可膨胀的胃潴留装置的制作方法

专利名称：可膨胀的胃潴留装置的制作方法
技术领域：
本申请涉及胃潴留装置，该装置由含有聚合材料如多糖和选择性含有其它材料的组合物形成，其它材料包括赋形剂、治疗剂和诊断剂，所述胃潴留装置在胃内保留受控和延长的时间段。
背景技术：
最近的口服药物递送系统可控制药物在数小时到多于24小时的时间段内以预定方式释放。药物治疗效果不仅取决于药物从制剂释放的模式，而且取决于药物从胃肠道吸收的动力学。一些药物仅仅在小肠的某些区域被吸收，所述区域被称为“吸收窗”。一旦这些药物通过该区域，则很少有药物吸收或不发生药物吸收。因此，人们在胃潴留装置(GRD)的开发中有极大的兴趣，胃潴留装置可使药物在胃内保留延长和可预测的时间段。
在专利和科学文献中均充分讨论了对这种装置的需求，所述文献包括美国专利5,651,985及其参考文献。在医疗保健中，相对于食物摄取进行定时给药是非常重要的。如果在饭后施用缓释制剂，移动的肌电复合波被食物中止，该剂型可能在胃内保留12小时或更长时间，这为待吸收药物提供了一个机会。然而，如果空腹施用产品，则该产品仅在少至20分钟内即可排空进入肠并在小于3-5小时内通过小肠被运输。对于需有吸收窗的药物而言，或对于如果在转移进入小肠之前不能很好地溶于胃液中就不能吸收的药物而言，这可显著地减少药物的吸收。因此，相同的药物治疗根据是否在进食或禁食时进行将产生完全不同的结果。
业已试图采用三种主要的方法来生产胃潴留装置，所有这些方法都有显著的缺点或是失败的，如大体上在美国专利5,651,985中所述，以及Hwang等人的综述(Gastric Retentive Drug-Delivery Systems，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，15(3)243-284(1998))。已知最普通的方法为水动力平衡(HBS)系统(美国专利4,140,755和4,167,558)，该系统设计用于浮在胃的内容物之上和远离胃的幽门区域，由该区域注入肠。然而，这些装置只能在胃含有食物时才可漂浮在胃内。对于禁食受试者而言，HBS型药物剂型在短时间内离开胃，它们通过“管家波(housekeeping wave)”从胃内被清除，所述的管家波也称作内消化肌电复合波(INC)或移动(肌电)复合波(MMC)。管家波具有清除胃内未消化物质的作用，并且，一旦任何存在的食物被消化和离去，管家波则负责将儿童(和成人)吞入的镍币、辅币及其它固体从胃内清出。
第二种有关胃潴留装置的方法包括胃液中溶胀的片剂，如美国专利3,574,820和4,434,153所述。令人遗憾地是，这些片剂当水合时发生破碎。生产溶胀片剂所用材料的尺寸稳定性随溶胀大大降低，这导致凝胶层的过早侵蚀或者溶解。另外，溶胀片剂和水动力平衡系统都要求药物产品被全部配成制剂，即，不可能将先前存在的片剂引入GRD内。
第三种有关胃潴留装置的方法包括机械操作，如聚合物包衣，其在吞咽后通过释放气体而膨胀(例如，参见，美国专利4,207,890)。或者，该装置可通过“花”形结构的开放(美国专利4,767,627)、卷拢片的展开(美国专利4,308,250，对兽用而言)而发挥作用，或通过带有推进剂和可变为气球的坍陷包的自动阀而发挥作用。气球膨胀使装置保留在胃内(美国专利3,797,492)。令人遗憾地是，这些方法不能在人体内被很好地施用。具体而言，GRD需要在MMC期间在禁食胃内得以保留，在胃内预置时间后坍陷或者崩解，并且当该装置留在原位和有食物存在时，它不必防止食物经由幽门从胃内排空。目前尚无任何装置满足所有这些标准。
除了上述方法之外，GRD已经由新型的合成丙烯酰胺/磺丙基丙烯酸酯/丙烯酸聚合物制造，该材料含有croscarmellose钠盐，其又名“超多孔水凝胶复合材料”(Chen等人，“Gastric retention properties ofsuperporous hydrogel composites”，Journal of Controlled Relese，64，39-51(2000)；Hwang等人)。因为膨胀需要花费几个小时，特别是以人可以吞咽的尺寸而言(从1.36g原料制造的片剂和胶囊)，干燥水凝胶的性能通常较差，并且在其达到完全溶胀状态之前可能从胃内排空。另外，甚至膨胀后，水凝胶也不能大到足以防止膨胀装置在延长时间段内通过幽门；Chen等人的GRD在施用于禁食犬时，仅仅在三小时内即到达结肠。另外，这些新型聚合物未得到FDA或者任何其它政府管理部门的批准。
现有的GRD的另一个问题是，当它们在胃内保留时，干扰食物经由胃向肠内的转运。显然，目前已知没有装置会在胃内保留而仍允许食物的正常转运。
发明概述本文公开的GRD避免了现有技术中的许多问题，这是因为在由含有多糖的混合物形成的膨胀性材料中可能同时具有充分尺寸稳定性和挠性。该混合物可被加工制成一种溶胀聚合物凝胶，无论其是否与食物一起施用都可在胃内保留。令人惊讶地，该组合物使得食物不间断地通过胃；当胃被正常填充和排空时，该装置在胃内保留。该装置可定制成在胃液中充分地降解，从而在预置时间内，通常为12-24小时内离开胃，如果需要，可保留较短或较长的潴留时间。另外，胃潴留装置适于施用到除了胃之外的其它腔内，即，口、直肠、阴道、鼻或者肠。另外，该装置可并入诊断剂和/或治疗剂，其包括但不限于已制成制剂和/或上市的产品，如溶液、悬浮液、乳剂、粉末、片剂、胶囊或者小珠，并且可以提供产物在胃内潴留和药物在胃内的控制释放。
本文公开的GRD典型地包括由多糖或者其混合物形成的凝胶。例如，通过除去至少部分的任何液体部分(例如脱水)，然后压缩成为适于对包括人和动物的受试者施用的尺寸而形成该装置。通常，然而并非必要地，所形成的装置具有的包衣易受到与其外表面接触的胃液的侵蚀，或者所形成的装置可被装入可吸收胶囊内，所述胶囊易受胃液的侵蚀。作为选择，所形成的装置可具有肠溶衣或者被装入肠溶性胶囊内。在某些实施方案中，多糖包含碳水化合物树胶，在某些实施方案中，GRD由包括糖、多糖或者其组合的混合物形成。GRD可加工形成需要的凝胶，但是所述实施方案典型地涉及热诱导凝胶。GRD基本上是脱水的，在具体实施方案中，GRD是冷冻干燥的。黄原胶和刺槐豆胶是用于形成制备实施方案的材料的实例。黄原胶与刺槐豆胶的重量比典型地为约1∶4到约4∶1，在具体实施方案中，GRD中黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1.5∶1到约1∶1。GRD可进一步包括选自增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘性调节剂、治疗剂、诊断剂、成像剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料。
诊断剂或者治疗剂可用作溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、粉末、小珠、小丸、颗粒、固态分散剂或者其组合。诊断剂或者治疗剂在胃液中比在肠液中更易溶；在肠液中比胃液中更易溶；在小肠内比在大肠内吸收更好；在胃内比在肠内吸收更好；而在其它实施方案中，诊断剂或治疗剂在肠内比在胃内吸收更好。
在一些实施方案中，GRD包括压缩装置，该装置在摄取时充分膨胀，在膨胀时足够坚固，以防止该装置在长达24小时的预置时间内通过受试者的幽门(例如2、6、9、12或者24小时或更长)而仍允许食物通过。该装置可设计用于在膨胀时几乎产生任何的几何形状，如立方体、圆锥体(注意圆锥体除外)、圆柱体、棱锥体(注意圆锥体除外)、球体、柱体或者平行六面体。通常，GRD的膨胀系数为至少3.0，尽管不必要，优选凝胶在水性环境下在2小时内基本上膨胀到其最终尺寸的80％，或作为选择，在受试者摄取后的2小时内基本上膨胀到其最终尺寸的80％。尽管不限于一种操作理论，膨胀凝胶可具有至少一种大于幽门直径的尺寸。
GRD通常在胃液存在下侵蚀并在预置时间后通过幽门。GRD可包括酶，例如水解酶、蛋白酶、纤维素酶或者葡聚糖酶(gluconase)，在装置被摄取后，这些酶辅助包衣或者胶囊侵蚀。
