专利名称：合成5-(4-氟苯基)-1-[2-((2r,4r)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改进合成方法，其中经过八个或更少的步骤将氰基乙酸甲酯转变成所需的产物，以及在该方法中使用的其它有价值的中间体。
背景技术：
5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺是合成Litpitor(阿托伐他汀钙)的一种有用中间体，Lipitor的化学名为[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物。上述化合物能用作3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，因此能用作降血脂(hypolipidemic)和/或降血胆甾醇(hypocholesterolemic)药物。
在此引入US 4,681,893作为参考，其公开了某些反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基取代-吡咯-1-基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮类，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-](2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
在此引入US 5,273,995作为参考，其公开了具有反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的开环酸(R，R)形式的对映体，即[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。
在此引入US 5,003,080、US 5,097,045、US 5,103,024、US 5,124,482、US 5,149,837、US 5,155,251、US 5,216,174、US 5,245,047、US 5,248,793、US 5,280,126、US 5,397,792、US 5,342,952、US 5,298,627、US 5,446,054、US 5,470,981、US 5,489,690、US 5,489,691、US 5,510,488、US 5,998,633和US 6,087,511作为参考，它们公开了制备阿托伐他汀的多种方法和主要中间体。
在此引入US 5,969,156和US 6,121,461作为参考，其公开了阿托伐他汀钙的结晶形式。
US 5,273,995公开了制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法。
β-酮酸酯和β-二酮的不对称还原在有机合成中是一种成规的转化方法，但在1，3，5-三羰基系统中这些反应变得更复杂，往往导致低收率和低立体选择性。实际上，Saburi(Tetrahedron，1997，1993；49)和Carpentier(Eur.J.Org.Chem.1999；3421)的研究已经独立地证明二酮酸酯不对称氢化具有低到中度的非对映和/或对映选择性。另外，现有技术方法需要的氢化压力高，反应时间长，这就使这些方法不适于大规模生产。
但是，我们很惊奇和意外地发现在次级活化剂例如质子酸的存在下，用手性非消旋二膦配体进行温和而有效的钌催化不对称氢化反应，能直接从相应的1，3，5-三羰基前体得到本发明的二醇酯(R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸酯，并且这种制备反应具有高度的立体选择性。
本发明的目的是提供一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的简便和高效的方法。本发明的方法避免使用昂贵的手性原料((R)-4-氰基-3-羟基-丁酸乙酯)和低温非对映选择性硼烷还原。另外，本发明和现有技术方法中共有的重要Paal-Knorr缩合步骤由于反应时间明显缩短得到改进。
因此，本发明的方法明显优于现有技术的方法，适于大规模合成。
发明综述因此，本发明第一方面是一种制备式(13)化合物的改进方法，
所述方法包括步骤(a)式(1)化合物 其中，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物在溶剂中反应，R1-H (2)其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，
-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，R如上所定义，得式(3)化合物 其中R1如上所定义；步骤(b)在催化剂和强酸的存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得到式(4)化合物， 其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，R1如上所定义；步骤(c)式(4)化合物与碱在溶剂中反应，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H(5)其中，R如上所定义，得式(6)化合物， 其中R和R1如上所定义；步骤(d)式(6)化合物与式(7)化合物
在溶剂中反应，脱水得到式(8)化合物， 其中R1如上所定义；步骤(e)式(8)化合物与式(9)化合物， 其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，R1如上所定义，在强碱的存在下在溶剂中反应，得到式(10)化合物，
其中R1如上所定义；步骤(f)式(10)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得到式(11)化合物， 其中R1如上所定义，或式(11a)化合物 步骤(g)式(11b)化合物 其中R1a为OH、-XR，其中X为O，
S，或Se，或R1a为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，R如上所定义，在酸存在的条件下在溶剂中反应，随后与碱、酰化剂和酰化催化剂在溶剂中反应，得式(12)化合物； 以及步骤(h)式(12)化合物与HO-M在式(17)或(17b)的醇中反应，HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基 (17b)其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝；或与式(16)或(16b)化合物在溶剂中反应，MOCH2-芳基(16)或MO-Allyl(16b)其中M如(17)或(17b)醇中所定义，其中式(16)或(16b)化合物与(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化剂和酸的存在下加氢，得到式(13)化合物。
本发明另一方面提供一种制备式(8)化合物的改进方法， 其中R1如上所定义，所述方法包括式(4)化合物 其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定义，与式(20)化合物R-CO2M (20)其中R和M如上所定义，和化合物(7)
在溶剂中反应，消去水得到式(8)化合物。
本发明第三方面提供一种制备化合物(13)的改进方法，其包括 步骤(a)式(11)化合物与式(15)的缩醛 其中R5和R5a独立地相同或不同，它们为甲基、乙基或-(CH2)n-，其中n为2～4的整数，R如上所定义，在酸的存在下在溶剂中反应，然后在碱的存在下加入与上述缩醛对应的醛，得式(14)化合物 其中R1和R如上所定义；步骤(b)式(14)化合物在酸的存在下与亲核试剂反应，或者任选在酸和催化剂的存在下在溶剂中与氢气反应，得式(13)化合物；和步骤(c)或者，式(11)或(11a)化合物在酸的存在下在非亲核溶剂中反应，得式(13)化合物。
本发明第四方面是一种制备式(11b)化合物的方法， 其中R1a为OH、-XR，其中X为O，S，或Se，或R1a为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-
其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述方法包括步骤(a)式(10)化合物 其中R1如上所定义，与1摩尔氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(18)和/或式(18a)的化合物 其中R1如上所定义，和步骤(b)式(18)或(18a)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(11b)化合物。
本发明第五方面是式(6)化合物 其中R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，并且R1为XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义。
特别优选R为PhCH2-或(CH3)3-C-且R1为 的式(6)化合物，
更特别优选R为PhCH2-且R1为 的式(6)化合物。
本发明第六方面是式(8)化合物 其中R1如上所定义。
特别优选R1为 的式(8)化合物。
本发明第七方面是式(10)化合物或其可药用盐 其中R1如上所定义。
特别优选R1为-O-叔丁基、-O-异丙基、-O-乙基、-O-甲基、 或-NMe2的式(10)化合物。
本发明第八方面是式(12)化合物。
本发明第九方面是式(18)化合物或其可药用盐， 其中R1如上所定义。
特别优选R1为-O-叔丁基、-O-异丙基、-O-乙基、-O-甲基、 式)或-NMe2的式(18)化合物。
本发明第十方面是式(18a)化合物或其可药用盐， 其中R1如上所定义。
特别优选R1为-O-叔丁基、-O-异丙基、-O-乙基、-O-甲基、 式)或-NMe2的式(18a)化合物。
