专利名称:新的碳代青霉烯化合物的制作方法
技术领域:
本发明涉及新的碳代青霉烯化合物。更特别地,本发明涉及带有直接与碳代青霉烯核的3-位相连的取代苯基或取代噻吩基的碳代青霉烯化合物。另外,本发明涉及含有所述碳代青霉烯化合物作为活性成分的抗菌剂。
背景技术:
已经研制出并投放市场的现有碳代青霉烯化合物在消化道中吸收差,因此在临床领域中仅仅以注射剂形式使用,如静内注射剂。然而,在临床领域中,当考虑到患者病情和治疗目的等时,给药方式需要选择几种给药路线。特别地,对于患者来说,口服抗菌剂比注射剂更容易给药,且口服抗菌剂对家庭治疗患者更方便,因此口服抗菌剂的临床可行性很高。由此可见,临床领域强烈地需要研制具有广谱抗菌性、高抗菌活性并能够口服给药的碳代青霉烯化合物。
发明公开本发明的目的在于提供具有高口服吸收性的碳代青霉烯化合物,该化合物在Gram-阳性和Gram-阴性细菌宽范围上具有良好的抗菌活性,特别是对下述细菌具有抗菌活性,即近年频繁分离且导致严重临床问题的抗青霉素肺炎葡萄球菌(PRSP),以及由于青霉素结合蛋白质(PBP)突变,对现有β-内酰胺抗生素在较宽范围具有抗药性的流感嗜血杆菌,如β-内酰胺酶非产生氨苄青霉素(BLNAR)抗药流感嗜血杆菌。
本发明的发明人集中研究并已经发现,带有直接与碳代青霉烯核的3-位相连的取代苯基或取代噻吩基的化合物显示出良好的抗菌活性,而且表明在Gram-阳性和Gram-阴性细菌宽范围上具有良好的抗菌活性,特别是对下述细菌具有抗菌活性,即近年频繁分离且导致严重临床问题的抗青霉素肺炎葡萄球菌(PRSP),以及由于青霉素结合蛋白质(PBP)突变,对现有β-内酰胺抗生素在较宽范围具有抗药性的流感嗜血杆菌,如β-内酰胺酶非产生氨苄青霉素(BLNAR)抗药流感嗜血杆菌。另外,他们还发现,在能够通过水解在活体中产生羧基基团的2-羧基上带有取代基的化合物通过口服给药在消化道中显示出优良的吸收性能,且在活体中转变成2-去酯化合物之后显示出潜在的抗菌活性,另外还显示出对肾脱氢肽酶具有良好的抵抗性能。他们最终完成了本发明。
实施本发明的最佳方式本发明涉及下述内容[1]下式碳代青霉烯化合物或其可药用盐 其中环E为苯环或噻吩环;R1为含1至3个碳原子的烷基或含1至3个碳原子的羟基取代烷基;R2和R3独立地为氢原子、任意取代低级烷基、任意取代芳基,或R2和R3彼此结合与氮原子一起形成任意取代3至7元杂环基团;R为氢原子或能够在活体中水解成羧基基团的基团;X为氧原子或硫原子;Y为氢原子、的基烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或NR4CONR4R5,或被选自下述取代基取代的低级烷基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和NR4CONR4R5,其中羧基、羟基和氨基可任意地被适当的保护基团保护,以及环E可被一个或多个相同或不同的Y基团取代;R4和R5独立地为氢原子或低级烷基,或R4和R5彼此结合与氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或azepane。
上述[1]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中能够在活体中水解成羧基基团为下式基团
(其中R6为氢原子或低级烷基,R7为任意取代低级烷基、任意取代低级环烷基,以及n为0或1)。
上述[1]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R为下式基团 (其中R6、R7和n如上述[2]定义)。
上述[1]至[3]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R1为1-羟乙基。
上述[1]至[4]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中下式基团 为选自下列结构式的基团
(其中环E、R2、R3和Y如上述[1]定义,以及箭头表示碳代青霉烯核的取代基位置)。
上述[1]至[5]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R2和R3独立地为氢原子或甲基。
上述[1]至[6]的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R6为氢原子,R7为叔丁基基团,以及n为0。
选自下列化合物或其可药用盐的碳代青霉烯化合物
[9]含有上述[1]至[8]中提及的碳代青霉烯化合物或其可药用盐作为活性成分的药物。
含有上述[1]至[8]中提及的碳代青霉烯化合物或其可药用盐作为活性成分的抗菌剂。
本发明第一实施方案涉及上述碳代青霉烯化合物。
在本发明说明书和权利要求书中,各个取代基表示下述含义。
“低级烷基”包括含1至6个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“被羟基取代的低级烷基”包括被羟基取代的含1至6个碳原子的直链或支链烷基,如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等。
“芳基”包括含0至3个杂原子的5至10元芳环,如苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基、喹唑啉基、异喹唑啉基等。
“低级环烷基”包括含3至7个碳原子的环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“任意取代低级烷基”、“任意取代低级环烷基”和“任意取代芳基”的取代基包括如羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、低级环烷基、羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-SO2NR4R5、-R4SO2NR4R5、-NR4CONR4R5(R4和R5如上文定义)、-COOCH2OCOR8(R8为低级烷基)等,这些取代基可任意地被适当的保护基团保护。取代基位置可以是一个或多个任何化学可能的位置。
“低级烷氧基”包括含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
“低级烷硫基”包括含1至6个碳原子的直链或支链烷硫基,如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。
“低级烷基羰基”包括含2至7个碳原子的直链或支链烷基羰基,如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等。
“低级烷基羰基氧基”包括含2至7个碳原子的直链或支链烷基羰基氧基,如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基等。
“低级烷氧基羰基”包括含2至7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子,优选的卤原子为氟原子、氯原子和溴原子。
“3至7元杂环基团”包括含1或2个氮原子、0或1个硫原子和0或1个氧原子的饱和或不饱和3至7元杂环基团,如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、azepane、四氢azepane、二氢氮杂环丁烷、六氢氮杂环丁烷等。
“任意取代3至7元杂环基团”的取代基包括低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基等。
“在活体中水解生成羧基的基团”包括能够在活体中水解生成羧基的基团,例如用于转变成所谓前药的基团。优选的基团为下式基团 (其中R6、R7和n如上文定义)。其实例包括戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、环己基乙酰氧基甲基、1-甲基环己基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基-1-乙基、环己氧基羰基氧基-1-乙基等。特别优选的一种是戊酰氧基甲基。另外“在活体中水解生成羧基的基团”其它实例为低级烷基,如甲集、乙基等;低级烷氧基-低级烷基,如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基等;以及进一步的(2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲基等。