GRD的具体制备实施方案是从一种混合物制备的凝胶，所述混合物包括约0.1％到约2.0％重量的黄原胶、约0.1％到约2.0％重量的刺槐豆胶、约5％重量的聚乙二醇、约1％重量的十二烷基硫酸钠、约1％重量的卡波普和生物学有效量治疗剂、诊断剂或其组合，其余的包括液体，例如水。该装置通过充分地干燥和压缩，形成适于嵌入易受胃酸侵蚀的胶囊内的形状而形成对受试者施用的适当尺寸。
公开的制造胃潴留装置方法的实施方案包括形成含有聚合材料的混合物；将混合物加工形成干燥凝胶，和任选用易受胃液侵蚀的物质对干燥凝胶包衣或将凝胶放置于易受胃液侵蚀的胶囊内。该方法可包括有效地加热混合物形成热诱导凝胶和冷冻干燥凝胶。在对凝胶包衣或者将其置于胶囊内之前可将干燥凝胶压缩成适于对受试者施用的大小与形状。
本文也公开了使用胃潴留装置的方法。所述方法的实施方案包括提供一种胃潴留装置和对受试者施用本文总体上描述的胃潴留装置。本文也公开了抑制食欲的实施方案，其包括提供一种胃潴留装置，该装置在受试者胃内充分膨胀以至少部分地抑制受试者的食欲。对受试者周期地施用胃潴留装置。在某些实施方案中，该装置进一步包括有效量的脂肪酸、食欲抑制剂、体重减轻剂或其组合。本文也公开了不改变总剂量而产生改进的药理学反应的方法，例如施用给定口服剂量的利尿剂以增加尿量。
前述的特征和优点及其它特征和优点将从以下详述的几个实施方案及参阅附图而变得更加显而易见。
附图简述

图1为各种固体比率的黄原胶/刺槐豆胶膜在水中的水合百分数。
图2为各种固体比率的黄原胶/刺槐豆胶膜在人工胃液中的水合百分数。
图3为各种固体比率的黄原胶/刺槐豆胶膜在水中的初始水合百分数。
图4为各种固体比率的黄原胶/刺槐豆胶膜在人工胃液中在0-3小时期间的水合百分数。
图5表示四种测试的GRD的形状和尺寸。
图6为GRD在人工胃液中在3-24小时期间的水合。
图7为GRD在人工胃液中在0-3小时期间的水合。
图8为在20小时期间，从阿莫西林囊形片剂(caplet)中释放的阿莫西林mg与从GRD内的阿莫西林囊形片剂中释放的阿莫西林mg的比较。
图9为在20小时期间，从阿莫西林含芯囊形片剂(core caplet)中释放的阿莫西林mg与从GRD内的阿莫西林含芯囊形片剂中释放的阿莫西林mg的比较。
图10为在20小时期间，从雷尼替丁片剂中释放的雷尼替丁盐酸盐mg与从GRD内的雷尼替丁片剂中释放的雷尼替丁盐酸盐mg的比较。
图11为从核黄素小珠和从GRD内的核黄素小珠中随时间释放的可利用核黄素的百分数比较。
图12为从改进的GRD内的核黄素小珠中随时间释放的可利用核黄素的百分数。
图13为从改进的GRD内的核黄素固体分散剂中随时间释放的可利用核黄素的百分数。
图14为禁食犬的胃的X射线图的数字图象，其表示下药后即刻的胃内的GRD。
图15为犬胃的X射线图的数字图象，其表示下药2小时后胃内的GRD。
图16为犬胃的X射线图的数字图象，其表示下药9小时后胃内的GRD。
图17为犬胃的X射线图的数字图象，其表示下药24小时后结肠内崩解的GRD。
图18为犬胃的X射线图的数字图象，其表示下药2小时后胃内的GRD。施用GRD后给予的食物从胃内排空而GRD未排空。
图19为犬胃的X射线的数字图象，其表示含有不透射线的GRD。X射线表示下药前、下药后即刻(0小时)、下药后1小时和2小时犬的空胃。
图20为犬胃的X射线的数字图象，其表示含有不透射线的GRD。X射线表示下药后3小时、7小时、9小时在犬胃内存在GRD，以及在下药后24小时在犬胃内不存在GRD。
图21表示在禁食条件下施用阿莫西林囊形片剂后阿莫西林的排泄率与施用GRD内的阿莫西林囊形片剂后阿莫西林的排泄率的比较。
图22为在禁食条件下单独施用阿莫西林后阿莫西林的排泄率与施用GRD内的阿莫西林的阿莫西林排泄率的比较。
图23为当作为立即释放制剂或以小型、中型或大型的GRD递送时，随时间排泄的核黄素的累积量。
图24为当作为立即释放制剂或以小型、中型或大型的GRD递送时，核黄素的尿排泄率。
图25为从核黄素的立即释放制剂和GRD制剂的生物学研究数据得到的去褶合输入函数。
图26表示施用双氢氯噻嗪的立即释放制剂后双氢氯噻嗪排泄随时间的累积量与施用GRD内的双氢氯噻嗪后的比较。
图27为立即释放(IR)胶囊和新型制剂(GRD)的双氢氯噻嗪随时间的排泄率。
图28比较了得自IR和GRD内的双氢氯噻嗪的尿生成、水摄入和累积排尿量。
详述I.引言除非另外说明，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明涉及领域中技术人员通常所理解的意义相同。除非上下文另外清楚地指出，单数术语“一个”、“一种”、“该种”包括复数含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等价的方法和材料可用于本发明的实践或试验中，适当的方法和材料描述如下。所述材料、方法和实施例仅仅是说明性的而非意在限定。
II.术语提供术语的定义完全是为读者考虑，而不应将定义术语限制到所提供的任何具体实施例，或限制为较本领域的技术人员可接受的定义较窄的定义。
活性药剂是指目前已知的或下文发现的可按本文所述进行制剂的任何治疗剂或者诊断剂。治疗法的实施例没有限制，其列于美国专利4,649,043中，该专利作为参考引入本文。附加的实施例列于AmericanDruggist，第21-24页(1995年2月)中。
可通过任何已知的方法对受试者给药，所述方法包括但不限于口服给药、阴道内给药、直肠给药、鼻内给药或口腔给药。
控制释放包括定时释放、持续释放、脉冲释放、延迟释放和所有描述除了立即释放之外的其它释放模式的术语。
诊断方法没有限制，其为用于检验一物质或者疾病有或无的材料，和/或可提高组织或者腔成像的材料。
有效量是指用于产生预期效果的诊断剂或治疗剂的量。
易受侵蚀的是指可吸收的、可分解的、可溶解的、可酶催化裂解的等，以及这些侵蚀过程的组合。虽然不进行限制，一种测量侵蚀力的方法是指当包衣、胶囊或者GRD暴露于适当的水性环境如人工胃液中时，采用50rpm操作的美国药典的桨式搅拌溶出仪器，来判断包衣、胶囊或者GRD在给定时间段内，例如1、3、6、9、12或者24小时内的粘合力的损失程度。适当的水性环境可包括一种或多于一种的水介质，包括在研期间介质的改变，适当的水性环境通常将取决于本领域技术人员所公知的GRD的具体指定用途。
膨胀系数通过膨胀前的GRD体积除以完全膨胀的装置的体积而计算。
胃潴留装置(GRD)是一种可对受试者施用的装置，该装置可与另外的材料一起施用或单独施用。GRD装置可被定制以适合各种体腔，包括腹腔(胃腔)、肠腔、口腔、直肠、阴道或者鼻腔。最一般地，为了胃递送之目的，该装置形成适合对受试者给药的尺寸，给药后，该装置吸收液体并膨胀到大于给药尺寸的尺寸，这是用于防止该装置在预置时间内通过幽门。为了其它体腔之目的，该装置形成适合于所述腔的尺寸，例如，为了肠腔之用，该装置一般经口服给药到达胃腔内并适于形成适合肠的尺寸，一般使用脱水多糖凝胶制造该装置。为了除口服给药之外的其它给药途径之目的，GRD不必一定吸收液体，但是GRD一般吸收液体。
亲水凝胶形成剂材料或试剂，也称为水凝胶，是在水中水合并在其结构内表现为保持显著部分的水的能力的材料。水凝胶可以是非交联的，或者它们可用共价键或者离子键交联。水凝胶可以来源于植物或动物，可以是通过修饰天然存在的结构而制备的水凝胶以及合成的聚合水凝胶。
单糖是含有至少三个碳原子的直链多羟基醇的醛或者酮衍生物。
多糖由通过糖苷键彼此连接的单糖组成。
片剂是本领域公知的术语并用于本文，其包括所有的压制的、模制的或由其它方式形成的材料，不限制片剂的尺寸或者形状及所有的制备方法。因此，作为一个普通实例，包括已知为囊形片剂的压缩形或模制形。
III.组合物通常，通过选择材料或选择用于形成可膨胀凝胶基质的材料，一般是单体材料或者聚合材料如多糖来制造GRD；然后，任意选择和使用另外的赋形剂、诊断剂、治疗剂、成像剂或者其组合而形成GRD；所选聚合材料、赋形剂和/或诊断剂或者治疗剂和/或成像剂与液体混合得到混合物；加工该混合物以形成含液体的凝胶；然后从凝胶除去部分液体以制造干燥凝胶膜；以及任选该干燥凝胶膜可被压缩成为适于给药的尺寸。干燥凝胶膜可用易受胃酸侵蚀的包衣和/或肠溶衣进行包衣或装囊。给药后，干燥凝胶吸收液体。因此，在各个阶段，该凝胶可含有液体或者是干燥的凝胶。下面将更详细地讨论这些步骤中的每一步骤。