发明详述术语“烷基”是指含有1～8个碳原子的直链或支链烃基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基等。
“烷氧基”和“烷硫基(thioalkoxy)”是指含有1～6个碳原子的O-烷基或S-烷基，其中烷基如上所定义。
术语“环烷基”是指含有3～8个碳原子的饱和烃环，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
术语“芳基”是指芳香基团，其为苯基、苯基烷基、被1～4个取代基取代的苯基，取代基选自如上所定义的烷基、如上所定义的烷氧基、如上所定义的烷硫基、卤原子、三氟甲基、二烷基氨基(其中烷基如上所定义)、硝基、氰基、 (其中烷基如上所定义)、-(CH2)n2-N(烷基)2(其中n2为1～5的整数，烷基如上所定义)和 (其中烷基和n2如上所定义)。
术语“烯丙基”是指含有3～8个碳原子且在第二和第三个碳原子之间含有双键的的烃基，其未被取代或在双键碳原子上被1～3个选自如上所定义的烷基或芳基取代，包括例如丙烯基(propenyl)、2-丁烯基和内桂基等。
术语“芳烷基”是指连有芳基的烷基，其中芳基和烷基如上所定义，例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基和(4-氯苯基)甲基等。
“碱金属”是指周期表中第IA族的金属，包括例如锂、钠和钾等。
“碱土金属”是指周期表中第IIA族的金属，包括例如钙、钡、锶和镁等。
术语“杂芳基”是指含有1～3个选自N、O和S杂原子的五元和六元杂芳基，其任选与苯环稠合，包括例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，3-，或4-吡啶基、2-吡嗪基、2-，4-，或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-，4-，或5-噻唑基、3-，4-，或5-异噻唑基、2-，4-，或5-咪唑基、3-，4-，或5-吡唑基和2-或5-噻二唑基等，上述基团任选被选自下列基团的取代基取代如上所定义的烷基、如上所定义的烷氧基、如上所定义的烷硫基、卤原子、三氟甲基、二烷基氨基(其中烷基如上所定义)、硝基、氰基、 (其中烷基如上所定义)、-(CH2)n2-N(烷基)2(其中n2为1～5的整数，烷基如上所定义)和 (其中烷基和n2如上所定义)。
本发明化合物的可药用酸加成盐包括由无机酸生成的盐，其中无机酸的例子包括盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸等，和由无毒有机酸生成的盐，其中有机酸的例子包括脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此所述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氟苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐等。此外，还考虑了氨基酸盐(例如精氨酸盐等)、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述碱性化合物的酸加成盐是按常规方法用游离碱与足够量的所需要的酸反应生成盐而制备的。游离碱可以按常规方法通过盐与碱反应并分离游离碱而再生。游离碱和其对应的盐在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度上有些差异，但对本发明的目的来说，在其它方面，所述盐与其对应的游离碱等价。
可药用碱加成盐是与金属或胺类形成的，例如碱金属、碱土金属或有机胺类。用作阳离子的金属为例如钠、钾、镁和钙等。合适的胺的实例为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙二醇胺、二环己胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(参见例如Berge S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.ofPharma Sci.，1977；661)。
所述酸性化合物的碱加成盐是按常规方法用游离酸与足够量的所需要的碱反应而制备的。游离酸可以按常规方法通过盐与酸反应并分离游离酸而再生。游离酸和其对应的盐在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度上有些差异，但对本发明的目的来说，在其它方面，所述盐与其对应的游离酸等价。
另外，本发明的化合物能以非溶剂化和溶剂化形式(包括水合物形式)存在。总体上，溶剂化形式(包括水合物形式)与非溶剂化形式等价，都包括在本发明的范围之内。
以下是本发明方案和本文中所用的缩略语和首字母缩写H2SO4硫酸NaOMe甲醇钠MeOH 甲醇MtBE 甲基叔丁基醚GC 气相色谱法Pt/C 铂-碳Pd/C 钯-碳H2氢气HCI 盐酸Hg 汞psi 磅/平方英寸iPrOH(IPA) 异丙醇HPLC 高压液相色谱
NaOH 氢氧化钠CH2Cl2二氯甲烷DMSO-d6氘代二甲亚砜THF 四氢呋喃Na2SO4硫酸钠nBuLi 正丁基锂NaCl氯化钠KOtBu 叔丁醇钾NaHCO3碳酸氢钠BnOH苄醇Pd(OH)2/C 氢氧化钯-碳H2O水PivOH 新戊酸PhCHO 苯甲醛PhCH3甲苯CDCl3氘代氯仿BnONa 苄化钠(sodium benzylate)NH4OH 氢氧化铵PhCH(OMe)2苯甲醛缩二甲醇MsOH甲磺酸pTsOH 对甲苯磺酸CSA 樟脑磺酸Ph 苯基NaH 氢化钠KH 氢化钾EtOAc 乙酸乙酯tBuOH(HOtBu)叔丁醇PhCH2CO2H 苯乙酸NaNH2氨基钠KHMDS 六甲基二硅氮烷化钾(Potassium hexamethyldisilazide)LAH 氢化铝锂
Pd/Al2O3钯-氧化铝APCI 大气压化学电离ESI电喷雾电离(Electrospray ionization)DCI直接化学电离(Direct chemical ionization)1H NMR 质子核磁共振谱13C NMR13C核磁共振谱BINAP (R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘pTol-BINAP (R)-(+)-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘Cl-MeO-BIPHEP [(R)-(+)-5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]-双-二苯基膦C2-TunaPhos[(12aR)-6，7-二氢二苯并[e，g][1，4]dioxocin-1，12-二基]-双-二苯基膦C4-TunaPhos[(14aR)-6，7，8，9-四氢二苯并[b，d][1，6]dioxecin-1，14-二基]-双-二苯基膦MeO-BIPHEP [(1S)-(-)-6，6′-二甲氧基[1，1′-二苯基]-2，2′-二基]-双-二苯基膦p-cymene 4-异丙基甲苯ee 对映体过量HRMS 高分辨质谱m/z质荷比tR保留时间本发明第一方面的方法是一种新改进的经济且具有商业可行性的制备式(13)化合物的方法。
本发明第一方面的方法已经概括在方案1中。因此，式(1)化合物，其中R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物，其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，R如上所定义，在溶剂例如甲基叔丁基醚等中反应，得式(3)化合物，其中R1如上所定义。优选地，用R1-H为吗啉的式(2)化合物在甲基叔丁基醚中进行此反应。
式(3)化合物与氢气在催化剂例如(Pt/C、Pd/C)和酸(例如强酸)的存在下在溶剂中反应(任选用Sponge Ni/NH4OH和金属氢化物进行该还原反应，得式(4)化合物的游离碱)，所述强酸例如盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和硫酸等，所述溶剂例如甲醇和乙醇等，得式(4)化合物，其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，R1如上所定义。
优选地，此反应在Pt/C、盐酸和氢气的存在下在甲醇中进行。
式(4)化合物与碱例如甲醇钠等在溶剂(例如四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚等)和在醇(例如异丙醇、乙醇和甲醇等)中反应，得到游离碱，随后所得碱与式(5)化合物(其中R如上所定义)在溶剂例如异丙醇和四氢呋喃等中反应，得式(6)化合物(其中R如上所定义)。任选地，式(4)化合物的游离碱可以与式(5)化合物反应，得式(6)化合物。优选地，用甲醇钠在甲基叔丁基醚和甲醇中反应进行此反应，得到游离碱，随后所得游离碱与苯乙酸在四氢呋喃中反应。
式(6)化合物与式(7)化合物在溶剂(例如质子溶剂、非质子溶剂、极性溶剂或非极性溶剂例如四氢呋喃等)中反应，通过化学干燥剂例如分子筛等，或用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark water trap)，或使用合适溶剂例如甲苯等的共沸蒸馏除去水，得式(8)化合物，其中R1如上所定义。优选地，此反应用活化3A分子筛在四氢呋喃中进行。
式(8)化合物与式(9)化合物在溶剂(例如非反应性非质子溶剂)中在强碱的存在下反应，其中式(9)中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，R1如上所定义；所述非反应性非质子溶剂例如四氢呋喃和甲苯等，所述强碱例如正丁基锂、六甲基二硅氮烷化锂或钾和二异丙基氨基锂等，得到式(10)化合物，其中R1如上所定义。优选地，用M为钠的式(9)化合物进行此反应，所述碱为正丁基锂，所述溶剂为四氢呋喃。
方案1中式(10)化合物的羰基以酮形式出现，但式(10)化合物能进行“酮-醇”互变异构，因此能以数种互变异构形式存在，这些都包含在本发明范围之内。