羧基保护基团可以是任何常规的保护基团,优选含1至5个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等;含1至5个碳原子的卤代烷基,如2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基等,含1至5个碳原子的烷氧基甲基,如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基等;含1至5个碳原子的脂族酰氧基甲基,如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基等;1-(C1-C5)烷氧基羰基氧基乙基,如1-乙氧基羰基氧基乙基等;取代芳烷基,如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基等;含3至7个碳原子的链烯基,如烯丙基、3-甲基烯丙基等;二苯甲基、2-苯并[c]呋喃酮基等。
羟基和氨基的保护基团可以是常规的保护基团,优选的保护基团为含1至5个碳原子的烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基等;含1至5个碳原子的卤代烷氧基羰基,如2-碘乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等;含3至7个碳原子的任意取代烯氧基羰基,如烯丙氧基羰基等;任意取代的芳烷氧基羰基,如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基等;三-低级烷基甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
“取代芳烷基”和“任意取代芳烷氧基羰基”的“芳烷基”包括苯基-低级烷基、萘基-低级烷基等;其取代基包括低级烷氧基、硝基等,取代基位于苯环或萘环上。
本发明碳代青霉烯化合物的可药用盐为常规的非毒性盐。作为与分子内羧酸形成的盐,这类盐包括与无机碱形成的盐,如钠、钾、钙、镁、铵等;与有机碱形成的盐,如三乙铵、吡啶翁、二异丙基铵等。作为与分子内碱形成的盐,实例包括与无机酸形成的盐,如盐酸、硫酸、磷酸等,或与有机酸形成的盐,如甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸等。
本发明碳代青霉烯化合物或其可药用盐可以是其酸酐、其水合物或其溶剂化物形式。
本发明的第二实施方案涉及含本发明碳代青霉烯化合物作为活性成分的药物。
本发明碳代青霉烯化合物显示出高抗菌活性,以及当口服给药时具有良好的吸收性能,还显示出对脱氢肽酶-I(DHP-I)具有良好的稳定性,因此证明本发明碳代青霉烯化合物可制备良好的临床抗生素,特别是口服抗生素。
本发明碳代青霉烯化合物对宽范围病原菌具有抗菌活性,所述病原菌包括Gram-阳性细菌,如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌,以及Gram-阴性细菌,如大肠埃希氏菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血菌、淋病奈瑟氏球菌、布兰汉氏球菌属,特别是对下述细菌具有抗菌活性,即近年频繁分离且导致严重临床问题的抗青霉素肺炎葡萄球菌(PRSP),以及由于青霉素结合蛋白质(PBP)突变,对现有β-内酰胺抗生素在较宽范围具有抗药性的流感嗜血杆菌,如β-内酰胺酶非产生氨苄青霉素(BLNAR)抗药流感嗜血杆菌。
众所周知,脱氢肽酶-I(DHP-I)是一种肾酶,能够容易地水解由天然来源衍生的碳代青霉烯化合物,然而,尽管本发明化合物也是碳代青霉烯化合物,而对DHI-I却是稳定的。本发明化合物可以单独使用,但如果有必要的话,也可将DHP-I抑制剂与本发明化合物一起使用。
当在治疗细菌感染疾病中用作抗菌剂时,本发明碳代青霉烯化合物可以以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆等形式经口服给药,或者以静内注射剂、肌内注射剂形式经非肠道给药,或者直肠内给药。
如上所述的适宜给药制剂可以通过将活性成分与常规可药用载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂经常规方法混合而制得。当以注射剂形式给药时,可向其中加入可药用缓冲剂、溶解剂、等渗剂等。
本发明化合物剂量可根据病症、年龄、体重、给药方式、给药频率等不同而变化,但对成年人而言,剂量通常为100至3000mg/天,可一次服用和份剂量单元服用。除此之外,如果需要的话,本发明化合物可以增加或减少。
本发明碳代青霉烯化合物可根据各种常规的方法制备(Tetrahedron,39,2531-2549(1983);Tetrahedron Letters,31,2853-2856(1990);同上,34,3211-3214(1993);同上,36,4563-4566(1995);JP-B-4-40357等)。例如,下述方法就是其中一个例证。
(R为能够在活体中水解生成羧基的基团)(其中环E、R1、R2、R3、R6、R7、X和Y如上文定义,R9为羧基保护基团,R1′为含1至3个碳原子的烷基或含1至3个碳原子且被保护的羟基取代的烷基,以及Z为氯原子、溴原子会碘原子)步骤1制备化合物4在酸催化剂存在下,将化合物2和化合物3在惰性溶剂中反应。酸催化剂可以是氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、三氟甲磺酰基三甲基甲硅烷基酯、三氟化硼·二乙基醚复合物等。惰性溶剂可以是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、一氯苯、二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯等。反应在-78℃至+60℃的温度下进行,优选温度为-30℃至+40℃。
起始化合物3可通过烯醇醚化各种苯乙酮衍生物或乙酰基噻吩衍生物制备,这些衍生物可通过常规的方法制备(如下述文献描述的方法Shin-Jikken Kagaku Koza,vol.14,Synthesis and Reactionof organic compounds[II](1997),日本化学协会编辑,MaruzeneCo.,Ltd.出版,p.751-875;同上,第四版,Jikken Kagaku Koza,vol.21,Organic Synthesis[III],Aldehyde Ketone Quinone(1991),by Maruzene Co.,Ltd.,p.149-353)。
步骤2制备化合物6在脱水条件下,将化合物4和化合物5A在惰性溶剂中加热,得到相应的半缩醛化合物。惰性溶剂可以是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯、苯、甲苯、二甲苯等。反应在+50℃至+200℃的温度下进行,优选温度为+80℃至+150℃。另外,根据常规的方法(如Journal ofOrganic Chemistry,61,7889-7894(1996)中描述的方法),相应的半缩醛化合物也可通过下述方法制备在存在碱的条件下,将化合物4与化合物5B在惰性溶剂中反应,接着还原所得的亚胺化合物。碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。用于亚胺化反应的惰性溶剂可以是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、一氯苯等。亚胺化反应在-50℃至+50℃的温度下进行,优选温度为-30℃至+30℃。
还原剂优选为锌,用于还原的溶剂优选为乙酸和二氯甲烷、乙酸和1,2-二氯乙烷、乙酸和一氯苯等的混合物。还原反应在-50℃至+50℃的温度下进行,优选温度为-30℃至+30℃。
