7.7(w)，6.4(vw)，4.84(s)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为D型。
在用d-值()表示的特征峰26.8(s)，9.4(w)，4.6(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型在本发明中被称为E型。
X-射线粉末衍射图谱的理论探讨见于H.P.Klug和L.E.Alexander的“X-ray diffraction procedures”，J.Wiley，New York(1974)。
此外，本发明涉及制备X型、A型、B1型、B2型、C型、D型和E型晶型的方法。
X型一般可通过干燥阿伐他汀钙在有机溶剂中的溶液得到。这种有机溶剂的实例是醇类，如甲醇。优选地，所述溶液还含有一种有机非溶剂，如醚类，例如甲基叔丁基醚。干燥可在高温下进行，或者，优选在室温下进行。若需要，在制备过程中可加入X型的晶种。
A型一般可通过将X型或无定形悬浮于有机溶剂，如醇，特别是异丙醇中制备。优选所述有机溶剂含有一些水作为另一种溶剂。水量优选为悬浮液体积的约0.1-5％，优选约0.5-2％，特别是约1％。优选在10-60℃(优选30-50℃)处理所述悬浮体，尤其是处理较长一段时间，如10-40小时。若需要，在制备过程中可加入A型的晶种。A型也可以用阿伐他汀内酯与NaOH反应生成阿伐他汀钠，然后与CaCl2在有机溶剂，如醇，特别是异丙醇中反应制备。优选所述有机溶剂含有一些水作为另一种溶剂。水含量优选为0.1-10％。若需要，在制备过程中可加入A型的晶种。A型也可以直接用阿伐他汀内酯与Ca(OH)2在有机溶剂，如醇，特别是异丙醇中反应制备。优选所述有机溶剂含有一些水作为另一种溶剂。水含量优选为0.1-10％。若需要，在制备过程中可加入A型的晶种。
A型也可以通过阿伐他汀铵盐与乙酸钙(II)在有机溶剂或有机溶剂混合物，优选叔丁基甲基醚(TBME)和异丙醇的混合物中反应制备。通过过滤分离在该反应中生成的固体，然后在有机溶剂，如醇，特别是异丙醇中作为悬浮液搅拌。优选所述有机溶剂含有水作为另一种溶剂。水含量优选为0.1-10％。优选在10-60℃的温度下处理所述悬浮体，尤其是处理较长时间，如10-60小时。若需要，在制备过程中可加入A型晶种。
B1型一般可通过将X型或无定形悬浮于含有另一种有机溶剂，例如四氢呋喃的乙腈中制备。优选在10-50℃的温度(优选室温)下处理所述悬浮体，尤其是处理较长时间，如10-40小时。若需要，在制备过程中可加入B1型晶种。
B2型一般可通过将X型或无定形悬浮于乙腈，优选纯乙腈中制备。优选在10-50℃的温度(优选30-50℃)下处理所述悬浮体，尤其是处理较长时间，如10-40小时。若需要，在制备过程中可加入B2型晶种。
C型一般可通过将X型或无定形悬浮于异丙醇和水的混合物中，并在室温下处理所述悬浮体处理较长时间，如10-40小时制备。若需要，在制备过程中可加入C型晶种。
D型一般可通过在20-60℃的温度下，将X型或无定形悬浮于乙醇和水的混合物中较长时间，如10-40小时制备。若需要，在制备过程中可加入D型晶种。
E型一般可通过蒸发任何类型，优选X型的阿伐他汀在2-丁酮或者2-丁酮与庚烷或乙酸乙酯的混合物或者2-丁酮、庚烷和乙酸乙酯的三元混合物中的溶液制备。所述蒸发优选缓慢进行，例如进行10-40小时。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，含有有效量的X型、A型、B1型、B2型、C型、D型或E型多晶和可药用载体。
所述多晶型可以单独应用或应用其混合物。
关于新的阿伐他汀钙多晶型，优选它们含有25-100重量％，尤其是50-100重量％的至少一种新晶型，基于阿伐他汀钙的总量计。优选新的阿伐他汀钙多晶型的量为75-100重量％，尤其为90-100重量％。特别优选的量为95-100重量％。
下述实施例用于进一步说明本发明。所给出的温度为摄氏度。实施例1X型多晶的制备X型阿伐他汀钙是通过将127mg阿伐他汀钙溶于2.0ml甲醇和6.0ml甲基叔丁基醚中并在室温下干燥该溶液制备的。X型是通过列于附
图1的X-射线粉末衍射谱图表征的。在室温、干燥氮气氛下平衡约16小时后将样品封闭于密封样品盘中，经差示扫描量热测得熔点为168℃并且熔融焓(enthalpy of fusion)约27 J/g(参见附图6)。如果在普通条件下储存，X型含有约4％的水。实施例2A型多晶的制备A型是将100mg X型悬浮于3.0ml异丙醇与50μl H2O中并在40℃下搅拌该悬浮液制备的。9小时后再向该悬浮液中加入50μl水并在40℃再搅拌20小时。过滤该悬浮液得到A型结晶。A型是通过列于附图2的X-射线粉末衍射谱图表征的。在室温、干燥氮气氛下平衡约16小时后将样品封闭于密封样品盘中，A型结晶经差示扫描量热测得熔点为179℃并且熔融焓约53 J/g(参见附图6)。