在催化剂例如手性非消旋钌(II)-二膦络合物存在下在溶剂中用氢气处理式(10)化合物。例如钌催化剂前体物，例如[二氯-(1，5-环辛二烯)]钌(II)低聚物，和手性二膦配体，例如[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基-膦基)-1，1′-联萘]。但此还原反应中可以用任何手性非消旋钌(II)/二膦组合物，例如钌(II)催化剂前体物，包括[二溴-(1，5-环辛二烯)]钌(II)二聚物、[双-(2-甲代烯丙基)环辛-1，5-二烯]钌(II)络合物和[二氯(对异丙基苯)]钌(II)二聚物等。有效的手性二膦配体包括2，2′-双(二-对甲苯基-膦基)-1，1′-联萘、2-二苯基-膦基甲基-4-二苯基膦基-1-叔丁氧基-羰基吡咯烷、三环[8.2.2.24，7]十六-4，6，10，12，13，15-六烯-5，11-二基-双(二苯基膦)衍生物、4，4′-二氧芴(bidiben zofuran)-3，3′-二基双(二苯基膦)、6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]-双-二苯基膦、[5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]-双-二苯基膦和1，2-双(2，5-二甲基phospholano)衍生物等，在溶剂中(所述溶剂实例为甲醇、乙醇和异丙醇等)，任选在共溶剂(Co-solvent)(例如二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯等)存在下，在酸(例如盐酸、氢溴酸和Dowex离子交换树脂等)存在下，得到式(11)化合物或式(11a)化合物，其中R1如上所定义。优选地，用二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚物和[(R)-(+)-5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]-双-二苯基膦在氢溴酸的存在下在甲醇中进行此反应。
式(11b)化合物，其中R1a为OH和-XR，其中X为O，S，或Se，或R1a为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与酸在非亲核溶剂中反应，所述酸例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和盐酸等，所述溶剂例如甲苯、乙腈、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等，然后与碱和与酰化剂在4-二甲氨基吡啶的存在下反应得式(12)化合物，所述碱例如三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺等，所述酰化剂例如乙酸酐、苯甲酰氯和氯甲酸苄酯等。优选地，此反应在对甲苯磺酸的存在下在甲苯中进行，随后在甲苯中用三乙胺、乙酸酐和4-二甲氨基吡啶处理。
式(12)化合物在式(17)或(17b)的醇(其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝)中与HO-M反应，或与式(16)或(16b)化合物(其中M如上式(17)或(17b)的醇中所定义)，其中式(16)或(16b)和(17)或(17b)化合物中芳基或烯丙基相同反应在任选共溶剂例如非亲核溶剂中进行，例如丙酮、四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷等，然后在催化剂和酸的存在下加氢，所述催化剂例如Pd(OH)2/C、Pd/C和Pd/Al2O3等，所述酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸等，得到式(13)化合物。优选地，此反应用氢氧化钠在苄醇中进行，然后在Pd(OH)2/C和硫酸的存在下进行氢化。
本发明第二方面的方法概括于方案2中。方案1中制备的式(4)化合物与式(20)化合物(其中R和M如上所定义)和式(7)化合物反应，通过化学干燥剂例如分子筛等或迪安-斯达克榻分水器，或用合适的溶剂例如四氢呋喃和甲苯等进行共沸蒸馏除去水，得到式(8)化合物(其中R1如上所定义)。优选地，此反应用式(20)化合物(其中R为PhCH2，M为钠)在活化3A分子筛的存在下在四氢呋喃中进行。
本发明第三方面的方法概括于方案3中。式(11)化合物与式(15)缩醛(其中R5和R5a独立地相同或不同，为甲基、乙基或-(CH2)n-，其中n为2～4的整数，R如上所定义)在酸中反应(所述酸例如盐酸、对甲苯磺酸吡啶盐和对甲苯磺酸等)的存在下在溶剂(所述溶剂例如甲苯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等)然后在强碱(例如非亲核碱)的存在下加入与上述式(15)缩醛对应的醛，得到式(14)化合物(其中R1和R如上所定义)，所述非亲核碱为例如叔丁醇钾、双(三甲代甲硅烷基)氨基钾和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。优选地，此反应用苯甲醛缩二甲醇在对甲苯磺酸的存在下在甲苯中进行，然后加入溶解在四氢呋喃中的苯甲醛和叔丁醇钾。
式(14)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂和醇中反应得到式(13)化合物，所述催化剂为例如Pd/C或Pt/C等，所述酸为例如盐酸等，所述溶剂为例如甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯等，所述醇为例如甲醇和乙醇等。优选地，此反应在Pt/C、甲醇和盐酸的存在下在甲苯中进行。
任选地，式(14)化合物与酸在溶剂中反应得式(13)化合物，所述酸为例如盐酸、对甲苯磺酸吡啶鎓和对甲苯磺酸等，所述溶剂为例如甲苯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚等。优选地，此反应在对甲苯磺酸的存在下在二氯甲烷中进行。
或者，式(11)化合物与酸在非亲核溶剂中反应得式(13)化合物，所述酸为例如盐酸、氢溴酸和对甲苯磺酸等，所述溶剂为例如甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚和四氢呋喃等。优选地，此反应在对甲苯磺酸的存在下在甲苯中进行。
本发明第四方面的方法概括于方案4中。式(10)化合物(其中R1如上所定义)与1摩尔当量的氢气在催化剂的存在下用上述将式(10)化合物转变成式(11)化合物中的方法进行反应，得式(18)化合物或式(18a)化合物或两者的混合物，其中R1如上所定义。可以用常规方法例如色谱法等分离式(18)和(18a)化合物的混合物，优选用HPLC法分离式(18)和(18a)化合物的混合物。
式(18)或(18a)化合物或两者的混合物在上述制备式(11)化合物所用催化剂的存在下与氢气反应，得式(11b)化合物，其中R1a如上所定义。优选地，用至少1摩尔当量的氢气进行此反应。
可以用US 5,273,995和US 5,969,156中公开的方法将式(13)化合物转化成阿托伐他汀钙(19)。
方案1
方案2
方案3
方案4
下面的非限制性实施例举例说明了本发明人制备本发明化合物的优选方法。
实施例15-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-吡喃-2-基)-乙基-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺步骤13-吗啉-4-基-3-氧代-丙腈 在装有回流冷凝器、氮气入口和机械搅拌器的氮气惰性化的反应器中加入吗啉(1.2mol)、氰基乙酸甲酯(1.0mol)和MtBE(52mL)。将所得均相溶液加热至约55℃并在此温度下搅拌12～18小时。用约15分钟的时间加入MtBE(33mL)，将所得溶液缓慢冷却至50℃以下，此时明显有晶核形成。用1小时的时间加入另外的MtBE(66mL)，在此期间，反应液冷却到接近环境温度。完全加完MtBE后，反应物搅拌冷却至约0℃。过滤收集所得沉淀物，用另外的MtBE(约40mL)洗涤滤饼，所得固体物在约45℃真空干燥，得3-吗啉-4-基-3-氧代-丙腈(139g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中。
m/z(APCI(m+1))154.9；C7H10N2O2理论值154.07步骤23-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮盐酸盐 在氮气惰性化的反应器中加入5％Pt-C(43g；58％含水量)，然后再加入3-吗啉-4-基-3-氧代-丙腈(2.8mol)。以保持内部温度约为25℃的速度加入MeOH(3.4L)和12N HCl(3.08mol)的溶液。吹入三次氮气(50psi)使容器及其内容物脱气，用吹入三次氢气(50psi)使气体转换成氢气，在约25℃和恒定的氢气压力(50psi)下将反应物剧烈搅拌约24小时。撤去H2压力并代之以N2。反应物通过过滤剂，然后用MeOH(500mL)洗涤。将反应物真空浓缩至体积约为1.4L，加入IPA(2.2L)。将所得反应混合物冷却至0℃并过滤。用MtBE(500mL)洗涤滤饼并在约30℃真空干燥，得白色固体的3-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮盐酸盐(439g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.72(t，2H，J＝6.78)，2.96(t，2H，J＝6.77)，3.83-3.44(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，8.08(bs，3H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ168.4，65.9，45.1，41.45，35.1，29.6.