A.用于形成GRD的单体材料或聚合材料本文公开的GRD通常由含有聚合材料的混合物形成。然而，就单体材料可形成相同的聚合材料，如原位形成这些聚合材料而言，它们也可加以使用。聚合材料可以是亲水的凝胶形成剂。亲水的凝胶形成剂的实例没有限制，其包括下述材料如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、果胶、黄原胶、刺槐豆胶、卡波普酸性羧基聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚卡波非、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸羟烷基酯、聚电解质复合物、用可水解键交联的聚醋酸乙烯酯、水可溶胀的N-乙烯基内酰胺多糖、天然胶、琼脂、琼脂糖、海藻酸钠、角叉菜胶、褐藻多糖硫酸酯(fucoidan)、帚叉藻多糖(furcellaran)、昆布多糖、沙菜属、麒麟菜属、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、arbinoglactan、支链淀粉、明胶、亲水胶体，例如羧甲基纤维素胶或者藻酸盐胶，包括非交联和交联的藻酸盐胶，其中交联的藻酸盐胶可用二价或者三价离子、多元醇如丙二醇、或其它交联剂、Cyanamer聚丙烯酰胺、Good-rite聚丙烯酸、淀粉接枝共聚物、Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物、酯交联的聚葡多糖等交联。一些水凝胶在美国专利3,640,741、3,865,108、3,992,562、4,002,173、4,014,335和4,207,893中讨论。水凝胶的讨论也参见the Handbook Common Polymers，Scott和Roff编写，由ChemicalRubber Company出版，Cleveland，Ohio。
多糖可用于形成GRD的制备实施方案。作为选择，GRD可包括碳水化合物树胶或者可由包括一种或多种糖、一种或多种多糖或其组合的混合物形成。制备实施方案使用黄原胶和刺槐豆胶来形成GRD，黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1∶4到约4∶1。GRD的具体制备实施方案中，黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1.5∶1到1∶1。通常，多糖包括约0.1％到5％的原料，更典型地包括约1％到4％，更典型地甚至约1％到约3％，最典型地为约1％的起始成分。百分数为包括液体部分的总成分的百分数。
B.赋形剂作为选择，GRD也可包括赋形剂，例如增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘性调节剂、膨胀剂、表面活性剂或其混合物。
增塑剂可被加入到组合物中以增加混合物的可塑性至适于对受试者给药的程度。增塑剂可为羟基化的化合物，特别是多羟基化的有机化合物。例如，聚乙二醇(PEG)是用于制备实施例中的聚脂族羟基化的有机化合物。所属技术领域的专业人员可使用其它增塑剂替代品，例如甘油或者表面活性剂。一般地，制备实施方案包括约1％到8％的增塑剂。
可加入pH调节剂以调节GRD的pH到需要的pH水平。例如，目前相信增加GRD区域内的pH可增加其在胃的酸性环境内膨胀。PH调节剂也可用于改进某些聚合物赋形剂如卡波普的粘性。适当的pH调节剂包括缓冲液、无机酸或者无机碱、或者有机酸或有机碱。pH调节剂可选择性地为缓冲液，在制备实施方案中，使用了磷酸氢二钠和磷酸钠。其它的pH调节剂对于本领域的技术人员是公知的，其可包括但不限于盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、有机酸，如乙酸和有机胺，特别是低级(10个碳原子或更少)烷基胺，如三乙胺。
可加入粘性调节剂调节粘性到使GRD在胃内保留预置时间的粘性水平。粘性调节剂可以包括但不限于卡波普、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、纤维素、树胶和水凝胶。制备实施方案中包括了粘性调节剂卡波普和聚乙烯吡咯烷酮。其它的粘性调节剂可由本领域的技术人员进行选择。一般地，制备实施方案包括约0.25％到1％的卡波普和/或聚乙烯吡咯烷酮。
C.诊断剂和治疗剂GRD也可引入诊断剂或治疗剂，其选自核酸、蛋白质、天然存在的有机化合物、合成的和半合成的化合物及其组合。更具体而言，诊断剂或治疗剂可以是AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病处理剂、肌萎缩性侧索硬化治疗剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、抗生素、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗感染剂、抗菌剂、抗肿瘤药、安定药、抗帕金森药剂、治疗风湿药剂、食欲刺激剂、食欲抑制剂、生物反应调节物、生物制剂、血液调节剂、骨新陈代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化处理剂、除臭剂、诊断剂、营养增补剂、利尿剂、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜异位处理剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、脂肪酸、肠胃病药、葡糖脑苷脂酶缺乏症处理剂、痛风制剂、顺势疗法药物、激素、高钙血症处理剂、催眠剂、低钙血症症处理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左旋肉毒碱缺乏处理剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、运动病制品、多发性硬化处理剂、肌肉松弛药、麻醉药解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖处理剂、骨质疏松症制剂、催产剂、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、磷酸盐粘合剂、血卟啉症药剂、心理治疗剂、不透射线药剂、治疗精神病药剂、硬化剂、镇静剂、镰刀形红细胞贫血病处理剂、辅助戒烟药剂、类固醇、兴奋剂、交感神经阻滞药、拟交感神经药、Tourette氏综合症药物、震颤制剂、泌尿道药剂、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、减肥剂、血铜蓝蛋白缺乏病处理剂及其混合物。这些治疗剂或诊断剂的具体实例包括但不限于阿巴卡韦硫酸盐、阿巴卡韦硫酸盐/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、无环鸟苷、阿苯达唑、舒喘宁、螺甾内酯、别嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安普那韦、阿托伐酮、阿托伐酮和氯胍盐酸盐、atracurium苯磺酸盐、二丙酸氯地米松、berlactone倍他米松戊酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢唑啉、头孢他啶、头孢氨呋肟(非硫酸盐)、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、甲腈咪胍、甲腈咪胍盐酸盐、cisatracurium苯磺酸盐、丙酸氯氟美松、复方新诺明、colfosceril棕榈酸盐、dextroamphetamie硫酸盐、地高辛、英钠普利马来酸盐、依前列醇、艾美拉唑镁、氟替卡松丙酸盐、呋喃苯胺酸、双氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、碳酸锂、洛沙坦钾、美法仑、巯基嘌呤、美沙拉嗪、莫匹罗星钙霜剂、那别敏、那拉曲坦、奥美拉唑、昂丹司琼盐酸盐、ovine、奥昔康唑硝酸盐、帕罗西汀盐酸盐、甲哌氯丙嗪、卡马特灵盐酸盐、乙胺嘧啶、雷尼替丁柠檬酸铋、雷尼替丁盐酸盐、罗夫考西、罗匹尼洛盐酸盐、罗格列酮马来酸盐、沙美特罗羟萘甲酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、无菌羧噻吩青霉素二钠/克拉维酸钾、辛伐它汀、螺甾内酯、氯化琥珀酰胆碱、舒马曲坦、2-氨基嘌呤-6-硫醇、替罗非班HCI、拓扑替康盐酸盐、苯环丙胺硫酸盐、盐酸三氟拉嗪、伐昔洛韦盐酸盐、诺维本、扎纳米韦、叠氮胸苷、叠氮胸苷、拉米夫丁或其混合物。