在上述实施例中也可以用无定形的阿伐他汀钙代替X型。实施例3B1型多晶的制备B1型阿伐他汀钙晶体是通过在室温下将145mg X型阿伐他汀钙悬浮于1.0ml乙腈和1.0ml四氢呋喃的混合物中制备的。由于反应瓶的盖没有盖，蒸发了一些四氢呋喃，这导致阿伐他汀钙在该体系中的溶解度慢慢减小。3.5小时后，再向反应器中加入1.0ml乙腈并在室温下继续搅拌约15小时。过滤该悬浮液得到B1型结晶。B1型结晶是通过附图3中的X-射线粉末衍射谱图表征的。
在上述实施例中也可以用无定形的阿伐他汀钙代替X型。实施例4B2型多晶的制备B2型是通过将117mg X型阿伐他汀钙悬浮于2.0ml乙腈中并在40℃搅拌约18小时制备的。为了减小所述悬浮液的粘度，在结晶过程完成后于室温下向该悬浮液中加入1.0ml乙腈。所得产品为B2型，其可通过附图3中的X-射线粉末衍射谱图表征。
在上述实施例中也可以用无定形的阿伐他汀钙代替X型。实施例5C型多晶的制备
C型是通过将120mg X型阿伐他汀钙悬浮于3.0ml异丙醇和1.0ml水的混合物中制备的。在室温下搅拌1小时后，加入2.0ml水并在同样温度下继续搅拌15小时。过滤该悬浮液得到C型结晶，其可通过附图4中的X-射线粉末衍射谱图表征。
在上述实施例中也可以用无定形的阿伐他汀钙代替X型。实施例6D型多晶的制备D型是通过将124mg X型悬浮于3.0ml乙醇并在室温下搅拌该悬浮液制备的。约2小时后得到一高粘度的悬浮液，向该悬浮液中加入1ml水大大地降低了粘度。加水后。慢慢将温度升至40℃并在40℃继续搅拌约16小时。过滤该悬浮液得到D型结晶，其可通过附图5中的X-射线粉末衍射谱图表征。
在上述实施例中也可以用无定形的阿伐他汀钙代替X型。实施例7E型多晶的制备将60mg X型阿伐他汀溶于2.0ml 2-丁酮(例如Fluka No.04380)中，然后在室温下加入2.0ml庚烷(例如Fluka No.51745)。将该混合物加热到50℃几分钟直至所有固体残余物溶解。然后将该混合物慢慢冷却至5℃，并在室温下平衡。在室温下约10-20小时慢慢蒸发溶剂。在溶剂完全蒸发后得到E型阿伐他汀固体残余物。其X-射线粉末衍射谱图列于附图7中。实施例8 a)阿伐他汀内酯III的制备将二醇酸I(5g，8.9mmol)溶于10.7ml乙醇中并在室温下加入5.6ml 1.6M NH3的乙醇溶液，搅拌该溶液15-30分钟，然后在减压下除去溶剂得到无色或浅棕色的泡沫(5.15g，收率约100％)。
将铵盐II(23.91g，41.7mmol)溶于115ml乙酸中，在35℃搅拌该溶液约16h，两次加入200ml二噁烷并分别在40℃和35mbar压力下浓缩该混合物。将残余物溶于200ml TBME中并用水和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂得到21.4g(收率约95％)阿伐他汀内酯III。b)由阿伐他汀内酯III制备A型阿伐他汀钙将内酯III(20.6g，38.2mmol)溶于757ml 2-丙醇/水(19∶1)中并加入1.41g(0.5 eq)氢氧化钙。在40℃下搅拌该浑浊溶液3天，由此该溶液变成稠悬浮液。通过过滤收集A型白色结晶并在70℃和20mbar压力下干燥过夜。产量19.0g，86％。实施例9由阿伐他汀铵盐II制备A型阿伐他汀钙将铵盐II(2g，3.5mmol)溶于20ml TBME/异丙醇(1∶2)中并在室温下滴加乙酸钙水合物的溶液(0.5 eq)。通过过滤收集沉淀出的钙盐并在70℃和20 mbar下干燥(产量1.6g，收率约80％)。然后在40℃于58ml 2-丙醇/水(19∶1)中搅拌所得粉末并加入5％的A型结晶作为晶种。4天后可通过过滤收集A型阿伐他汀钙(产量1.5g，91％)。
附图简述图1是X型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图2是A型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图3是B1和B2型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图4是C型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图5是D型的特征X-射线粉末衍射谱图。
图6是A型和X型的特征差示扫描量热(DSC)扫描图。
图7是E型的X-射线粉末衍射谱图。
权利要求
1.在用d-值()表示的特征峰27.9(s)，20.9(w)，18.9(w)，16.1(w)，11.1(m)，10.5(m)，9.1(m)，5.53(m)，5.07(w)，4.77(vw)，4.55(m)，4.13(w)，3.69(w)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