游离碱m/z(APCI(m+1))159.2；C7H14N2O2理论值158.11。
步骤33-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮苯乙酸盐 在反应器中加入3-氨基-1-吗啉4-基-丙-1-酮盐酸盐(765mmol)和MeOH(380mL)，将所得混合物在室温剧烈搅拌约10分钟，加入MtBE(380mL)，所得浆状物冷却至-10℃，用加料漏斗以保持内部温度约为-10℃的速度缓慢加入25％(w/w)NaOMe(765mmol)的MeOH溶液。在N2保护下将所得悬浮液剧烈搅拌使其温热至0℃，过滤除去固体物并用另外的MtBE(50mL)洗涤，真空除去溶剂，得到溶于MtBE(600mL)的粗制油状游离碱。将所得混合物剧烈搅拌并冷却至约为0℃，缓慢加入苯乙酸(765mmol)的MtBE(300mL)溶液，加毕后将反应混合物继续搅拌10分钟，在此期间产物从溶液中析出。过滤收集所得固体物，用另外的MtBE(100mL)洗涤，在低于或等于40℃真空干燥，得到3-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮的苯乙酸盐化合物(191g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中，或者，任选地，可以从MtBE中再沉淀该化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.55(t，2H，J＝6.78)，2.86(t，2H，J＝6.78)，3.62(t，2H)，3.42(t，2H)，6.22(bs，3H)，7.25-7.12(m，5H).
13C NMR(100MHz，DMSO)δ174.2，169.0，138.2，129.2，127.8，125.5，66.0，45.2，44.4，41.4，35.7，31.6.
步骤45-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺方法A 在装有合适回流冷凝器和含有新活化3A分子筛(4-8目，97.2g)的索格利特(soxhlet)萃取器的氮气惰性化的反应器中加入3-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮苯乙酸盐(765mmol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(450mmol)，加入THF(360mL)，反应物加热回流时，将所得溶液剧烈搅拌约24小时，在此期间产物开始沉淀。加入半饱和NaHCO3水溶液(100mL)，继续搅拌反应混合物并冷却至约0℃。加入MtBE(100mL)，过滤收集所得固体物，用蒸馏水(100mL)和MtBE(2×100mL)洗涤，收集固体物并在≤50℃真空干燥，得白色固体的5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(194g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FN3O3理论值539.26方法B 在装有合适回流冷凝器和含有新活化3A分子筛(4-8目，36g)的索格利特萃取器的氮气惰性化的反应器中加入3-氨基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮盐酸盐(170mmol)，加入苯乙酸钠(170mmol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(100mmol)。加入THF(150mL)，反应物加热搅拌回流约24小时将所得溶液剧烈搅拌，在此期间产物开始沉淀。缓慢加入NaHCO3水溶液(100mL)，继续搅拌反应混合物并冷却至约为0℃。加入MtBE(100mL)，过滤收集所得固体物。用蒸馏水(15mL)和MtBE(2×15mL)洗涤黄色固体物，收集并在≤50℃真空干燥，得白色固体的5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(42.1g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FNc3O3理论值539.26方法C 在装有回流冷凝器、氮气入口和机械搅拌器的氮气惰性化的反应器中加入吗啉(1.2mol)、氰基乙酸甲酯(1.0mol)和MtBE(52mL)。将所得均相溶液加热至约55℃并在此温度搅拌12～18小时。用约15分钟的时间加入MtBE(33mL)，将溶液缓慢冷却到50℃以下直至有明显晶核形成。用1小时的时间加入另外的MtBE(66mL)，在此期间，将反应液冷却到接近室温。加毕MtBE后，搅拌反应液并使其冷却至约0℃。过滤收集所得沉淀物，用另外的MtBE(40mL)洗涤滤饼。将粗品3-吗啉-4-基-3-氧代-丙腈溶于MeOH(2L)中并将其转移到装有5％Pt-C(55g；58％含水量)的氮气惰性化的压力反应器中，以保持反应物内部温度约25℃的速度加入HCl(12N，1.1mol)。吹入三次N2(50psi)使容器及其内容物脱气，然后吹入三次H2(50psi)将气体转换成氢气，在约25℃和恒压氢气(50psi)下将反应物剧烈搅拌约24小时，释放H2并代之以N2。使反应物通过过滤剂，然后用MeOH(500mL)洗涤。将反应物浓缩至含MeOH的固体，该固体在IPA(100mL)中重新变成浆状物。将浆状物冷却至0℃并过滤，用冷(0℃)IPA(75mL)洗涤滤饼并在MeOH(500mL)和MtBE(500mL)中使其重新变为浆状物。搅拌所得浆状物并冷却至-10℃，以保持反应物内部温度≤-5℃的速度滴加25％(w/w)NaOMe的MeOH(1mol)溶液。过滤所得悬浮液得到游离碱的澄清溶液。真空除去溶剂，得粗制油状物，将其溶于THF(450mL)并冷却至约0℃。将此溶液转移到装有苯乙酸(1.0mol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺(590mmol)的氮气惰性化的反应器中，该反应器装有合适回流冷凝器和含有新活化3A分子筛(4-8目，125g)的索格利特萃取器。在N2保护下回流约24小时将所得溶液剧烈搅拌，在此期间产物开始沉淀。缓慢加入半饱和NaHCO3水溶液(130mL)，继续搅拌反应混合物并冷却至约0℃，加入MtBE(130mL)，过滤收集固体物，用蒸馏水(130mL)和MtBE(2×130mL)洗涤，收集并在≤50℃下真空干燥，得到白色固体的5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(223g)，不经进一步纯化将其用于后续步骤中。
m/z(APCI(m-1))538.2；(APCI(m+1)540.2；C33H34FN3O3理论值539.26步骤57-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基-3，5-二氧代-庚酸乙酯方法A 在干燥的氮气惰性化的反应器中加入氢化钠(300mmol)，加入无水THF(150mL)，所得混合物在氮气保护下冷却至约-20℃。以保持反应物内部温度≤-10℃的速度加入乙酰乙酸乙酯(307mmol)，然后加入THF漂洗液(rinse)(30mL)，所得溶液在≤-10℃搅拌约45分钟，将温度降至约-18℃。以保持反应物内部温度≤-4℃的速度加入10.0M正丁基锂的己烷(300mmol)溶液，然后加入THF漂洗剂(30mL)，所得橙色溶液在≤-4℃搅拌约90分钟，将温度降至约-25℃。往二烯醇化物溶液中加入5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(74mmol)，将所得浆液在约-23℃下搅拌20小时。以保持反应物内部温度为≤-2℃的速度加入18％HCl(898mmol)水溶液和MtBE(20mL)的混合物终止反应。用THF(30mL)冲洗反应器和转移系统并转移到反应混合物中。两相溶液在搅拌下温热至约20℃，将混合物转移到分液漏斗中，分层，用水(33mL)和饱和NaCl水溶液(33mL)洗涤有机相，整个水相用MtBE(40mL)提取(back-extract)，合并两个有机相，在保持内部批(batch)温度为≤6℃的条件下将其真空浓缩成粗制油状物。往油状物中再加入EtOH(24mL)并将所得混合物真空浓缩，往所得的油状物中迅速加入EtOH(330mL)和水(33mL)，所得产品溶液在≤10℃放置约14小时。收集所得固体物，用冷20％EtOH水溶液(100mL)洗涤，真空干燥，得白色固体7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(35.6g)，不经进一步纯化将其用于随后的步骤，或者，任选地，用IPA/H2O再沉淀该化合物。
HRMS m/z(ESI(m-1))581.2463；C35H35FN2O5理论值582.2530以步骤5方法A的类似方法，通过用适当的乙酰乙酸酯或酰胺代替乙酰乙酸乙酯，得到下列化合物7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁基酯HRMS m/z(ESI(m-1))609.2772；APCI(m+1)611.3；C37H39FN2O5理论值610.28437-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸异丙基酯m/z(DCI(m+1))597；C36H37FN2O5理论值596.277-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸甲酯m/z(DCI(m+1))569；C34H33FN2O5理论值568.247-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸吗啉基酰胺HRMS m/z(ESI(m-1))622.2715；C37H38FN3O5理论值623.27957-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(DCI(m+1))582；C35H36FN3O4理论值581.27方法B