将所得的半缩醛化合物与氯化物进行氯化反应,得到化合物6,所述氯化物如硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等。氯化反应在存在碱(如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二异丙基乙胺、三乙胺等)的条件下,在惰性溶剂(如醚、四氢呋喃、二氯甲烷等)中进行。反应在-78℃至+60℃的温度下进行,优选温度为-30℃至+40℃。
步骤3制备化合物7在存在碱(如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二异丙基乙胺、三乙胺等)的条件下,在惰性溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)中,利用三苯基膦处理化合物6,得到化合物7。反应在0℃至+100℃的温度下进行,优选温度为+10℃至+70℃。
步骤4制备化合物8利用三氟乙酸、溴化氢/乙酸、三氟甲磺酸等处理化合物7,如果有必要的话,反应可在存在反应促进剂(如苯甲醚、二甲氧基苯等)的条件下进行,将其转变成羧酸,在进一步通过常规方法胺化和硫代胺化。当R1′含有羟基保护基团时,所述羟基保护基团可在转变成羧酸的同时被除去。在这种情况下,脱保护的羟基可再次被保护。引入保护基团的方法是公知的,如描述在T.W.GreeneProtective Groupsin Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981中的方法。
步骤5制备化合物9在惰性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等)中,通过在+80℃至+200℃下加热,将化合物8进行环化反应,得到化合物9。
步骤6制备碳代青霉烯化合物1(R=氢原子)碳代青霉烯化合物1可通过下述方法获得除去化合物9 R9羧基的保护基团,或者当R1′含有羟基保护基团时,然后除去羟基的所述保护基团。保护基团的除去可通过公知的方法完成,如利用酸、碱、还原剂等处理,正如T.W.GreeneProtective Groups in OrganicSynthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981中描述。
步骤7制备碳代青霉烯化合物1(R=能够在活体中水解生成羧基的基团)根据常规的方法,其中R为能够在活体中水解生成羧基的碳代青霉烯化合物1可以通过将能够在活体中水解生成羧基的基团引入到其中R为氢原子的碳代青霉烯化合物1中去获得。例如,如果必要的话,在存在碱的条件下,如二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸氢钠等,利用各种化合物10表示的卤化物处理其中R为氢原子的碳代青霉烯化合物1或其羧酸盐,可以获得其中R为能够在活体中水解生成羧基的碳代青霉烯化合物1。反应溶剂可以是任何惰性溶剂,无需特定,优选的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、丙酮等。羧酸盐可以是钠盐或钾盐等。反应在-78℃至+100℃的温度下进行,优选温度为-20℃至+60℃。
在上述步骤中,通过使用其中R9为能够在活体中水解生成羧基的碳代青霉烯化合物1的起始化合物5A或5B,也可以在上述步骤之后制备其中R为能够在活体中水解生成羧基的碳代青霉烯化合物1。
在上述步骤反应之后,可以通过常规的有机化学工艺分离所得产物,当产物溶于水时,可中和反应混合物,利用吸收树脂进行柱色谱纯化,收集含所需化合物的馏分,冻干得到反应产物。
制备本发明碳代青霉烯化合物的方法不应当局限于这种方法。
如下式所示,本发明碳代青霉烯化合物可以包含基于碳代青霉烯核5或6-位上的不对称碳的任意异构体。
为了简单起见,这些异构体采用单一结构式表示,本发明包括基于各个不对称碳原子的所有异构体及其混合物。然而,优选的异构体为在5-位碳原子上含有R-构型((5R,6R)或(5R,6S))的化合物,更优选的异构体为下式构型的化合物 再者,当R1为1-羟乙基时,本发明碳代青霉烯化合物可具有在8-位上含R-构型或S-构型的异构体,如下式所示 优选的异构体为在8-位上含R-构型的异构体。
3-位上苯环或噻吩环中的酰胺基团取代位置可以是任何位置。当环E为苯环时,优选的取代位置为邻位或对位。
本发明碳代青霉烯化合物中有代表性的化合物的实例如下列化合物1至112。
如上文所述,这些实例性化合物具有立体异构体,还有基于R6的立体异构体。当R2和R3彼此结合与氮原子一起形成任意取代3至7元杂环基团时,还有另外的立体异构体。上述实例性化合物也包括所有这些异构体。
实施例本发明通过下述实施例更详细地得到阐述,但不应当将本发明局限于此。
下列缩略语用于下文所述的实施例中。
Ph苯基Me甲基n-Pr正丙基i-Pr异丙基t-Bu叔丁基Ac乙酰基ALOC烯丙氧基羰基TMS三甲基甲硅烷基TBDMS叔丁基(二甲基)甲硅烷基PNB对-硝基苄基THF四氢呋喃实施例1
步骤a)在室温下,向[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(844mg)的THF(20ml)溶液中加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.38g)和2,6-二-叔丁基-对-甲酚(25mg),在80℃浴温下搅拌加热混合物2小时。减压蒸发溶剂,得到((2R,3S)-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯,该化合物用于下一步骤中,无需进一步纯化。
步骤b)向上一步骤a)得到的((2R,3S)-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯中加入甲苯(70ml),在120℃浴温下搅拌加热混合物2小时。减压蒸发溶剂,将所得残留物再溶解在乙酸乙酯(100ml)中。在冰冷条件下,向溶液中加入0.1N盐酸(0.5ml),剧烈搅拌混合物。在起始原料消耗后,向反应混合物中加入用于中和的碳酸氢钠水溶液,分离混合物。利用饱和盐水洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱纯化法(氯仿/丙酮)纯化所得残留物,得到(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄酯(204mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD=8/1)δ1.36(3H,d,J=6.3Hz),2.98和2.99(组合3H,各s),3.18-3.41(3H,m),4.16-4.26(1H,m),4.35(1H,dt,J=2.8Hz和9.4Hz),5.15-5.40(2H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=8.5Hz),8.16(2H,d,J=8.8Hz).
步骤c)将上述步骤b)得到的(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄酯(60mg)溶解在THF(6ml)和离子交换水(4.7ml)中,向其中加入0.1N碳酸氢钠水溶液(1.3ml)。向混合物中加入10%钯/碳(120mg),在室温下于大气压条件下,将混合物进行氢解反应30分钟。过滤除去催化剂,用水洗涤,将氯仿加入到滤液中,萃取并分离(三次)。减压除去水层中有机溶剂,通过聚合物色谱纯化法(CHP-20P)纯化馏分。合并经0-2%THF水溶液洗脱的馏分并冻干,得到(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(18mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.83(3H,s),2.93-3.10(1H,m),3.29-3.43(1H,m),3.45(1H,dd,J=2.8Hz和5.9Hz),4.07-4.33(2H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz).