有效量的诊断剂或治疗剂可以以溶液、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、粉末、小珠、小丸、颗粒、固体分散体或其组合的形式被引入到GRD中。作为选择，诊断剂或者治疗剂在胃液中比在肠液中更易溶，在肠液中比在胃液中更易溶，在小肠内比在大肠内吸收更好，在胃内比在肠内吸收更好，或在肠内比在胃内吸收更好。
D.液体聚合材料、赋形剂和/或诊断剂或治疗剂可溶于和/或悬浮于任何的液体中，它们在这些液体中至少部分可溶。优选的液体是水。其它液体包括极性有机化合物，如醇类。通常，在加入聚合材料、诊断剂和/或治疗剂和赋形剂后，液体作为混合物的余量被加入。
IV.形成GRD通常，GRD的形成如下将所选成分合并混合；诱导凝胶化；干燥所得的凝胶；和作为选择将所得干燥的成型凝胶装囊于易受胃酸侵蚀的包衣内。下面将更详细地描述这些步骤中的每一步骤。
A.混合形成凝胶混合物的方法包括用需要量的液体与适当量的所选聚合物质或者材料合并并搅拌混合。赋形剂或者赋形剂和/或诊断剂或治疗剂或药剂可直接与聚合材料合并，或者作为选择，它们可分别混合并随后与聚合材料的混合物合并。仅在胶凝化之前将现有的剂型如胶囊或者片剂加入到聚合材料内，或在形成凝胶后将现有剂型嵌入到凝胶内。
B.凝胶化凝胶的凝胶化作用可以通过本领域技术人员已知的任何方法，例如，化学凝胶化或者热凝胶化诱导完成。制备实施例使用热诱导凝胶化主要是为了避免使用化学凝胶形成剂。例如，在具体的制备实施例中，凝胶化包括加热混合物足以使至少部分的固体成分溶解，例如，加热到约50℃到约100℃的温度，典型地约80℃，并使混合物保持在这种温度下直到充分溶解，从而进行随后的凝胶化。小批量时典型的加热时间为约10分钟到约30分钟，但是加热时间根据批量大小可发生改变；加热后，通常冷却混合物以诱导凝胶化，由此形成凝胶。制备实施例将混合物冷却到约室温。
C.干燥可从形成的凝胶中除去液体以形成干燥膜，所用方法为本领域技术人员所公知的，其包括风干法、冷冻干燥、真空干燥或者任何其它的本领域技术人员已知的干燥或者脱水方法。某些制备实施方案在室温下通过真空干燥进行脱水。其它制备实施方案在约35℃到约75℃下通过烘炉干燥进行脱水。在其它实施方案中，凝胶通过冷冻干燥进行脱水。
干燥或者脱水是指除去多于50％的总液体溶剂，通常是除去90％或更高的任何存在的液体。制剂中使用的液体根据需要可保留在装置中，因为所述液体可帮助“干燥”凝胶膜保持某种柔韧性和强度，或促进溶胀，或因为没有必要完全地除去这些液体。
D.压缩作为选择，可在将GRD包衣或将其置于胶囊内之前将干燥膜压缩成适于对受试者施用的大小与形状。可使用本领域技术人员公知的任何压缩方法，尽管在制备实施方案中，干燥膜使用挤压模通过滚动、或者通过挤压或将干燥的膜折叠成适合大小为2、1、0、00或者000号胶囊内而压缩。较小尺寸的胶囊可适合使装置经过胃递送到肠内。在其它制备实施例中，干燥膜可在冲床和模内用约500-3000磅/平方英寸的压力进行压缩。
E.装囊脱水的GRD通过本领域技术人员公知的任何方法，例如喷涂或者浸涂或者通过嵌入到胶囊内而具有包衣，所述包衣易受与其外表面接触的胃液的侵蚀。另外或作为选择，GRD可具有肠溶衣，如施用到外表面的Eudragit或Opadry，或可被嵌入到胶囊内。在GRD的制备实施方案中将GRD嵌入到大小为2、1、0、00或者000号的胶囊内。本领域的技术人员可选择任何已知的方法使GRD包衣或者装囊。
V.给药通常，GRD为口服给药。然而，在某些实施方案中，GRD可施用到除胃之外的其它腔内，如口腔，直肠、阴道、鼻腔或肠。该装置通过含有染料或者其它成像材料并溶胀充满所述腔而被用作成像助剂。或者为局部或全身效应，该装置可通过溶胀和释放材料到腔内而用于将治疗剂或诊断剂递送到腔壁。例如，可将该装置置于胶囊内，将该胶囊进行肠溶包衣，使得该装置在胃内不释放，而在肠内膨胀以与肠壁接触。GRD的溶胀也可用于使GRD在所需腔内的位置得以保持。在某些实施方案中，溶胀装置的优选尺寸可不同于设计用于使该装置在胃内得以保持的尺寸，所述尺寸通常将更小。例如，肠内存在的装置可用于减少饥饿感和抑制食欲；在该实施方案中，特别是随时间施用多剂量时，希望的GRD的尺寸一般小于胃内所用的GRD的尺寸。甚至优选较小的尺寸以供鼻腔之用。
通过下面的非限制性实施例说明本发明。
实施方案实施例1该实施例涉及制造GRD的方法。所列材料的获得和加工如下所述。
I.将黄原胶(XG，Spectrum Chemical Mfg.Corp.，Gardena，CA)和刺槐豆胶(LBG，Sigma Chemicals，St.Louis，MO)的干燥粉末进行紧密混合，并压缩成圆形片剂。
II.在80℃，将XG和LBG溶于水，凝胶化，干燥和粉碎，形成粘稠凝胶，并倾入到陪替氏培养皿中，在烘箱中干燥。然后将干燥的厚块挤压成粉末，并将该粉末压缩成片剂。
III.搅拌的同时，将精确称重的LBG(0g-1g)加入到100ml温度为70-75℃的水中。将生成的溶液加热到80-85℃的温度以用于加入XG，在恒定搅拌下慢慢加入XG。将由此制备的高粘稠溶液倾入到适当的成形模具中，冷却后，将生成的胶凝切割成需要的大小。使这些胶凝干燥并进行水合研究。
IV.搅拌的同时，将精确称重的LBG(0g-1g)加入到100ml温度为70-75℃的水中。在80-85℃，在搅拌的同时向所得溶液中加入XG。向得到的混合物中加入10ml的聚乙二醇(PEG)400，然后冷却(凝胶化)，切割成需要的尺寸并干燥。
V.在凝胶干燥成膜之前，分别将各个实验中多种不同试剂(0.5g-4g)，包括碳酸氢钠(Mallinckrodt，Paris KY)、酒石酸，Water-Loc(Grain Processing Corp.，Muscatine IA)、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷N-80(Union Carbide Corp.，Danbury，CT)引入到凝胶中，以评价所述各成分对人工胃液(SGF)内的水合率的影响。
直接压缩从供应商得到的LBG与XG混合的粉末制成的片剂没能在水或胃液中产生粘合性的水合凝胶。事实上，当片剂放入水或胃液中时解体。
两种树胶在水中溶解产生的相互作用导致发生凝胶化。在80℃将XG和LBG溶解在水中得到溶液，所述溶液在冷却下生产凝胶，其通过干燥产生膜。凝胶强度依赖于两种树胶发生相互作用的温度，即，制成胶凝的温度。在XG的Tm以上发生的相互作用得到的胶凝具有更好的凝胶强度。在70-75℃溶解树胶，首先溶解LBG，然后溶解XG，得到的胶凝具有更好的凝胶强度。
如此制得的凝胶在烘箱中干燥，产生凝胶膜，然后粉化，并压缩成片剂。这样的片剂当与水或人工胃液接触时解体；然而，当单个颗粒和介质接触时发生广泛的水合。
B.在其它的实施例中，根据以下方法制造GRD材料以下化学品从所示标准来源获得。所有化学品原样使用。
黄原胶(XG；spectrum Chemical Mfg.Corp.，Gardena，CA)，刺槐豆胶(得自角豆种子的半乳甘露聚糖，Sigma目录号G-0753，SigmaChemicals，St.Louis，MO)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和核黄素(SigmaChemicals，St.Louis，MO)，十二烷硫酸钠(SLS，Matheson Coleman& Bell，Cincinnati，OH)，聚乙二醇400(PEG400)和聚环氧乙烷，分子量200,000(Union Carbide Corp.Danburg，CT)，微晶纤维素[Avicel，PH101](FMC Corp.Newark，DE)，浸渍聚乙烯球的钡，直径为1.5mm(BIPS)(Chemstock Animal Health LTD，New Zealand)，不透辐射的线(由俄勒冈州大学的兽医学医学院提供)。