7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁基酯 在氮气惰性化的反应器中加入乙酰乙酸叔丁酯的钠盐(100mmol)，加入无水甲苯(71.5mL)和THF(8.2mL，101mmol)，所得溶液在正压氮气保护下冷却至约-10℃。以保持内部反应物温度≤1℃的速度加入10M正丁基锂(104mmol)的己烷溶液，加毕后将所得溶液继续搅拌20～30分钟，同时将温度降至约-6℃。同时，把5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(25mmol)加入另一个氮气惰性化的反应器中，在室温下加入无水THF(50mL)，将所得浆液冷却至约-10℃并搅拌15～90分钟。以保持内部反应物温度约为-5℃的速度将二烯醇化物溶液加到吗啉酰胺的浆液中，然后将浆液在约-5℃搅拌2小时或更长时间。在剧烈搅拌下以保持内部反应物温度≤0℃的速度加入水(35mL)。以保持内部反应物温度≤0℃的速度加入37％浓盐酸(19.0mL，229mmol)，真空蒸馏两相反应混合物除去50％以上的有机溶剂，停止蒸馏并弃去下层水相，加入水(55mL)，继续真空蒸馏至除去大部分有机溶剂[注优选在开始真空蒸馏之前排出并更换水层]。依次加入IPA(100mL)和水(100mL)，将所得混合物搅拌≥6小时，使产物固化。过滤收集固体物，用预先混合的IPA-H2O(IPA∶H2O＝1∶1)洗涤滤饼。35℃真空干燥所得固体物，得白色固体的7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁酯(14.1g)，不经进一步纯化将其用于随后的步骤，或者，任选地，用甲苯再沉淀该化合物。
HRMS m/z(ESI(m-1))609.2772；APCI(m+1)611.3；C37H39FN2O5理论值610.2843用步骤5方法B的类似方法，通过用适当的乙酰乙酸酯或酰胺的钠盐代替乙酰乙酸叔丁酯的钠盐，得到下列化合物
7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯HRMS m/z(ESI(m-1))581.2463；C35H35FN2O5理论值582.25307-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸异丙酯m/z(DCI(m+1))597；C36H37FN2O5理论值596.277-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸甲酯m/z(DCI(m+1))569；C34H33FN2O5理论值568.247-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸吗啉基酰胺HRMS m/z(ESI(m-1))622.2715；C37H38FN3O5理论值623.27957-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(DCI(m+1))582；C35H36FN3O4理论值581.27步骤6(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯方法A 在氮气惰性化的压力反应器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(100.0mmol)和MeOH(250mL)。所得浆液在搅拌下加热至约55℃得均相溶液。吹入三次50psi压力的氩气使容器及其内容物脱气，在稳定的氩气流保护下加入1M HBr甲醇溶液(7.0mmol)和RuCl2(DMF)n[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]催化剂(0.5mmol)，给反应器吹入另外50psi压力的氩气，然后3次吹入50psi压力的气体将气体转换为氢气。在65℃和恒压氢气(50psi)下剧烈搅拌反应物直至氢气吸收停止。将反应物冷却至环境温度，释放氢气压力并代之以氮气。粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯的MeOH溶液不经纯化用于随后的步骤，或者，任选地，通过硅胶快速柱层析分离该化合物，用乙酸乙酯-庚烷混合液洗脱。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分钟；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分钟)～100∶0(27-37分钟)～60∶40)表明顺式反式＝1∶1.5。
手性HPLC分析(Chiralcel OD-H柱；5％EtOH己烷；tR(3R，5R)＝23.1分钟/tR(3R，5S)＝18.0分钟/tR(3S，5S)＝24.8分钟/tR(3S，5R)＝19.9分钟)表明在C-5对映体过量≥98％，(R)构型为主。
m/z(DCI(m+1))573；C34H37FN2O5理论值572.27在步骤6方法A的类似方法中，用适当的醇溶剂代替MeOH，得到下列化合物，例如(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸乙酯m/z(DCI(m+1))587；C35H39FN2O5理论值586.28手性HPLC分析(ChiralCel OD-H柱；5％EtOH己烷；tR(3R，5R)＝17.6分钟/tR(3R，5S)＝14.7分钟/tR(3S，5S)＝20.9分钟/tR(3S，5R)＝15.9分钟)表明在C-5对映体过量≥98％，(R)构型为主。
(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸异丙基酯m/z(DCI(m+1))601；C36H41FN2O5理论值600.30以步骤6方法A的类似方法，用溶解步骤5的适当酯或酰胺的非亲核/非配位(non-coordinating)溶剂(例如甲苯)代替MeOH，用乙酸代替HBr，可以避免酯交换，得下列化合物，例如(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯m/z(APCI(m+1))615.3；C37H43FN2O5理论值614.32(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸吗啉基酰胺m/z(APCI(m-1+HCO2H))672.3；C37H42FN3O5理论值627.31(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸-N，N-二甲基酰胺m/z(APCI(m+1))586；C35H40FN3O4理论值585.30以步骤6方法A的类似方法，用不同的Ru(II)-手性二膦络合物代替RnCl2(DMF)n[(R)-Cl-MeO-BIPHEP)]作为氢化催化剂，可以得到在C-5位有不同对映体过量的相同产物。例如，将7-[2-(4氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代庚酸乙酯还原成(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯时，其结果如下手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-BINAP]络合物，得到在C-5有90％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-pTol-BINAP]络合物，得到在C-5有91％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[9R)-(+)-C4-TunaPhos]络合物，得到在C-5有93％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-C2-TunaPhos]络合物，得到在C-5有98％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2(DMF)n[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]络合物，得到在C-5有95％ee((S)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt3)n络合物，得到在C-5有≥98％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n络合物，得到在C-5有91％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用RuCl2[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt3)n络合物，得到在C-5有91％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用[Ru(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n络合物，得到在C-5有≥98％ee((R)构型为主)的产物；手性HPLC分析表明使用[Ru(TFA)2((R)-(+)-BINAP)]n络合物，得到在C-5有90％ee((R)构型为主)的产物。