实施例2 利用冰冷却(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(50mg)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液,向其中加入新戊酰氧基甲基碘(53mg)。在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和冰水并分离。利用饱和盐水(四次)、碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水顺序地洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂,通过硅胶薄层色谱纯化法(氯仿/甲醇=9/1)纯化残留物,得到(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(27mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.02和3.03(组合3H,各s),3.15-3.41(3H,m),4.20-4.39(2H,m),5.70-5.90(2H,m),6.19(1H,d,J=4.8Hz),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.72(2H,d,J=8.5Hz).
实施例3 步骤a)向((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯(324mg)和2,6-二-叔丁基-对-甲酚(10mg)中加入甲苯(30ml),在100℃浴温下搅拌加热混合物2小时,然后再在130℃浴温下搅拌加热2小时。通过硅胶薄层色谱纯化法(乙酸乙酯)纯化混合物,得到(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(251mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,d,J=6.3Hz),3.19-3.37(2H,m),3.43(1H,dd,J=2.8Hz和8.3Hz),4.31(1H,dt,J=2.9Hz和9.7Hz),4.58-4.77(4H,m),5.11-5.44(5H,m),5.80-6.02(2H,m),7.74-7.80(1H,m),7.86-7.92(1H,m).
步骤b)将上述步骤a)得到的(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(80mg)和苯胺(339mg)溶解在一氯苯(4ml)中,在冰冷却条件下,向其中加入四三苯基膦钯(11mg)。在相同温度下搅拌混合物1小时,向其中加入0.1N碳酸氢钠水溶液(10ml)和氯仿,分离混合物。然后向水层中加入氯仿,洗涤并分离混合物两次。减压除去水层中获得的有机溶剂,通过聚合物色谱纯化法(CHP-20P)纯化残留物。合并用水洗脱的馏分并冻干,得到(5R,6S)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(8mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.99-3.09(1H,m),3.34-3.44(1H,m),3.46(1H,dd,J=2.8Hz和6.0Hz),4.13-4.29(2H,m),7.36-7.44(1H,m),7.46-7.52(1H,m),7.60-7.67(2H,m).
实施例4 步骤a)利用类似于实施例3-a)的方法,由[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯(312mg)制得(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(214mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,d,J=6.3Hz),2.97-3.06(3H,m),3.19-3.37(2H,m),3.43(1H,dd,J=2.8Hz和8.3Hz),4.30(1H,dt,J=2.9Hz和9.4Hz),4.57-4.77(4H,m),5.11-5.43(5H,m),5.80-6.01(2H,m),7.51-7.59(2H,m),7.78-7.84(1H,m).
步骤b)利用类似于实施例3-b)的方法,由步骤a)得到的(5R,6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(70mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(20mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.83(3H,s),2.97-3.07(1H,m),3.33-3.43(1H,m),3.45(1H,dd,J=2.8Hz和6.0Hz),4.13-4.29(2H,m),7.34-7.42(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.53-7.60(2H,m).
实施例5 步骤a)将{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯(34.7mg)和氯三甲基甲硅烷(21mg)溶解在无水THF(1.5ml)中,在冰冷条件下向其中滴加三乙胺(20mg)。在起始原料消耗完后,利用乙酸乙酯洗脱反应溶液,注入到冷的碳酸氢钠水溶液中。萃取并分离混合物,利用盐水洗涤有机层,在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂,得到{[2-((2R,3S)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯,该化合物用于下一步骤中,无需进一步纯化。
步骤b)利用类似于实施例3-a)的方法,由步骤a)得到的{[2-((2R,3S)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯制得(5R,6S)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(11mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15(9H,s),1.18(9H,s),1.29(3H,d,J=6.2Hz),3.17-3.27(2H,m),3.28-3.38(1H,m),4.18-4.29(2H,m),5.80(2H,s),7.40-7.52(2H,m),7.76-7.85(2H,m).
步骤c)将步骤b)得到的(5R,6S)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(11mg)溶解在乙酸乙酯(2ml)和THF(2ml)中,在冰冷条件下向其中加入0.1N盐酸,调节其pH值到pH2至pH3的范围。剧烈搅拌混合物20分钟,利用乙酸乙酯洗脱反应溶液,注入到冷的碳酸氢钠水溶液中。萃取并分离混合物,在无水硫酸镁上干燥有机层,减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化法(乙酸乙酯/丙酮=4/1)纯化残留物,得到(5R,6S)-3-[3-(氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(9H,s),1.36(3H,d,J=6.3Hz),3.17-3.42(3H,m),4.20-4.38(2H,m),5.80(2H,s),7.40-7.52(2H,m),7.77-7.87(2H,m).
实施例6 利用类似于实施例5的方法,由{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯(32mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(1.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(9H,s),1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.02和3.03(组合3H,各s),3.19-3.39(3H,m),4.23-4.37(2H,m),5.79(2H,s),7.39-7.48(2H,m),7.71-7.81(2H,m).
实施例7
利用类似于实施例1和实施例3的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[5-(氨基羰基)-2-噻吩基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)-2-噻吩基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(9mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20(3H,d,J=6.4Hz),3.13-3.34(2H,m),3.42(1H,dd,J=3.0Hz和5.9Hz),4.10-4.25(2H,m),7.12(1H,d,J=4.0Hz),7.51(1H,d,J=4.1Hz).
实施例8 利用类似于实施例1和实施例3的方法,由((2R,3S)-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-2-氧乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(5.5mg)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.20(3H,d,J=6.4Hz),2.78(3H,s),3.11-3.33(2H,m),3.41(1H,dd,J=2.9Hz和5.8Hz),4.08-4.24(2H,m),7.10(1H,d,J=4.0Hz),7.42(1H,d,J=4.1Hz).
实施例9 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(11mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(7.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(9H,s),1.37(3H,d,J=6.3Hz),2.99和3.00(组合3H,各s),3.25(1H,dd,J=2.8Hz和6.8Hz),3.31-3.53(2H,m),4.22-4.33(2H,m),5.89-6.07(2H,m),7.47-7.54(2H,m).
实施例10 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(7mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,d,J=6.3Hz),2.15(3H,s),3.00和3.01(组合3H,各s),3.25(1H,dd,J=2.8Hz和6.8Hz),3.31-3.55(2H,m),4.22-4.33(2H,m),5.87-6.02(2H,m),7.44-7.63(2H,m).
实施例11 利用类似于实施例9的方法,由{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯(110mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(28mg)。光谱数据与实施例9相同。
实施例12 利用类似于实施例1和实施例3的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[4-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[4-(氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.78-2.93(1H,m),3.34-3.44(1H,m),3.46(1H,dd,J=2.7Hz和5.8Hz),4.12-4.30(2H,m),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.68(2H,d,J=8.4Hz).