制备了两种类型的GRD一种常规GRD和一种改进型GRD。常规GRD的制备方法是将LBG(0.5gm)和XG(0.75gm)溶解在100mL水中。改进GRD的制备方法是在恒定搅拌下按顺序把PVP(0.5gm)、LBG(0.5gm)、SLS(0.15gm)和XG(0.75gm)溶解在100mL水中。把二种溶液加热到85℃的温度。然后向每一热的粘稠溶液中加入6mL PEG400。接着在恒定搅拌下把精确称重的粉末、小珠或固体分散体形式的核黄素加入到热的粘稠溶液中产生均匀质量。
然后把高度粘稠溶液倾入合适形状的模具，得到的凝胶在室温下放置冷却4小时，并切割为期望的尺寸。切割的凝胶在真空烘箱中在50℃干燥约16小时。干燥过程产生柔韧的膜，其可容易地手工成型并被放进胶囊。由包括干燥凝胶(膜)和药物的胶囊组成的GRD适合使用。
用包括核黄素的不同尺寸的GRD填充三种不同尺寸的胶囊(‘0’、‘00’和‘000’尺寸)。
所述GRD的两种主要成分是XG和LBG。分别以1.5∶1的比例使用XG和LBG。增加XG的比率超过1.5产生非常粘稠的凝胶并在干燥后产生更硬的膜。由于XG和LBG都是高粘性胶体，因此难以制备包括多于3％树胶的溶液。XG使用的比率比LBG高，因为当胶体比率倾向于XG时可得到更好的pH稳定性。XG在整个pH范围内是稳定的，而LBG具有较差的酸稳定性。因为某些GRD要在胃的酸性环境下保留超过9小时，较高的XG比率可在胃液中水合后产生更强的凝胶，并且得到的凝胶不会迅速降解。包含小于1％树胶的溶液具有较小的粘性，干燥膜较薄，并且当其在人工胃液中水合时，在不到6小时内会丧失其通常的刚性和完整性。当加入PVP和SLS企图增加核黄素从GRID释放的速率和量时，令人惊讶地，当凝胶被干燥时产生更具弹性的膜。进一步提高向树胶溶液中加入PVP和SLS的量，干燥后产生很柔软的膜。当这些柔软的膜浸入SGF时，产生的弱胶，在SGF中约4小时内丧失它们的完整性。
将树胶溶液加热到85℃。在此温度下溶液的粘度迅速下降，这使得粘稠溶液可被倾入模具。当溶液从85℃冷却时，在大约40-50℃，粘度再次迅速增加。在凝胶通过冷却完全成形前，可向其中加入溶液、悬浮液、粉末、片剂、胶囊、小珠、小丸、颗粒、乳剂、固体分散体或其组合形式的治疗剂、诊断剂或成像剂。
实施例2本节涉及使胶凝干燥形成膜的方法。
A.使用实施例1A，IV部分中描述的制备凝胶的方法，使凝胶干燥形成膜的不同方法用于生产具有不同水合周期的膜。使用的方法包括在45℃烘箱干燥，在35-60℃下真空干燥和在-20℃下冷冻干燥。
凝胶在高于40℃的温度的烘箱中干燥形成膜引起PEG的损失(正如所预料的，因为液体PEG的沸点为约45℃)。凝胶在较低的温度如30-35℃干燥需要大于24小时才可形成膜。
当凝胶在30℃的烘箱真空干燥时，PEG的损失是微不足道的。干燥时间约为12-18小时。
当凝胶冷冻干燥形成膜时，PEG没有损失。这些膜可容易地被压缩以适合胶囊。冷冻干燥包括最初在-20℃冷冻凝胶2小时，然后在-46℃进行冷冻干燥。
B.根据以下方法干燥实施例1B制造的GRD在50-55℃烘箱中真空干燥凝胶约16-17小时得到柔韧且软的膜。柔韧且软的膜利于卷起和与胶囊相适合，并且当浸入SGF中时易于迅速溶胀。当尝试在较高的温度(60-70℃)干燥较短时间(12-15小时)时，得到较硬的膜，当其被卷入胶囊时更易破碎，并且当浸入SGF时同样不会溶胀。当尝试在更低的温度(30-40℃)干燥时需要约48小时才能得到干燥膜，并且干燥膜不如在50-55℃生产的膜溶胀快。
实施例3本节涉及使干燥膜压缩形成适于给药的尺寸。
干燥实施例1A，IV部分的凝胶，形成实施例2A的干燥膜，所述干燥膜得助于特制冲床和冲模进行压缩。使用一系列内径渐减变窄的冲模。冲床把膜从一个冲模推入下一个冲模，然后把膜由另一个冲床推入下一个冲模。这一过程连续发生直到膜小到足够能进入期望的胶囊尺寸，例如‘000’胶囊。其他号胶囊可使用其它尺寸的膜或囊形片剂。
实施例4本节涉及对GORD进行的水合研究。
A.在某些实施例中，水合研究进行如下根据实施例1A，IV部分制备凝胶，如实施例2A所述使凝胶干燥形成干燥膜，并如实施例3所示压缩干燥膜，在水和人工胃液中进行膜的水合研究，所述膜为不同形状并且从不同比率的黄原胶和刺槐豆胶制备而来。在人工胃液中在37℃进行水合研究。水合百分数的计算为水合百分数＝100×(膜的最终重量-膜的初始重量)/膜的初始重量。
已被切成不同尺寸和形状的膜在水或胃液中水合。也在稀释的胃液中(1份SGF和3份水)进行水合研究用于比较。研究的形状如环形、星形、立方体形、矩形、三角形等。
在研究的所有形状中，发现立方体形的凝胶溶胀最快并且体积最大，所述立方体形凝胶已经干燥成略微扁平的大体上为矩形的膜，为不平整的，并在高度、宽度和深度上是不均匀的。然而，以对其最适合胶囊的尺寸的研究为基础，优选的形状是干燥前尺寸约4cm×4cm×1cm的长方体形凝胶。
如表1所示，黄原胶与刺槐豆胶以不同固体比率制备凝胶，并干燥成膜。图1和2分别表示所述膜在水或人工胃液中完全水合24小时。膜在水或人工胃液的最初水合分别在图3和4中表示。当胶囊或片剂空腹摄入时，其通过胃进入肠的时间间隔可从几分钟到两小时，取决于MMC(迁移运动复合波)的到达时间。胶囊内的GRD一旦胶囊溶解就应理想地开始水合并在15-20分钟内达到足以大的尺寸以避免通过幽门括约肌。水合凝胶的结构完整性足够经得起MMC。因此，最初的水合率和结构完整性是很重要的。
表1XG/LBG膜的组成

根据水合研究图和凝胶强度，考虑将50∶50比率的凝胶进行进一步修饰。凝胶强度基于膜水合期间的目测观察和通过物理检查膜水合后形成的凝胶。
如图1到4所示，膜在SGF中的水合是广泛的，但是比在水中差。在水中的水合大约比在SGF中大10倍。因此，为了制造在SGF中能溶胀更快和形成更大尺寸的膜，尝试了添加缓冲剂，磷酸氢二钠或磷酸钠。含有磷酸氢二钠或磷酸钠(两倍于树胶固体量)的膜在SGF中约12小时彻底溶胀。在12小时后，发现用于水合研究的SGF(约500ml体积)的pH为6.8。在体内，胃酸与从胃内清除的液体将以一级过程连续分泌，因此胃内的pH不会如体外那样达到6.8，在体外，酸的体积是固定的。然而，当膜水合时膜内微观环境的pH可能仍然是碱性的或中性的，并促进膜在胃液中迅速溶胀而不显著改变胃的pH。添加碱化剂的一个限制在于在碱化剂的量和使膜压缩成适合胶囊的能力之间有相关性。在含有25％人工胃液和75％水的介质中膜的水合与单独在胃液中比较显著地改善。药物用水摄入，因此，在水∶SGF为3∶1的介质中进行的水合研究模拟了当GRD用8-10盎司水摄入时的预想条件。
在凝胶形成期间向其中添加其它添加剂，如聚环氧乙烷、羧甲基纤维素(CM)和/或Water-Loc，可用于改善膜在SGF中的最初的水合。表2描述了含有不同添加剂的各种制剂。所有以上研究通过定期目测检查膜的水合而加以评价。
凝胶可变得太脆而不能折叠或压缩到胶囊内。向凝胶中添加聚乙二醇(PEG)在凝胶干燥后产生更柔顺的膜。
B.在其它的实施例中，根据以下方法进行水合研究根据实施例1B的方法，从XG、LBG、PVP、SLS和PEG400制备四种不同形状的干燥凝胶(膜)，将其在37℃在人工胃液中进行水合研究。通过把成分溶解于水中制备干燥凝胶。然后在85℃加热混合物，将10mL热的粘稠溶液倾入到不同形状的模具中，以生产需要的形状。所述四种形状是立方体形、长方体形、短圆柱体和长圆柱体。然后使凝胶干燥并进行水合研究。
表2在GRD开发期间用于水合研究的各种制剂的实例(总百分数)

在人工胃液中水合成四种不同形状。图5表示了检测的GRD的尺寸和形状。在15、30、45、60、120和180分钟后测定水合膜的重量百分数的增加，在12和24小时后再测定一次。
水合膜在人工胃液中保持其完整性长达24小时。在研究的所有形状当中，发现已经干燥成为约扁平矩形膜的长方体形凝胶具有最快的溶胀和最大的体积。根据这个研究选择长方体形用于进一步体外和体内研究。
图6表示所述膜在人工胃液中完全水合24小时。图7表示所述膜在SGF中的最初水合。最初水合是开发GRD中非常重要的因素。理想的是最好制造一种足够小到适合胶囊的装置以易于吞咽，但在与胃液接触时膨胀到足够大的尺寸而不能通过幽门。对于某些应用，溶胀到这样大的尺寸应该快(例如从约15到约30分钟)以避免由管家波的有力收缩带来的胃排空，所述管家波持续约5到15分钟。因此所释放的干燥凝胶的快速溶胀和溶胀凝胶的完整性是非常重要的。