方法B在氮气惰性化的压力反应器中加入苯钌(II)氯化物二聚物(11mg)和(R)-(+)-C2-TunaPhos(26mg)。给反应器施加N2压力驱气并通过注射器加入喷入(sparge)N2的MeOH(1.0mL)，所得混合物用N2充分驱气并在25℃搅拌30分钟。通过注射器往反应器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸叔丁酯(0.5g)在喷入N2的MeOH(4.5mL)中溶液，在60℃和N2保护下将所得混合物搅拌30分钟。在60℃和60psi的恒定H2压力下将溶液搅拌22小时，反应物冷却至环境温度并在此温度反复用N2驱气。粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯的MeOH溶液不经纯化用于随后的步骤，或者，任选地，通过硅胶快速层析分离该化合物，用乙酸乙酯-庚烷混合液洗脱。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分钟；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分钟)至100∶0(27-37分钟)至60∶40)表明顺式反式＝1∶1.4。
手性HPLC分析(Chiralcel OD-H柱；5％EtOH己烷；tR(3R，TR)＝23.1分钟/tR(3R，5S)＝18.0分钟/tR(3S，5S)＝24.8分钟/tR(3S，5R)＝19.9分钟)表明在C-5对映体过量≥97％，(R)构型为主。
m/z(DCI(m+1))573；C34H37FN2O5理论值572.27步骤7(5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基-4-苯基-17-吡咯-3-甲酸苯基酰胺 在适当的氮气惰性化的反应器中加入KOH(110.0mmol)和水(300mL)，快速搅拌此溶液并加入步骤6中的粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯(约100mmol/＞98％ee)的MeOH(250mL)溶液。将所得混合物在氮气保护下加热至内部温度约为85℃，在此期间通过蒸馏除去MeOH。将所得反应混合物冷却到45℃并用MtBE(2×150mL)洗涤，分离弃去MtBE相。往45℃水相中加入甲苯(125mL)，然后缓慢加入6N HCl(20mL)。将两相混合物搅拌10分钟并分层，用另份甲苯(125mL)提取水相并弃去。合并有机相，在氮气保护下加热回流，在此期间收集130mL溜出液并弃去，将所得溶液冷却至约60℃，以保持内部反应物温度为55～65℃的速度相继加入NEt3(140mmol)、DMAP(2.0mmol)和Ac2O(70.0mmol)。所得溶液在60℃搅拌约1.5小时，将混合物冷却至50℃，缓慢加入1N HCl(100mL)，将两相混合物搅拌10分钟，分层，弃去水相，再用另一份1N HCl(100mL)和水(100mL)洗涤有机相并保持温度在45～55℃。用Bu2O(200mL)稀释甲苯溶液，将所得溶液连续搅拌并缓慢冷却至0℃。用过滤漏斗收集所得固体物，真空干燥，得白色到浅灰白色固体的5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(34.4g)，不经纯化将其用于随后的步骤，或者，任选地，用IPA/H2O再沉淀该化合物。
m/z(DCI(m+1))523；C33H31FN2O3理论值522.23手性HPLC分析(Chiralpak AD柱；1mL/分钟；30℃；254nm；10％IPA己烷；tR(R)＝18分钟/tR(S)＝16分钟)表明对映体过量＞98％，(R)构型为主。
步骤85-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺
在经氩气驱气过的反应器中加入5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(0.020mol/＞99％ee)和苄醇(52mL)。将反应混合物冷却至-10℃，加入NaOH(0.040mol)。在-10℃搅拌19小时后，用37％HCl(0.042mol)终止反应并用水(25mL)和甲苯(25mL)稀释。将混合物温热至环境温度，弃去下层水相，上层有机相与20％Pd(OH)2/C(1.0g)和H2SO4(0.01摩尔)合并，50℃在50psi氢气下氢化16小时。将反应混合物加热至80℃并用硅藻土过滤，用热甲苯(10mL)洗涤反应器和催化剂滤饼，弃去下层水相，用HCl温水溶液(0.16g 37％HCl，25mL热水)洗涤上层有机相，在氩气保护下加热回流2.5小时，共沸除去水。将反应混合物冷却至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作为晶种。2小时后将反应混合物缓慢冷却至环境温度，所得浆液冷却至大约0℃，收集产品并用冷甲苯(25mL)洗涤，将所得固体物溶于热甲苯(95mL)中，冷却至65℃并保持2小时。将反应混合物缓慢冷却至环境温度后进一步冷却至0℃，收集产品并用冷甲苯(25mL)洗涤，70℃真空干燥过夜，得白色固体的5-(4氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(8.4g)。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分钟；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分钟)～100∶0(27-37分钟)～60∶40)表明反式顺式＞99∶1。
手性HPLC分析(Chiralcel OF；1mL/分钟；60℃；254nm；20％IPA己烷；tR(3R，5R)＝26分钟/tR(3R，5S)＝59分钟/tR(3S，5S)＝33分钟/tR(3S，5R)＝37分钟)表明C-5对映体过量＞99％，(R)构型为主。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理论值540.24以步骤8方法A的类似方法，可以用取代苄醇衍生物(例如对甲氧基-苄醇)代替苄醇，得到相应的化合物。
方法B
在经氩气驱气过的反应器中加入5-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(19.1mmol/＞99％ee)和烯丙醇(50mL)。将反应混合物冷却至-5℃并加入LiOH(38.2mmol)，在-5℃搅拌1小时后用37％HCl(42mmol)和甲苯(125mL)终止反应。混合物温热至环境温度后将反应物浓缩至体积约为75mL，再加入甲苯(50mL)，将反应物蒸馏浓缩成粗制油状物，该油状物放置固化。将粗制残留物溶于DME(340mL)，往此溶液中加入去离子水(20mL)、对甲苯磺酸(2.25g)和5％Pd/C(11g；50％含水量)。将所得混合物在N2保护下加热至45℃并保持1.5小时，然后在环境温度继续保持16小时。将溶液过滤除去催化剂并真空除去溶剂，所得残留物溶于甲苯(50mL)，加入水(75mL)和KOH(950mg)。将反应混合物加热至65℃，分层，在65℃下用甲苯(25mL)洗涤水相，合并甲苯层并弃去。往水相中依次加入甲苯(50mL)和6N HCl (3.8mL)。在65℃下将所得混合物剧烈搅拌5分钟，分层，将甲苯层在氩气保护下加热回流2.5小时，共沸除去水。将反应混合物冷却至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作为晶种。2小时后将反应混合物缓慢冷却至环境温度，所得浆液冷却至大约0℃。收集产物并用冷甲苯(25mL)洗涤，将所得固体物溶于热甲苯(95mL)，冷却至65℃并保持2小时。将反应混合物缓慢冷却至环境温度并进一步冷却至0℃，收集产物并用冷甲苯(25mL)洗涤，70℃真空干燥过夜，得白色固体的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
HPLC分析(YMC ODS AQ S5；1mL/分钟；30℃；254nmCH3CN/H2O，60∶40(0-22分钟)～100∶0(27-37分钟)～60∶40)表明顺式反式＞99∶1。
手性HPLC分析(ChiralCel OF；1mL/分钟；60℃；254nm；20％IPA己烷；tR(3R，5R)＝26分钟/tR(3R，5S)＝59分钟tR(3S，5S)＝33分钟/tR(3S，5R)＝37分钟)表明在C-5对映体过量＞99％，(R)构型为主。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理论值540.24以步骤8方法B的类似方法，可以用烯丙型醇衍生物(例如巴豆醇)代替烯丙醇，得到相应的化合物。
方法C 操作A在氮气惰性化的反应器中加入(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯(10.0mmol)、苯甲醛缩二甲醇(44.0mmol)、甲苯(40mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.0mmol)。将反应物真空剧烈搅拌约20小时，或者搅拌至通过HPLC分析部分试样确定反应完全。溶液在氮气保护下冷却至约-5℃，将1M KOtBu(9.0mmol)的THF溶液分三等分加入，间隔30～45分钟。将所得溶液在0℃继续搅拌12～14小时，缓慢加入1N HCl(10mL)终止反应。将所得两相混合物温热至约15℃并转移到分液漏斗中，除去水相，用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤有机相并用无水MgSO4(25g)干燥，过滤，真空浓缩成粗制油状物，不经纯化将其用于随后的步骤，或者，任选地，用醚/己烷再沉淀该化合物。