实施例13 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[4-(氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-[4-(氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(9H,s),1.38(3H,d,J=6.3Hz),3.16-3.42(3H,m),4.21-4.39(2H,m),5.73-5.88(2H,m),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz).
实施例14
利用类似于实施例12的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[4-(乙氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[4-(乙氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.94-3.06(1H,m),3.25-3.41(3H,m),3.44(1H,dd,J=2.8Hz和5.9Hz),4.13-4.26(2H,m),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz).
实施例15 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[4-(乙氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-[4-(乙氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(9H,s),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.37(3H,d,J=6.3Hz),3.15-3.41(3H,m),3.43-3.57(2H,m),4.22-4.38(2H,m),5.72-5.89(2H,m),6.12(1H,宽s),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.73(2H,d,J=8.4Hz).
实施例16 利用类似于实施例12的方法,只是在步骤c)中使用2-乙基己酸钠代替苯胺,由{(2R,3S)-2-{2-[4-(二甲氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[4-(二甲氨基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),2.94(3H,s),2.96-3.08(1H,m),3.01(3H,s),3.33-3.43(1H,m),3.46(1H,dd,J=2.8Hz和6.0Hz),4.11-4.29(2H,m),7.27-7.42(4H,m).
实施例17
利用类似于实施例16的方法,由{(2R,3S)-2-(2-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.13(t,3H,J=7.3Hz),1.23(d,3H,J=6.4Hz),3.02-3.06(m,1H),3.29-3.47(m,4H),4.13-4.28(m,2H),7.36-7.56(m,4H).
实施例18 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(s,9H),1.25(dt,3H,J=7.2和2.0Hz),1.37(d,3H,J=6.3Hz),3.20-3.36(m,3H),3.47-3.54(m,2H),4.25-4.34(m,2H),5.76-5.81(m,2H),6.41(br-s,1H),7.41-7.44(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
实施例19 利用类似于实施例16的方法,由[(3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(丙氨基)羰基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(丙氨基)羰基]苯基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ0.86(t,3H,J=7.4Hz),1.23(d,3H,J=6.4Hz),1.51-1.56(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.26(t,2H,J=7.0Hz),3.36-3.46(m,2H),4.17-4.24(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55-7.56(m,2H).
实施例20 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(丙氨基)羰基]苯基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(丙氨基)羰基]苯基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(t,3H,J=7.4Hz),1.17(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),1.63-1.70(m,2H),3.20-3.36(m,3H),3.40-3.45(m,2H),4.25-4.34(m,2H),5.76-5.81(m,2H),6.42(br-s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.73-7.75(m,2H).
实施例21 利用类似于实施例16的方法,由[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{3-[(异丙氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(异丙氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.56(d,6H,J=6.6Hz),2.23(d,3H,J=6.4Hz),2.99-3.06(m,1H),3.56-3.42(m,2H),4.03-4.07(m,1H),4.17-4.26(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.52-7.54(m,2H).
实施例22 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1 R)-1-羟乙基]-3-{3-[(异丙氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(异丙氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(s,9H),1.27(d,6H,J=6.6Hz),1.37(d,3H,J=6.3Hz),2.96-3.36(m,3H),4.24-4.34(m,3H),5.75(d,1H,J=5.5Hz),5.82(d,1H,J=5.5Hz),6.13(br-d,1H,J=8.0Hz),7.41-7.45(m,2H),7.69-7.73(m,2H).
实施例23 利用类似于实施例16的方法,由[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]噻吩-3-基}-2-氧乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]噻吩-3-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.81(s,3H),3.04-3.11(m,1H),3.24-3.41(m,1H),3.39-3.41(m,1H),4.15-4.18(m,2H),7.54(d,1H,J=1.4Hz),7.70(d,1H,J=1.4Hz).
实施例24 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]噻吩-3-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{5-[(甲氨基)羰基]噻吩-3-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),1,36(d,3H,J=6.3Hz),3.01(d,3H,J=4.8Hz),3.22-3.24(m,1H),3.34(d,2H,J=9.4Hz),4.22-4.30(m,2H),5.88-5.92(m,2H),6.91(br-d,1H,J=4.5Hz),7.65(d,1H,J=1.3Hz),7.87(d,1H,J=1.3Hz).
实施例25 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(乙酰氧基)甲酯。
1NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(d,3H,J=6.3Hz),2.08(s,3H),2.30(br-s,1H),3.00(d,3H,J=4.8Hz),3.20-3.35(m,3H),4.21-4.33(m,2H),5.77(s,2H),6.49(br-d,1H,J=4.3Hz),7.40-7.48(m,2H),7.73-7.76(m,2H).
实施例26 利用类似于实施例12的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[4-(甲氨基硫代羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[4-(甲氨基硫代羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
实施例27 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[4-(甲氨基硫代羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-[4-(甲氨基硫代羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
实施例28 利用类似于实施例3的方法,由((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(氨基硫代羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[3-(氨基硫代羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
实施例29 利用类似于实施例5的方法,由{[2-[(2 R,3S)-2-{2-[3-(氨基硫代羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯制得(5R,6S)-3-[3-(氨基硫代羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
实施例30 利用类似于实施例16的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[3-(苯胺基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[3-(苯胺基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.98-3.05(m,1H),3.35-3.45(m,2H),4.16-4.25(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.37-7.51(m,6H),7.66-7.68(m,2H).
实施例31 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[3-(苯胺基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-[3-(苯胺基羰基)苯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),3.20-3.37(m,3H),4,25-4.35(m,2H),5.78(d,1H,J=5.5Hz),5.84(d,1H,J=5.5Hz),7.16(t,1H,J=7.4Hz),7.35-7.39(m,2H),7.44-7.68(m,4H),7.83-7.85(m,2H),8.25(br-s,1H).
实施例32 利用类似于实施例16的方法,由((2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.98-3.05(m,1H),3.34-3.45(m,4H),3.61-3.76(m,6H),4.16-4.26(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.38-7.39(m,2H).
实施例33 利用类似于实施例16的方法,由{(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(3-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)-2-氧乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-(3-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.21(d,3H,J=6.4Hz),2.95-3.01(m,1H),3.31-3.41(m,2H),3.74(s,3H),4.14-4.22(m,2H),6.43(d,2H,J=8.9Hz),7.33(d,2H,J=8.9Hz),7.37-7.48(m,2H),7.61-7.63(m,2H).
实施例34
利用类似于实施例16的方法,由[(3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-4-基氨基)羰基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-4-基氨基)羰基]苯基}-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.21(d,3H,J=6.4Hz),2.96-3.03(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.42-3.44(m,1H),4.13-4.24(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.57(dd,2H,J=5.0,1.6Hz),7.64-7.66(m,2H),8.37(dd,2H,J=5.0,1.6Hz).