实施例5本节涉及把诊断剂或治疗剂引入GRD中的方法。
A.把囊形片剂状的片剂形式的阿莫西林引入实施例1A，IV部分的GRD中。选用阿莫西林作为药物模型是因为它具有“吸收窗”。
将根据实施例1A，IV部分所述方法制备的热的树胶粘稠溶液倾入适当的模具中，使得引入凝胶中的片剂在凝胶中保持悬浮。然后把含有片剂的凝胶切割成期望的尺寸。干燥12-18小时，然后将这些含有片剂的干燥膜在冲床和冲模中用液压压缩以适合‘000’胶囊。
B.将粉末、小珠或固体分散体形式的核黄素引入实施例1B的GRD中。在即将冷却成凝胶之前，通过搅拌把核黄素引入凝胶而形成热的粘性混合物，所述核黄素仍然在凝胶中保持悬浮。包含药物小珠、粉末或固体分散体的干燥凝胶(膜)可容易地卷起并与合适尺寸的胶囊相适合。然后把含有药物小珠、粉末或固体分散体的GRD进行体外溶出研究和/或体内研究。
实施例6本节涉及与GRD一起使用的阿莫西林囊形片剂和‘含芯’囊形片剂的制备。
通过把表3所列成分组合并通过直接压缩成型而制备阿莫西林囊形片剂。
表3阿莫西林囊形片剂的配方

为形成阿莫西林‘含芯’囊形片剂，使阿莫西林囊形片剂与微晶纤维素在较大的冲模和冲床内集中，并再次压缩以使阿莫西林囊形片剂处于由微晶纤维素形成的壳中。由此形成的新型囊形片剂含有阿莫西林囊形片剂作为核，该制剂通常称为“含芯片剂”或“片中片”。
实施例7本节涉及与GRD一起使用的核黄素制剂的制备。
将粉末、小珠或固体分散体形式的核黄素引入GRD。通过混合已知量的核黄素、Avicel PH-101和聚环氧乙烷200,000与水形成湿团块而制备核黄素小珠。然后使用实验室挤压机(10/25型)和制球机(120型，Caleva Process LTD，England)把所述团块挤出和制球，生产药物小珠(直径为1.5-2.0mm)。将小珠置于50℃烘箱中干燥过夜。在即将冷却成凝胶之前，通过搅拌把小珠引入凝胶形成热的粘稠混合物，所述小珠仍然悬浮在凝胶中。
使用表4所示配方通过挤出和制球而制备核黄素小珠。当使用粉末形式的核黄素时，在将其引入凝胶之前在120℃干燥2小时以除去湿气。
表4核黄素小珠的配方

在蒸发皿中通过熔化称重量的PEG3500制备核黄素固体分散体，然后加入称重量的药物得到期望的药物与PEG(1∶3)的比例。加热体系直到药物彻底溶解。然后将蒸发皿转移到冰浴中并搅拌直到材料冷却。将最终得到的固体团块压碎、粉碎并过筛，生产细粉。在引入凝胶之前，固体分散体在室温下在真空烘箱中干燥过夜。
实施例8本节涉及对含有诊断剂和/或治疗剂的GRD进行的溶出研究。
A.本实施例表明片剂形式的治疗剂可被引入到由多糖形成的胃潴留装置内，该装置可形成适合对受试者给药的尺寸，并装入易受胃液侵蚀的可吸收胶囊中。使用实施例1A，IV部分的方法制备并含有药物模型阿莫西林或雷尼替丁盐酸盐的GRD，通过USP XXII桨式搅拌以75rpm在37℃搅拌20小时进行溶出研究。溶出介质由900mL人工胃酸(不含酶)组成。在0.5、1、2、3、4、6、8、12和20小时收集样品并用等体积介质代替。使用HP二极管阵列分光光度计在280nm对样品分析阿莫西林，并在219nm分析雷尼替丁盐酸盐(Zantac)。
包含在GRD中的a)阿莫西林或b)雷尼替丁盐酸盐与单独制剂的溶解研究进行比较。如实施例6所述制备阿莫西林囊形片剂。表8表示阿莫西林立即释放(IR)片剂与GRD中相同制剂的溶出方式的比较。阿莫西林IR在1小时释放80％药物；然而在1小时仅有10％药物从GRD释放，并且直到12小时仍未达到80％释放。该药自引入GRD的IR片剂的释放模式为零级。
图9表示阿莫西林自含芯片剂(嵌入微晶纤维素壳的阿莫西林囊形片剂)的溶出与自含有含芯片剂的GRD的溶出的比较。阿莫西林的含芯片剂在1小时释放80％药物，而药物在24小时自GRD内的含芯片剂中的释放是零级，并且在约20小时内释放80％药物。
自市售雷尼替丁盐酸盐(Zantac150)立即释放片剂与引入GRD中的相同片剂的溶出比较如图10所示。不在GRD中，自Zantac150完全溶出药物耗时1小时，而在GRD中，在前7小时内观察到自片剂仅有80％药物释放。
B.对根据实施例1B方法制备的含有药物模型核黄素的GRD，使用USP XXII浆式搅拌方法在37℃和50rpm搅拌20小时进行溶出研究。溶出介质由900ml未添加酶的人工胃液组成。在1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小时收集样品。使用HP二极管阵列分光光度计在446nm对样品分析核黄素。
将包含在GRD(常规或改进的)中的核黄素小珠、粉末和固体分散体的溶出研究与含有相同量维生素的立即释放胶囊的溶出研究进行比较。在所有研究中，核黄素的量等于50mg并且使用的GRD为长方体形(3*1.5*1)。“0”号胶囊用于适合立即释放制剂和GRD制剂。
自常规GRD的溶出包含于胶囊中的核黄素小珠的溶出模式与包含在长方体形常规GRD中的核黄素小珠的溶出模式的比较如图11所示。核黄素小珠在9小时释放100％药物，而常规GRD在5小时仅释放8％药物，在24小时释放约30％。药物自常规GRD中的释放模式几乎是零级的。
自立即释放胶囊(50mg核黄素+200mg乳糖)中的核黄素粉末的溶出与自包含相同量的核黄素粉末的常规GRD中的溶出进行比较。核黄素立即释放胶囊在约1小时释放100％药物，而胶囊内GRD在24小时释放约50％药物。核黄素粉末自常规GRD中的释放也几乎是零级的。
自改进型GRD的溶出
制备的改进型GRD用于改变药物释放的速率和量。改进型GRD与常规GRD的不同在于改进型GRD含有PVP和SLS。核黄素粉末自改进型GRD中的溶出如图12所示。改进型GRD在24小时内释放约65％药物。释放的模式看起来也为零级。自改进型GRD溶出的增加可能是因为亲水聚合物PVP和表面活性剂SLS的存在。PVP和SLS都可帮助维生素自水凝胶中扩散。配方中PVP和SLS的存在也产生了更柔韧的干燥膜，当与从没有PVP和SLS的配方制得的常规膜相比时，所述膜更易与胶囊相适合。柔韧性的增加有助于使更大的GRD与胶囊相适合。
核黄素和PEG3500比例为1∶3的固体分散体自改进型GRD中的溶出如图13所示。观察到在24小时内从该制剂中释放100％药物，然而在约6小时内GRD丧失其完整性。
当核黄素和PEG3500固体分散体加入到热的粘稠树胶溶液中时，凝胶干燥后产生柔软的膜。在GF中水合一些时间后，凝胶解体形成片段。
实施例9本节涉及用于体内检测GRD的受试犬。
A.用于体内检测实施例1A，IV部分制得的GAD的受试犬使用年龄2.5岁和5岁的两只杂种犬研究不同尺寸和形状的GRD的胃内滞留时间。动物处于俄勒冈州大学的兽医学学院的动物研究实验室，并维持罐装的蛋白餐(d/d Hills)二星期。把它们豢养在允许其进行合理自由运动和正常活动的单独围栏中，从而期望得到正常的胃肠蠕动性。
B.用于体内研究实施例1B制得的GRD的受试犬在年龄为8和9岁之间的两只成年德国牧羊犬上进行研究。对它们喂以市售食物并处于俄勒冈州大学兽医学学院的动物研究实验室中。把它们豢养在邻近的单独围栏中，其带有涂胶的金属丝网，下面是带有斜坡的凝土地板以便于打扫卫生。动物围栏的空间允许犬进行合理的自由运动和正常活动并从而得到正常的胃肠蠕动性。犬的居住区在日间保持照明，在晚上保持黑暗。
实施例10本节涉及用于在受试犬体内检测GRD的剂型和下药。
A.用于体内检测实施例1A，IV部分制得的GRD的剂型对实施例9A所述的受试者施用GRD，使用引入“0”号胶囊的四种不同形状的GRD。在这些研究中，也检测了引入‘000’胶囊的7×1.5×1cm的长方体形GRD。所有的剂型包含不透射线的线以进行X射线显象。
在犬体内检测引入‘0’号胶囊的四种不同形状的GRD以测定胃内滞留时间。所述四种形状的尺寸列在图8中。所有的GRD包含不少于10小块的不透X射线的线，这些线帮助胃肠道内GDR在X射线下显象，也有助于观察凝胶的水合和崩解。
犬禁食过夜。在清晨用4盎司水口服施用载有不透射线的线的剂型。
食物与BIPS混合并在下药2小时后给予，以研究GRD对食物从胃排空的作用。检测两种不同尺寸的GRD，一种是引入‘0’号胶囊，另一种引入‘000’号胶囊。这两种尺寸分别相当于3×1.5×1cm和7×1.5×1cm。