m/z(APCI(m+1))703.4；C44H47FN2O5理论值702.35以步骤8方法C操作A的类似方法，用步骤6的适当酯代替(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，可得到下列化合物，例如((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸甲酯((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸乙酯((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸异丙基酯操作B在氮气惰性化的压力反应器中加入操作A制得的((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-乙基}-2-苯基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯(5.0g)、5％Pd/C(0.45g；50％含水量)、2N HCl的MeOH(1.9mL)溶液、甲苯(11mL)和MeOH(3.1mL)。通过两轮部分排空和氮气加压(分别为25mmHg和50psi)将容器及其内容物脱气，用三轮部分排空和氢气加压(分别为25mmHg和50psi)将气体转换成氢气。在40℃和正压H2(约50psi)下将反应物剧烈搅拌约2.5小时，冷却至环境温度，释放氢气并代之以氮气。将反应物通过过滤剂除去催化剂，用MeOH(2×5mL)充分洗涤，往此溶液中加入KOH(0.6g)水溶液(25mL)。在氮气保护下剧烈搅拌反应物并加热至内部反应物温度约为90℃，蒸馏除去MeOH。将两相混合物冷却至70℃，分离弃去上层甲苯层。在70℃下用另一份甲苯(10mL)洗涤水相，分离弃去有机洗液。往水相中加入甲苯(10mL)，然后缓慢加入2NHCI(5mL)，将两相混合物搅拌10分钟，分层，水相用另一份甲苯(10mL)提取然后弃去。合并有机相，在氩气保护下用迪安-斯达克榻分水器将有机相加热回流2.5小时。将反应混合物冷却至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作为晶种。2小时后将反应混合物缓慢冷却至环境温度，所得浆液冷却至约0℃，收集产品并用冷甲苯(5mL)洗涤。将所得固体物溶于热甲苯(20mL)，冷却至65℃并保持2小时。将反应化合物缓慢冷却至环境温度，然后冷却至0℃。收集产品并用冷甲苯(5mL)洗涤，70℃真空干燥过夜，得白色固体的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理论值540.24方法D 在氮气惰性化的压力反应器中加入7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二氧代-庚酸乙酯(100.0mmol)和EtOH(250mL)。所得浆液在搅拌下加热至约55℃，得均相溶液。通过三次吹入50psi压力的氩气使容器及其内容物脱气，在稳定的氩气流的保护下加入1MHBr(7.0mmol)的乙醇溶液和RuCl2([(R)-BINAP]NEt3催化剂(0.5mmol)，给反应器吹入另外50psi压力的氩气，然后三次吹入50psi压力的气体将气体转换成氢气，在65℃和恒压氢气(50psi)下剧烈搅拌反应物直至H2吸入停止。将反应物冷却至约50℃，释放氢气压力并代之以氮气。用甲苯(250mL)稀释粗制(5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯的EtOH溶液，往此溶液中加入苯甲醛(150mmol)和p-TsOH一水合物(5mmol)。将所得反应化合物加热至容器温度为110℃，通过甲苯共沸物除去EtOH和水。在氮气保护下将溶液冷却至约-5℃，将1MKOtBu(90mmol)的THF溶液分成三等份加入，间隔30～45分钟。将所得溶液在0℃继续搅拌12～14小时，缓慢加入1N HCl(10mL)终止反应。将所得两相混合物温热至约15℃并转移到分液漏斗中，除去水相，用饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤有机相并用无水MgSO4(5g)干燥，过滤，真空浓缩成粗制油状物，将其溶于MeOH(200mL)。将此溶液转移到装有5％Pd/C(5g；50％含水量)的氮气惰性化的压力反应器中，加入浓HCl(2mL)，50℃在恒压H2(50psi)下将反应物搅拌约3小时。反应化合物冷却至环境温度，用N2取代H2，过滤除去催化剂。将(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸甲酯的溶液转移到装有KOH(110.0mmol)和水(300mL)的氮气惰性化的反应器中，在氮气保护下将混合物加热至内部温度约为85℃，在此期间通过蒸馏除去MeOH。将所得反应化合物冷却至45℃，用MtBE(2×150mL)洗涤。分离并弃去MtBE相，往45℃的水相中加入甲苯(125mL)，然后缓慢加入6N HCI(20mL)。将两相化合物搅拌10分钟，分层，水相用另一份甲苯(125mL)提取并弃去，合并有机相，在氩气保护下用迪安-斯达克榻分水器加热回流2.5小时。将反应化合物冷却至65℃，加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺作为晶种。2小时后将反应混合物缓慢冷却至环境温度，所得浆液冷却至约0℃，收集产品并用冷甲苯(100mL)洗涤，将所得固体物溶于热甲苯(350mL)中，冷却至65℃并保持2小时。将反应混合物缓慢冷却至环境温度后进一步冷却至0℃，收集产品并用冷甲苯(100mL)洗涤，70℃真空干燥过夜，得白色固体的5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺。
m/z(DCI(m+1))541；C33H33FN2O4理论值540.24步骤9(R，R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐 在经氩气驱气过的反应器中加入5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺(14.8mmol)、MtBE(45mL)和MeOH(20mL)。加入NaOH(15.2mmol)的水(103mL)溶液，将所得混合物加热至52℃。加热约1小时后反应化合物冷却至34℃，分层，弃去上层有机相，下层水相在约33℃下用MtBE(33mL)洗涤。用MtBE(2mL)稀释下层水相并在氩气保护下加热至52℃，用大约2小时加入Ca(OAc)2·H2O(7.5mmol)的温水(44mL)溶液。在开始加入Ca(OAc)2后约5分钟，反应混合物用(R，R)-7-[2-(4氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(0.08mmol)在水(1.2mL)和甲醇(0.4mL)中的浆液作晶种。Ca(OAc)2加毕后，将反应化合物在52℃加热约15分钟，然后冷却至20℃。收集产物，依次用2∶1的甲醇(48mL)水溶液和水(49mL)洗涤，70℃真空干燥，得白色固体的(R，R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(8.7g)。该化合物的分析特征与现有技术中报道的值一致。
催化剂的制备实施例ARuCl2(DMF)n[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP]络合物在合适的反应烧瓶中加入DMF(17.5mL)，通过两轮部分排空和氮气加压(分别为25mmHg和10psi)使容器及其内容物脱气，释放过量的氮气，然后快速依次加入苯钌(II)氯化物二聚物(0.50mmol)和(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP(1.10mmol)。再次通过两次部分排空和氮气加压(分别为25mmHg和10psi)循环使容器及其内容物脱气，解除过量的氮气压力，将反应器加热至约100℃保持10分钟。将所得溶液冷却至≤50℃，真空除去溶剂，得锈棕色固体物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP]，此粗制络合物不经纯化或明确定性直接用于随后的步骤，或者，任选地，可以在惰性气体的保护下储存以备今后使用。
以实施例A的类似方法，用适当的手性二膦配体代替(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP，可以得到下列络合物，例如RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-BINAP]n络合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-pTol-BINAP]n络合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-C4-TunaPhos]n络合物RuCl2(DMF)n[(R)-(+)-C2-TunaPhos]n络合物RuCl2(DMF)n[(S)-(-)-MeO-BIPHEP]n络合物实施例BRuCI2(R)-(+)-BINAPI(NEt3-)n络合物在氮气惰性化的压力反应器中加入二氯-(1，5环辛二烯)-钌(II)二聚物(0.15mmol)和(R)-(+)-BINAP(0.32mmol)，依次加入甲苯(8.0mL)和三乙胺(4.5mmol)，通过两轮部分排空和氮气加压(分别为25mmHg和10psi)使容器及其内容物脱气，释放过量的氮气，将反应器密封，加热至约140℃并保持约4小时。将所得红色澄清溶液冷却至≤40℃并真空除去溶剂，得锈棕色固体物RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n络合物，此粗制络合物不经纯化或明确定性直接用于随后的步骤，或者，任选地，可以在惰性气体的保护下储存以备今后使用。