实施例35 利用类似于实施例16的方法,由[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]噻吩-2-基}-2-氧乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]噻吩-2-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.22(d,3H,J=6.4Hz),2.79(s,3H),3.16-3.30(m,2H),3.38-3.40(m,1H),4.13-4.19(m,2H),7.33(d,1H,J=1.5Hz),7.86(d,1H,J=1.5Hz).
实施例36 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]噻吩-2-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{4-[(甲氨基)羰基]噻吩-2-基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),1.36(d,3H,J=6.3Hz),2.99(d,3H,J=4.8Hz),3.22-3.24(m,1H),3.33-3.50(m,2H),4.23-4.28(m,2H),5.91(d,1H,J=5.6Hz),5.98(d,1H,J=5.6Hz),6.51-6.52(m,1H),7.87(d,1H,J=1.3Hz),8.01(d,1H,J=1.3Hz).
实施例37 利用类似于实施例16的方法,由{(2R,3S)-2-{2-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯制得(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.21(d,3H,J=6.4Hz),3.03-3.10(m,1H),3.22-3.29(m,1H),3.38-3.40(m,1H),4.13-4.20(m,2H),7.58(d,1H,J=1.4Hz),7.77(d,1H,J=1.4Hz).
实施例38 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐制得(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,9H),1.37(d,3H,J=6.3Hz),1.96(br-d,1H,J=4.3Hz),3.22-3.25(m,1H),3.34(d,2H,J=9.4Hz),4.23-4.29(m,2H),5.88(d,1H,J=5.6Hz),5.91(d,1H,J=5.6Hz),7.72(d,1H,J=1.3Hz),7.95(d,1H,J=1.3Hz).
实施例39 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(72mg)制得(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲酯(42mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,d,J=6.3Hz),2.13(3H,s),3.02和3.04(组合3H,各s),3.20-3.40(3H,m),4.22-4.38(2H,m),4.76-4.94(2H,m),6.30(1H,宽s),7.35-7.47(2H,m),7.63-7.70(1H,m),7.75-7.79(1H,m).
实施例40 利用类似于实施例2的方法,由(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(102mg)制得(5R,6S)-3-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧醇-4-基)甲酯(58.5mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.30(3H,d,J=6.3Hz),2.19(3H,s),3.35-3.43(2H,m),4.08-4.17(1H,m),4.21-4.29(1H,m),5.02-5.12(2H,m),7.99(1H,d,J=1.4Hz),8.12(1H,d,J=1.4Hz).
对照实施例1 在室温下,向(2R,3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯(14.37g)和4-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯甲酸叔丁酯(大约50mmol)的无水二氯甲烷(90ml)溶液中加入碘化锌(15.96g,50mmol),反应混合物在相同温度下反应过夜。利用氯仿和碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液,萃取并分离。利用硫代硫酸钠水溶液、饱和盐水顺序地洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发溶剂,通过硅胶柱色谱纯化法(氯仿/乙酸乙酯)纯化残留物,得到4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(5.32g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.88(9H,s),1.26(3H,d,J=6.2Hz),1.62(9H,s),2.90(1H,dd,J=2.3Hz and 5.3Hz),3.13-3.25(1H,m),3.43-3.53(1H,m),4.08-4.18(1H,m),4.18-4.28(1H,m),6.13(1H,s),7.97(2H,d,J=8.2Hz),8.09(2H,d,J=8.3Hz).
对照实施例2 步骤a)将乙醛酸对-硝基苄酯一水合物(1.477g)溶解在甲苯(50ml)中,在回流加热下,将混合物进行共沸脱水。产物冷却至室温,然后向其中加入4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(2.238g),使其溶解,混合物在回流搅拌下进行共沸脱水。在起始原料消耗完之后,减压蒸发溶剂。残留物溶解在无水THF(20ml)中,向其中加入2,6-二甲基吡啶(809mg),将混合物冷却至-20至-30℃。在相同温度下向混合物中滴加硫酰氯(898mg)。过滤分离不溶物质,利用无水THF洗涤。在低于35℃温度下减压浓缩滤液。将残留物溶解在无水1,4-二噁烷(100ml)中,向其中加入三苯基膦(2.83g)和2,6-二甲基吡啶(1.179g)。在室温下搅拌混合物1小时,在60℃浴温下进一步搅拌加热3.5小时。混合物冷却至室温,向其中加入乙酸乙酯和冷的柠檬酸水溶液,萃取并分离混合物。利用冷的柠檬酸水溶液、(两次)、饱和盐水、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物,得到4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[2-[(4-硝基苄基)氧基]-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(2.870g)。
IR(KBr)1746,1716,1688,1625,1522,835,774,751,719cm-1步骤b)在冰冷条件下,向步骤a)得到的4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[2-[(4-硝基苄基)氧基]-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(2.703g,3.00mmol)中加入三氟乙酸(9ml),使其溶解,混合物在室温下进一步搅拌30分钟。减压蒸发溶剂,将残留物再溶解在氯仿/甲苯中,再减压浓缩。向残留物中加入己烷/二乙基醚,将混合物进行滗析(三次),过滤收集所得固体,利用己烷洗涤,减压干燥得到4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-[2-[(4-硝基苄基)氧基]-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸(2.187g)。
IR(KBr)3428(宽),1719,1680,1523,750,721cm-1步骤c)将步骤b)得到的4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-1-[2-[(4-硝基苄基)氧基]-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸(2.137g)溶解在无水THF(24ml)中在-30℃下,向其中滴加三乙胺(354mg)的无水THF(3ml)溶液。接着向混合物中滴加氯甲酸乙酯(348mg)的无水THF(3ml)溶液。另外,向混合物中滴加三乙胺(354mg)的THF(3ml)溶液,再向其中滴加一甲胺的40%甲醇(249mg)溶液。将混合物温热至大约0℃,向反应溶液中加入乙酸乙酯和冰水。萃取混合物并分离,利用碳酸氢钠水溶液、盐水、洗脱盐酸和碳酸氢钠水溶液顺序洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,减压蒸发溶剂,得到[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基](三苯基亚膦基)乙酸4-硝基苄酯(1.909g)。
IR(KBr)3388(宽),1742,1649,1607,1521,753,720cm-1对照实施例3 步骤a)利用对照实施例1类似的方法,由(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯(11.78g)制得3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(7.831g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.88(9H,s),1.26(3H,d,J=6.2Hz),1.62(9H,s),2.91(1H,dd,J=2.3Hz and 5.2Hz),3.14-3.28(1H,m),3.45-3.57(1H,m),4.10-4.19(1H,m),4.19-4.29(1H,m),6.13(1H,s),7.52-7.61(1H,m),8.08-8.15(1H,m),8.18-8.26(1H,m),8.49-8.55(1H,m).