B.用于体内检测实施例1B制得的GRD的剂型对实施例9B所述受试者施用GRD。使用包含在‘000’胶囊中的胃潴留装置，该胶囊含有硫酸钡囊形片剂、不透X射线的线或者铋浸渍的聚乙烯球(BIPS)。然后对体系使用X射线。
犬禁食过夜并在清晨用10盎司水口服施用该剂型。下药3小时后提供食物。恰好在下药前拍摄射线照，以保证胃是空的。施用胃潴留装置后进行X射线并在下药后给犬进食3小时。食物在X射线下可容易地识别为胃内的暗色区域。
在相同犬的体内，在不同天数研究包含不同类型的不透X射线试剂，如硫酸钡片剂、不透X射线的线和不透X射线BIPS的制剂。在禁食条件下通过进食含有不透X射线的线的胶囊测定不透X射线标识物在犬体内的正常胃排空。
BaSO4片剂的制造是在Carver压机中压缩成囊形片剂形状。尝试不同的方法引入片剂。基本上，所述方法包括把一层凝胶倾入模具、把片剂按需要的距离放入模具内并立即添加另一凝胶层。这些凝胶在真空下干燥。压缩干燥膜进入‘000’胶囊。对这些膜进行水合研究，发现水合后膜分成二层，并过早地释放片剂。
使囊形片剂在线的帮助下悬浮以使其停在模具内侧的中央。当被倾入时，热凝胶俘获囊形片剂。发现BaSO4在凝胶膨胀研究期间从凝胶或片剂中泄漏，以致难以确定GRD的位置。考虑这些缺点，对犬进行体内试验。不出所料，因为BaSO4片剂溶解并遍布于GIT，难以在犬胃内追踪体系。
实施例11本节涉及用于检测犬体内GRD的射线照片。
A.用于体内检测实施例1A，IV部分制得的GRD的射线照片如实施例10所述施用GRD。使用Transworld 360 V型X射线发生单元进行射线照片检查。使用的X射线暗盒为3M Trimax 12，与3Multradetail(1416)膜配套。沿着GRD在胃肠道中的通道进行射线照相。在0分钟(恰好在下药之前以保证空腹)、在5分钟(恰好在下药后以保证装置在胃内)、在2小时(观察GRD是否被管家波清除)和在9小时对犬进行射线照相。在2小时射线照相后给犬进食。有时食物与BIPS(钡浸渍的聚乙烯球)混合以研究剂型对食物从胃排空的作用。BIPS的密度类似于食物但具有充足的放射密度，可通过腹部的射线照相清楚显示。使用的小BIPS(1.5mm)模拟食物的通道，其经由胃肠道转运提供食物的胃排空速度和肠转运时间的精确估计。已知Hills d/d饮食能使BIPS悬浮，它是唯一的在其中已经查实和证明BIPS排空和食物排空之间关系的饮食。在射线照相中可使BIPS与不透X射线的线区别开。对于每只动物，从两个角度进行射线照相检查，一是侧视图，一是背腹视图。
发现长方体形在一只犬的胃内停留至少9小时。另外的三种形状在不到2小时内从胃排空。在24小时时的X-射线表明在胃内没有长方体形GRD的不透X射线的线存在，并且在结肠中线的分布表明四种不同形状的GRD崩解。使用长方体形GRD进行总共四种研究。在所有的四种研究中，GRD在同一只犬而不是另一只犬的胃内停留。这些研究结果如图14-17所示。
在食物与BIPS混合2小时后的X射线显示食物自胃内排空，而GRD没有。该研究结果如图18所示。这表明GRD不影响食物自胃排空进入肠。使用较大尺寸的GRD的结果也表明幽门括约肌不被GRD阻塞。根据这些体内研究的结果，选择引入‘000’胶囊的大体积的GRD在人体进行检测。
B.用于体内检测实施例1B制得的GRD的射线照相如实施例10B所述施用GRD，使用X射线以追随胃潴留装置在犬的胃肠道中的通过。在恰好下药之前进行射线照相以保证空腹，并在下药后立即进行射线照相。然后在0.5、1、2、3、6、9和24小时进行X射线。所有的X射线为侧视图，并且进行一些前后(anterioposterior)(腹背，VD)X射线，以证实剂型在犬胃内的位置。
射线照相检查使用Transworld 360V X射线发生单元(360毫安培和125千伏电压)进行。使用的X射线暗盒为3M Trimax 12，与3MUltradetail(1416)膜配套。曝光设置如表5所示。
表5用于两只犬的X射线机的曝光设置

铋浸渍的聚乙烯球(BIPS)顾名思义是包含铋的聚乙烯球，这使它们不透X射线。这些球被引入GRD以用于犬的体内研究。随后含有两个大的BIPS的体系在不同的时间点使用X射线，所述时间点为0、0.5、1、2、3、6、8、9和24小时。在试验的第9小时体系仍存在于一只犬的胃内。直到24小时时才进行下一个X射线。2个BIPS中，一个仍在胃内，而发现另一个在肠中，表明体系已经侵蚀释放了一个BIPS。对于第二只犬，在9小时时在小肠发现两个BIPS。
不透X射线的线已被用于兽医学和外科，将这些线引入GRD。这些线不仅有助于追踪膜而且有助于观察凝胶水合。
对两只犬都进行安慰剂研究。在禁食条件下对犬施用包含不透X射线的线和乳糖的胶囊，以研究当所述线不在GRD中时，其胃排空的状况。定期使用X射线。这些线在2和3小时之间被从犬的胃内排出进入小肠。
在对犬施用含有不透X射线的线的胃潴留装置后使用X射线。体系在犬的胃内停留至少10小时。在24小时时使用的X射线显示在胃或小肠中都不存在不透X射线的线。犬体内施用包含不透X射线的线的GRD的结果如图19和20所示。使用含有不透X射线材料的GRD总共进行了5次研究。在我们的3次研究中发现体系在犬的胃内停留至少9小时。
在下药7小时时或之后使用的X射线显示食物不在胃中而在肠中。然而发现GRD在胃内。这表明GRD不影响食物进入肠的通道和GRD不阻塞幽门括约肌。
实施例12本节涉及用于检测犬体内GRD的内窥镜检查使用内窥镜以目测检查实施例1A，IV部分制得的GRD在胃内的溶胀。一只犬被用于这个研究。动物在下药前禁食14-16小时。当犬醒着时下药。静脉内施用氯胺酮(252mg)和安定(7.5mg)诱导动物。动物用套上管头的气管内导管插管并用异氟烷气体和氧气维持全身麻醉。达到适当的麻醉剂水平后，挠性纤维的光学内窥镜(135cm长度；9mm外径)被引入口和食管中，并到达胃。通过附着于内窥镜的照相机监测GRD，在45分钟时间用录像带记录溶胀过程。
动物定期进行内窥镜检查，并且对内窥镜检查过程具有很好的耐受性。从麻醉剂诱导到拔出插管的总过程时间约为1小时。内窥镜放在动物的胃内，内窥镜检查图显示GRD在胃内的位置。然后在45分钟的时间内通过内窥镜相机连续监测GRD。胶囊壳在几分钟溶解，并释放GRD。在30分钟时间内GRD逐渐溶胀，45分钟后溶胀的凝胶从胃内回收以研究其尺寸并与体外试验结果进行比较。从犬胃内回收的溶胀凝胶(2.8×1.3×0.8)与在37℃浸入人工胃液中的相似GRD(3×1.5×1)相比具有大致相同尺寸。制得的GRD在胃液中在不到30分钟内溶胀到相当的尺寸并因此更可能避免被管家波从禁食的胃内排出。
实施例13本节涉及对人施用GRDA.使用实施例1A，IV部分的方法制得的GRD对人受试者施用GRD在禁食和进食条件下，在一个受试者体内对含有200mg阿莫西林的胃潴留装置或没有此装置仅含200mg阿莫西林片剂进行交叉生物学研究。要求所述受试者在两个研究中禁食过夜。在研究期间，在禁食条件下，在下药两小时后提供早餐。在进食状态的研究中，受试者与早餐一起接受剂型。标准的早餐是原味百吉圈、一盎司奶油干酪和125ml果汁。在48小时洗除期(washout period)后，施用交替剂量。在0、1、2、3、4、5、6、8、12、和24小时收集尿液。尿样立即通过HPLC分析。
B.使用实施例1B的方法制得的GRD对人受试者施用GRDI期六名健康受试者(四名男性和两名女性)摄入(IR)胶囊(A治疗)或(LGRD)胶囊(B治疗)进行洗除期为至少一星期的随机交叉试验设计。胶囊用200ml水摄入。要求所有的受试者在研究之前至少禁食10小时以及下药后三小时不给予食物。
II期这个研究包由在禁食条件下的一种治疗组成，其中六名受试者中每一名都摄入(IGRD)胶囊(C治疗)。
III期这个研究也由在禁食条件下的一种治疗组成，其中六名受试者中每一名摄入(SGRD)胶囊(D治疗)。
制剂成分选用核黄素作为治疗剂(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)。所有的检测制剂，无论是GRD形式还是立即释放形式，都含有100mg粉末形式的核黄素，这些制剂在Corvallis俄勒冈州大学的药学院生产。GRD制剂如上所述制备。