2.在用d-值()表示的特征峰31.0(vw)，18.6(m)，17.0(w)，15.3(vw)，12.8(w)，11.2(m)，9.6(s)，9.3(w)，8.6(w)，7.4(m)，6.5(vw)，6.2(vw)，5.47(w)，5.21(m)，4.64(vs)，4.46(s)，4.14(m)，3.97(m)，3.74(m)，3.62(vw)，3.38(w)，3.10(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(vs)＝特强峰；(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
3.在用d-值()表示的特征峰27.9(m)，17.0(m)，14.2(w)，12.1(vs)，10.1(s)，8.6(m)，7.1(m)，6.1(vw)，5.27(m)，4.89(m)，4.68(m)，4.46(m)，4.22(m)，3.90(w)，3.70(w)，2.36(vw)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(vs)＝特强峰；(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
4.在用d-值()表示的特征峰28.1(m)，17.2(m)，14.0(vw)，12.3(s)，10.4(s)，8.6(m)，7.5(w)，7.0(m)，5.28(m)，4.88(m)，4.55(m)，4.27(m)，3.88(vw)，3.73(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
5.在用d-值()表示的特征峰28.8(m)，24.0(m)，17.1(m)，11.3(s)，9.8(vw)，8.3(w)，7.7(vw)，6.9(vw)，5.64(vw)，5.21(w)，4.59(m)，4.39(w)，4.16(w)，3.70(w)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
6.在用d-值()表示的特征峰33.7(w)，31.0(m)，16.9(m)，10.3(s)，7.7(w)，6.4(vw)，4.84(s)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
7.在用d-值()表示的特征峰26.8(s)，9.4(w)，4.6(m)处具有特征X-射线粉末衍射图谱的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐的多晶型，其中(s)＝强峰；(m)＝中强峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
8.制备权利要求1的多晶型的方法，包括在有或没有非溶剂的情况下干燥阿伐他汀钙在有机溶剂中的溶液。
9.制备权利要求2的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮在含有少量水的醇中并在10-60℃温度下处理该悬浮液。
10.制备权利要求3的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮在含有另一种有机溶剂的乙腈中并在10-50℃温度下处理该悬浮液。
11.制备权利要求4的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮于乙腈中并在10-50℃温度下处理该悬浮液。
12.制备权利要求5的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮在异丙醇和水的混合物中并在室温下处理该悬浮液。
13.制备权利要求6的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮在乙醇和水的混合物中并在20-60℃温度下处理该悬浮液。
14.制备权利要求7的多晶型的方法，包括将权利要求1的多晶型或无定形阿伐他汀钙悬浮在2-丁酮和乙酸乙酯和/或庚烷的混合物中并蒸发溶剂。
15.制备权利要求2的多晶型的方法，包括用氢氧化钙处理阿伐他汀内酯在异丙醇和水的混合物中的溶液。
16.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1-7任一项的多晶型和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及阿伐他汀钙(2∶1)的新晶型，此后称为多晶型X、A、B1、B2、C、D和E。此外，本发明涉及制备这些晶型的方法和含有这些晶型的药物组合物。
文档编号A61P43/00GK1483022SQ01821501
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月19日 优先权日2000年12月27日
发明者P·A·范德沙尔夫, F·布拉特, M·谢拉吉维茨, K·-U·舍宁, P A 范德沙尔夫, ど崮 申请人:西巴特殊化学品控股有限公司