步骤b)将步骤a)获得的3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(2.24g)溶解在THF(20ml),在室温下向其中滴加乙酸(2.9ml),再向其中滴加四正丁基氟化铵(4.58g)的THF(18ml)溶液。在相同温度下搅拌混合物3天,利用乙酸乙酯稀释反应溶液。将混合物注入到冷的碳酸氢钠水溶液中,萃取并分离混合物。利用盐水洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,减压蒸发溶剂,得到3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯,该化合物用于下步反应中,无需进一步纯化。
步骤c)将步骤b)获得的3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯和4-二甲氨基吡啶(1.34g)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中,在冰冷条件下向其中滴加氯甲酸烯丙酯(1.21g)。将混合物渐渐温热至室温,搅拌5小时。利用乙酸乙酯洗涤反应溶液,将混合物注入到冷的硫酸氢钾水溶液中。萃取并分离混合物,利用硫酸氢钾水溶液、盐水、碳酸氢钠水溶液和盐水顺序地洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂,通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得残留物,得到3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(1.126g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,d,J=6.3Hz),1.63(9H,s),3.10(1H,dd,J=2.3Hz和8.2Hz),3.16-3.28(1H,m),3.52-3.62(1H,m),4.07-4.16(1H,m),4.57-4.70(2H,m),5.09-5.20(1H,m),5.22-5.41(2H,m),5.87-6.00(1H,m),6.20(1H,s),7.52-7.60(1H,m),8.07-8.14(1H,m),8.18-8.25(1H,m),8.47-8.54(1H,m).
步骤d)利用类似于对照实施例2-a)的方法,由步骤c)得到的3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(1.026g)制得3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(945mg)。
IR(KBr)1749,1715,1687,755,693cm-1步骤e)利用类似于对照实施例2-b)的方法,由步骤d)得到的3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(889mg)制得3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸,该化合物用于下步反应中,无需进一步纯化。
步骤f)利用类似于对照实施例2-c)的方法,由步骤e)得到的一半量的3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸和28%水合氨溶液制得((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧代-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯(324mg)。
IR(CHCl3)3413,1746,1679,16 14,1260cm-1对照实施例4 利用类似于对照实施例2-c)的方法,由3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸和-甲胺的40%甲醇溶液制得[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(CHCl3)1746,1661cm-1对照实施例5
步骤a)将3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯(2.24g)和三乙胺(1.11g)溶解在无水二氯甲烷(10ml)中,在冰冷条件下向其中滴加[(2-氯-2-氧代乙酰基)氧基]甲基特戊酸酯(10mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。通过加入氯化铵饱和水溶液使反应骤冷。利用乙酸乙酯萃取混合物并分离。利用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤有机层,在无水硫酸镁上干燥,减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物,得到3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}(氧代)乙酰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(3.152g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.03(3H,s),0.08(3H,s),0.85(9H,s),1.24(9H,s),1.29(3H,d,J=6.4Hz),1.62(9H,s),3.15-3.31(1H,m),3.35-3.53(1H,m),3.89-4.04(1H,m),4.28-4.47(1H,m),4.77-5.41(1H,m),5.92(2H,s),7.49-7.64(1H,m),8.05-8.18(1H,m),8.18-8.30(1H,m),8.52(1H,宽s).
步骤b)将3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}(氧代)乙酰基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(1.90g)溶解在乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)中,在冰冷条件下向其中加入锌粉(5.88g)。在相同温度下剧烈搅拌混合物15分钟,在铈硅石上过滤反应溶液,利用氯仿洗涤。组合滤液和洗涤液,利用冷的碳酸氢钠水溶液(三次)和盐水(一次)洗涤,在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂,得到相应的半缩醛化合物(1.923g),利用类似于对照实施例2-a)的方法进一步处理,得到3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(1.706g)。
IR(KBr)1748,1718,1689,164 1,834,753,693cm-1步骤c)利用类似于对照实施例2-b)的方法,由3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-[2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸叔丁酯(1.50g)制得3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸,该化合物用于下步反应中,无需进一步纯化。
步骤d)利用类似于对照实施例2-c)的方法,由3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸制得{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯。
IR(CHCl3)1744,1676cm-1对照实施例6 利用类似于对照实施例2-c)的方法,由3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基}-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)苯甲酸制得{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯。
IR(CHCl3)1745,1660cm-1对照实施例7 利用类似于对照实施例1的方法,由(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯制得5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}-2-噻吩羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.59(9H,s),2.89(1H,dd,J=2.3Hz and 5.2Hz),3.07-3.18(1H,m),3.34-3.43(1H,m),4.08-4.16(1H,m),4.17-4.27(1H,m),6.08(1H,s),7.61-7.73(2H,m).
对照实施例8 利用类似于对照实施例2的方法,由5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}-2-噻吩羧酸叔丁酯制得((2R,3S)-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-2-氧乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮杂环丁烷基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。该产物用于实施例8中,无需进一步纯化。
对照实施例9 利用类似于对照实施例2-c)的方法,由5-({(2R,3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亚膦基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-2-氮杂环丁烷基}乙酰基)-2-噻吩羧酸酯制得{(2R,3S)-2-{2-[5-(氨基羰基)-2-噻吩基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。该产物用于实施例7中,无需进一步纯化。
对照实施例10 利用类似于对照实施例5的方法,由5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}-2-噻吩羧酸叔丁酯制得{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]-2-噻吩基}-2-氧乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷基]-2-(三苯基亚膦基)乙酰基]氧基}甲基特戊酸酯。
IR(CHCl3)3690(broad),1744,1660,1537cm-1对照实施例11 利用类似于对照实施例2的方法,由4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得{(2R,3S)-2-{2-[4-(氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3418(宽),1744,1675,1619,1202,751,720,692cm-1
对照实施例12 利用类似于对照实施例2的方法,由4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得{(2R,3S)-2-{2-[4-(乙氨基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3408(宽),1733,1641,1106,754,720,693cm-1对照实施例13 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得{(2R,3S)-2-(2-{3-[(乙氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3394(宽),1740,1640,1543,1438,1302,1257,1226,1106,753,721,694cm-1对照实施例14 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(丙氨基)羰基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3372(宽),2969,2931,1735,1640,1542,1438,1304,1255,1227,1107,752,720,694cm-1
对照实施例15 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得[(2R,3S)-3-[(1 R)-1-羟乙基]-2-(2-{3-[(异丙氨基)羰基]苯基}-2-氧乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3340(宽),2975,2932,1739,1636,1540,1438,1256,1228,1107,753,719,693cm-1对照实施例16 利用文献(J.Org.Chem.,47,1962(1982))中描述的公知方法,酯化根据文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.,56,2463(1983))得到的4-乙酰基噻吩-2-羧酸,得到4-乙酰基噻吩-2-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(s,9H),2.53(s,3H),8.06(d,1H,J=1.2Hz),8.15(d,1H,J=1.2Hz).