以实施例B的类似方法，用适当的手性二膦配体代替(R)-(+)-BINAP，可以得到下列络合物，例如RuCl2[(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP](NEt3)n络合物RuCl2[(R)-(+)-BINAP](NEt3)n络合物RuCl2[(R)-(+)-pTol-BINAP](NEt3)n络合物实施例CRu(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n络合物在合适的反应烧瓶中加入丙酮(50mL)，通过两轮部分排空和氩气加压(分别为25mmHg和10psi)使容器及其内容物脱气，释放过量的氮气，快速依次加入(0.50mmol)和(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP(0.51mmol)，再次通过两次部分排空和氩气加压(分别为25mmHg和10psi)循环使容器及其内容物脱气，解除过量的氩气压力，将溶液物在约30℃剧烈搅拌，用注射器加入三氟乙酸(1.2mmol)，将反应合物继续搅拌1小时，在小心避免O2接触的条件下真空除去溶剂，得固体[Ru(TFA)2((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)]n络合物，此粗制络合物不经纯化或明确定性直接用于随后的步骤，或者，任选地，可以在惰性气体的保护下储存以备今后使用。
以实施例C的类似方法，用适当的手性二膦配体代替(R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP，可以得到下列络合物，例如[Ru(TFA)2((R)-(+)-MeO-BIPHEP)]n络合物[Ru(TFA)2((R)-(+)-BINAP)]n络合物[Ru(TFA)2((R))-(+)-pTol-BINAP)]n络合物
权利要求
1.一种制备式(13)化合物的方法 其包括步骤(a)式(1)化合物 其中，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物在溶剂中反应R1-H (2)其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义，得到式(3)化合物， 其中R1如上所定义；步骤(b)在催化剂和强酸的存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物 其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定义；步骤(c)式(4)化合物与碱在溶剂中反应，然后往其中加入式(5)化合物，R-CO2H (5)其中，R如上所定义，得式(6)化合物 其中R和R1如上所定义；步骤(d)式(6)化合物与式(7)化合物 在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物， 其中R1如上所定义；步骤(e)式(8)化合物与式(9)化合物 其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，并且R1如上所定义，在强碱的存在下在溶剂中反应，得式(10)化合物 其中R1如上所定义；步骤(f)式(10)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(11)化合物 其中R1如上所定义，或式(11a)化合物 步骤(g)式(11b)化合物 其中R1a为OH、XR，其中X为O，S ，或Se，或R1a为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，在酸存在的条件下在溶剂中反应，随后与碱、酰化剂和酰化催化剂在溶剂中反应，得式(12)化合物； 以及步骤(h)式(12)化合物与HO-M在式(17)或(17b)的醇中反应HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝；或与式(16)或(16b)化合物在溶剂中反应，MOCH2-芳基(16)或MO-Allyl(16b)其中M如(17)或(17b)醇中所定义，其中式(16)或(16b)化合物与(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化剂和酸的存在下加氢，得式(13)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)中的催化剂为RuCl2(DMF)n((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)。
3.一种制备式(8)化合物的方法 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述方法包括式(4)化合物 其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO4，并且R1如上所定义，与式(20)化合物R-CO2M(20)其中R如上所定义，并且M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，和化合物(7) 在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物。
4.一种制备化合物(13)的方法， 所述方法包括步骤(a)式(11)化合物 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(15)的缩醛 其中R5和R5a独立地相同或不同，为甲基、乙基或-(CH2)n-，其中n为2～4的整数，R如上所定义，在酸存在下在溶剂中反应，然后在碱存在下加入与上述缩醛对应的醛，得式(14)化合物 其中R1和R如上所定义；步骤(b)式(14)化合物在酸存在下在溶剂中，或者任选在酸和催化剂的存在下在溶剂中与氢气反应，得式(13)化合物；和步骤(c)或者，式(11)或(11a)化合物 在酸的存在下在溶剂中反应，得式(13)化合物。
5.一种制备式(11b)化合物的方法， 其中R1a为OH、-XR，其中X为O，S，或Se，或R1a为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述方法包括步骤(a)式(10)化合物 其中R1为XR或R1为 其中X，R，R2和R3如上所定义，与1摩尔氢气在催化剂和酸存在下在溶剂中反应，得式(18)和/或式(18a)化合物 其中R1如上所定义，以及步骤(b)式(18)或(18a)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(11b)化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中步骤(a)或(b)中的催化剂为RuCl2(DMF)n((R)-(+)-Cl-MeO-BIPHEP)。
7.式(6)化合物 其中R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义。
8.根据权利要求7的化合物，其中R为PhCH2-或(CH3)3-C-，且R1为
9.式(8)化合物 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1为
11.式(10)化合物或其可药用盐 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1为-O-叔丁基、-O-异丙基、-O-乙基、-O-甲基、 或-NMe2。
13.式(12)化合物
14.式(18)化合物或其可药用盐 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。
15.式(18a)化合物或其可药用盐 其中R1为-XR，其中X为O，S，或Se，或R1为 其中R2或R3独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R2和R3一起为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH(R4)-CH2)3-，-(CH(R4)-CH2)4-，-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-，-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-，-CH2-CH2-A-CH2-CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-，-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中，R4为C1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基。
全文摘要
本发明涉及一种制备5－(4－氟苯基)－1－2－((2R，4R)－4－羟基－6－氧代－四氢吡喃－2－基)－乙基]－2－异丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－甲酸苯基酰胺的改进合成方法，其中经过八个或更少的步骤将氰基乙酸甲酯转变成所需的产物，以及在该方法中使用的其它有价值的中间体。
文档编号A61K31/4025GK1489587SQ01822509
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月27日 优先权日2001年1月9日
发明者唐纳德·E·巴特勒, 兰德尔·L·德琼, 贾德·D·尼尔森, 迈克尔·G·帕曼特, 蒂莫西·L·斯图克, G 帕曼特, L 德琼, L 斯图克, D 尼尔森, 唐纳德 E 巴特勒 申请人:沃纳-兰伯特公司