对照实施例17 利用类似于对照实施例1的方法,由4-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-2-羧酸叔丁酯(通过文献(Synthesis,1977,91)描述的公知方法,由4-乙酰基噻吩-2-羧酸叔丁酯制得)和(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯制得4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}噻吩-2-羧酸叔丁酯。
IR(KBr)2968,2930,1760,1712,1686,1534,1370,1275,1256,1157,836,778cm-1对照实施例18 利用类似于对照实施例2的方法,由4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}噻吩-2-羧酸叔丁酯制得[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{5-[(甲氨基)羰基]噻吩-3-基}-2-氧乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3426(宽),2934,1734,1634,1558,1438,1412,1307,1255,1107,754,719,694cm-1对照实施例19 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得{(2R,3S)-2-{2-[3-(苯胺基羰基)苯基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3427(宽),1736,1673,1621,1601,1541,1440,1243,1106,754,693cm-1
对照实施例20 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得((2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-{2-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-氧乙基}-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基)(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3445(宽),2970,1742,1684,1635,1438,1109cm-1对照实施例21 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得{(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-[2-(3-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}苯基)-2-氧乙基]-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3423(宽),3065,2930,1739,1620,1512,1438,1411,1299,1244,1107,756,694cm-1对照实施例22 利用类似于对照实施例2的方法,由3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]乙酰基}苯甲酸叔丁酯制得[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-4-基氨基)羰基]苯基}乙基)氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3418(宽),3077,2971,1734,1685,1597,1512,1438,1332,1298,1212,1107,694cm-1对照实施例23
通过文献(Chem.Pharm.Bull.,48,2003(2000))描述的公知方法,水解5-乙酰基噻吩-3-羧酸乙酯(J.Org.Chem.,37,2615(1972)),得到5-乙酰基噻吩-3-羧酸,利用类似于对照实施例16的方法处理该化合物,得到5-乙酰基噻吩-3-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(s,9H),2.58(s,3H),8.00(d,1H,J=1.2Hz),8.24(d,1H,J=1.2Hz).
对照实施例24 利用类似于对照实施例1的方法,由文献(Synthesis,1977,91)描述的公知方法制得的5-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-3-羧酸叔丁酯和(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基乙酸酯制得5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基]乙基}噻吩-3-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),1.24(d,3H,J=6.2Hz),1.59(s,9H),2.89-2.91(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.37-3.42(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.21-4.23(m,1H),6.09(s,1H),8.01(d,1H,J=1.2Hz),8.29(d,1H,J=1.2Hz).
对照实施例25 利用类似于对照实施例2的方法,由5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}噻吩-3-羧酸叔丁酯制得[(2R,3S)-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-(2-{4-[(甲氨基)羰基]噻吩-2-基}-2-氧乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基](三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3335(宽),3083,1734,1651,1560,1438,1296,1258,1192,753,693cm-1
对照实施例26 利用类似于对照实施例2的方法,由4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基]乙酰基}噻吩-2-羧酸叔丁酯制得{(2R,3S)-2-{2-[5-(氨基羰基)噻吩-3-基]-2-氧乙基}-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-氧杂氮杂环丁烷-1-基}(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯。
IR(KBr)3412(宽),2973,1735,1668,1612,1439,1107,754,694cm-1工业实用性通过本发明,人们可提供具有高口服吸收性的β-内酰胺抗生素。该抗生素在Gram-阳性和Gram-阴性细菌宽范围上具有良好的抗菌活性,特别是对下述细菌具有抗菌活性,即近年频繁分离且导致严重临床问题的抗青霉素肺炎葡萄球菌(PRSP),以及由于青霉素结合蛋白质(PBP)突变,对现有β-内酰胺抗生素在较宽范围具有抗药性的流感嗜血杆菌,如β-内酰胺酶非产生氨苄青霉素(BLNAR)抗药流感嗜血杆菌。
权利要求
1.下式碳代青霉烯化合物或其可药用盐 其中环E为苯环或噻吩环;R1为含1至3个碳原子的烷基或含1至3个碳原子的羟基取代烷基;R2和R3独立地为氢原子、任意取代低级烷基、任意取代芳基,或R2和R3彼此结合与氮原子一起形成任意取代3至7元杂环基团;R为氢原子或能够在活体中水解成羧基基团的基团;X为氧原子或硫原子;Y为氢原子、的基烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或NR4CONR4R5,或被选自下述取代基取代的低级烷基低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和NR4CONR4R5,其中羧基、羟基和氨基可任意地被适当的保护基团保护,以及环E可被一个或多个相同或不同的Y基团取代;R4和R5独立地为氢原子或低级烷基,或R4和R5彼此结合与氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或azepane。
2.根据权利要求1的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中能够在活体中水解成羧基基团为下式基团 (其中R6为氢原子或低级烷基,R7为任意取代低级烷基、任意取代低级环烷基,以及n为0或1)。
3.根据权利要求1的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R为下式基团 (其中R6、R7和n如权利要求2定义)。
4.根据权利要求1至3任一的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R1为1-羟乙基。
5.根据权利要求1至4任一的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中下式基团 该基团选自下列结构式 (其中环E、R2、R3和Y如权利要求1定义)。
6.根据权利要求1至5任一的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R2和R3独立地为氢原子或甲基。
7.根据权利要求1至6任一的碳代青霉烯化合物或其可药用盐,其中R6为氢原子,R7为叔丁基基团,以及n为0。
8.选自下列化合物或其可药用盐的碳代青霉烯化合物
9.含有权利要求1至8任一提及的碳代青霉烯化合物或其可药用盐作为活性成分的药物。
10.含有权利要求1至8任一提及的碳代青霉烯化合物或其可药用盐作为活性成分的抗菌剂。
全文摘要
本发明公开了下式表示的带有直接与碳代青霉烯核的3-位相连的取代苯基或取代噻吩基的碳代青霉烯化合物或其可药用盐及含有所述化合物作为活性成分的药物其中环E为苯环或噻吩环;R
文档编号A61P31/04GK1489589SQ01822673
公开日2004年4月14日 申请日期2001年12月25日 优先权日2000年12月27日
发明者砂川洵, 佐佐木章, 章 申请人:住友制药株式会社