生物学研究中使用的胶囊1.立即释放(IR)胶囊为含有乳糖作为主要赋形剂(200mg)和100mg预干燥的核黄素的‘1’号胶囊。
2.大号GRD胶囊(LGRD)为用含有100mg核黄素的干燥GRD填充的‘000’号胶囊。引入的GRD在干燥之前的尺寸为7×1.5×1cm。
3.中号GRD胶囊(IGRD)为用含有100mg核黄素的干燥GRD填充的‘00’号胶囊。引入的GRD在干燥之前的尺寸为5×1.5×1cm。
小号GRD胶囊(SGRD)为用含有100mg核黄素的干燥GRD填充的‘0’号胶囊。引入的GRD在干燥之前的尺寸为3×1.5×1cm。
实施例14本节涉及对人受试者施用GRD后HPLC分析药物排泄A.HPLC分析得自实施例13A的受试者的尿样内标物对乙酰氨基酚USP(1mcg/ml)。
该溶液在冷却保存和较好地避光直射的情况下是相对稳定的。
缓冲溶液通过向350ml去离子水中添加100ml 0.5M磷酸氢二钠制备缓冲液。用1M柠檬酸调节pH到6。得到的溶液用去离子水补足到500ml体积。
流动相的制备向3800ml去离子水中加入0.26g磷酸二氢钾。添加200ml HPLC级甲醇。过滤溶液除去任何颗粒，并在真空下搅拌大约20分钟以除去气泡。
HPLC仪器Waters Intelligent Sample Processor(WISPTM)712，自动进样注射器，用于把多达48个样品小瓶内的样品进样到柱上。
柱反相C18，25cm，5微米，100A Rainin Microsorb-MV。
检测器UV吸收检测器，型号440，固定波长。
缓冲液样品得自每个尿液的2ml样品加入到2ml pH6缓冲液中，溶液涡流混合以保证适当混合。
HPLC样品1ml缓冲的尿液用5ml去离子水稀释。在小型塑料离心管中向50微升的该稀释样品加入50微升内标溶液。得到的溶液涡流混合以保证混合。装配HPLC样品小瓶，加盖，并放入WISPTM自动进样器中用于HPLC分析。进样20微升的样品。HPLC的其它参数如下。
流动相流速1.3ml/分钟检测波长229nm流动时间约23分钟标准曲线的产生通过以下方法产生阿莫西林校准曲线0.03g三水合阿莫西林置于100mL容量瓶中，用比例为1∶10、不含药物(空白)的尿液∶去离子水的混合物溶解并补足到100mL。室温下搅拌大约40分钟以保证彻底溶解。用去离子水制成一系列1∶1稀释物以获得6个样品。通过连续稀释过程产生一系列具有一定浓度范围的样品，所述浓度用于产生校准曲线。用于HPLC分析的样品制备方法如前所述。每种样品注射进样总共20微升。
B.HPLC分析得自13B受试者的尿样1)HPLC分析的试剂甲醇(HPLC级，Fisher Chemicals，NJ)、磷酸二氢钾(FisherChemicals，NJ)、氢氧化钠(Mallinckrodt)。这个过程使用的水使用Milli-Q Reagent Water System(Millipore，Bedford MA，USA)去离子。
2)药物检验方法柱为反相微粒C18(Bondapak C18，颗粒尺寸10μm，30cm×4mm，Waters Assoc.，Milford，MA，USA)，用C18防护柱(ODS，4×3mm，Phenomenax，CA，USA)预填充。
遵循Smith所述的分析程序。洗脱液为0.01m KH2PO4(pH5)∶甲醇(65∶35)，流速为1.2mL/min。通过混合精确体积的甲醇和0.01磷酸二氢钾溶液并用1N氢氧化钠调节至pH5制备流动相，然后在真空下经由0.2μm过滤器过滤。流动相使用之前脱气。检测器是固定波长的荧光分光光度计(Gilson Spectra/Glo Fluorometer，Middleton，WI)。激发波长是450nm。发射滤光器的波长范围是520-650nm。峰面积用Schimadzu积分仪(C-R3A Chromatopac，Schimadzu Corp.，Kuoto，Japan)测定。
HPLC体系中的其它仪器包括输液泵(Waters 550 Solvent DeliverySystem，Waters Associates，Milford，MA)、自动进样器(Waters WISPModel 712B，Waters Associates，Milford，MA)。
3)尿样的收集受试者禁食过夜，在下药前提供零时尿液，然后摄入制剂。在下药后1、2、3、4、6、8、10、12和24小时用16oz容器收集尿样。由于记录每个尿样的维生素摄入和为测量维生素浓度储备一部分而导致体积和时间流逝。
4)标准溶液含有100μg/mL参考标准的核黄素标准储备溶液制备如下向1升烧瓶中加入100mg核黄素(在105℃预先干燥2小时)、750ml水和1.2ml冰醋酸，加热溶解，并用水稀释到所述体积。这个储备溶液用空白尿液稀释以含有1、2、4、6、8、10和15μg/ml的核黄素。所有的溶液避光保存。这些标准样品进样到柱上，记录色谱，测定峰面积。核黄素的保留时间约为6分钟。
通过峰面积对尿液中核黄素浓度而绘制标准曲线。分析灵敏度是1μg/ml，峰面积和1到10μg/ml的核黄素浓度线性相关(R2＝0.9971)。尿液中核黄素的典型标准曲线如图29所示。考虑到内源核黄素，从所有的试验标准样品和样品中减去空白尿液分析或零时尿样所得的面积。
5)样品分析大约10ml的尿液在4000rpm离心10分钟。一部分上清液(150μl)转移到HPLC管并进样50μL到HPLC柱。核黄素在进样后6分钟洗脱出来。
实施例15本节涉及HPLC数据的药代动力学分析如实施例14B，1-5部分所述得到核黄素排泄数据。根据核黄素施用后前24小时自尿的回收、回收0-24、最大尿排泄率、Rmax和时间、达到Rmax需要的Tmax而比较不同治疗。从个体尿排泄率-时间曲线测定所有参数，即尿排泄率对尿液收集间隔的中点作图。个体累积尿液中药物排泄-时间曲线测定回收0-24h，即累积的药物排泄对收集时间间隔作图。
实施例16本节涉及HPLC数据的统计分析。
如实施例14B，1-5部分所述获得核黄素排泄数据。使用双侧学生氏t检验考查不同治疗之间的药代动力学参数差异。以零假设HoμT-μR＝0为基础，在α＝0.05进行双侧学生氏t检验，以获得尿液回收数据回收0-24h、Rmax和Tmax。零假设(Ho)的合格表明没有足够的证据得出GRD制剂的参数平均值与相应的立即释放制剂的参数平均值之间存在显著差异的结论，即，参数是相等的。零假设的否决是两种制剂的试验参数具有显著差异的有力证明。
实施例17本节涉及尿排泄率数据的去褶合(deconvolution)。
使用Williams Gillespie的计算机软件PCDCON测定来自生物学研究数据的去褶合输入函数。去褶合由输入应答和药物的特征脉冲应答函数产生输入函数(体内溶解的累积量-时间)。通过去褶合预测随时间累积的药物输入数据用于测定不同尺寸的GRD的胃潴留时间。从去褶合曲线计算胃潴留时间作为吸收停止时所观察的时间。使用的输入应答是得自不同制剂的核黄素在尿液中的排泄率(dU/dt)，而使用的脉冲响应是源于文献的消除速度常数，所述常数从核黄素的静脉单次剂量(bolus dose)测定。
实施例18本节涉及人受试者对GRD的药物吸收。
A.如实施例13A所述把GRD施用于受试者，和根据实施例14A所述分析后的阿莫西林排泄。
检测以囊形片剂形式引入GRD的阿莫西林(一种β-内酰胺抗生素)的生物利用率。β-内酰胺浓度的提高显示更多细菌被杀死，直到一个约为最低抑制浓度(MIC)的4倍的限定点，其被称为治疗浓度。进一步的提高不会导致杀菌效力的增加(18，例如肺炎双球菌(Strep.pneumococci)的MIC是0.02mcg/ml，治疗浓度是0.08mcg/ml)。维持β-内酰胺抗生素浓度超过治疗浓度的时间与临床作用之间存在正相关。当这些浓度降到细菌的最小抑制浓度之下后细菌迅速再生。因此，每种单独的β-内酰胺的给药方案应预防下药之间的无药物间隔大到使细菌性病原体能够重新开始生长。
阿莫西林口服后的半衰期很短，约为1小时，具有有限的“吸收窗”。药物在十二指肠和小肠中段有很好的吸收，但是在回肠的吸收减少并且是速率依赖性的。在所有结肠区域吸收很差。因此，与常规IR制剂相比，使用GRD递送β-内酰胺抗生素例如阿莫西林会延长体内的MIC时间。由于到达吸收位置的药物量的时间段延长并因此防止了在吸收位置达到饱和，因此也改善了生物利用率。
当在禁食条件下将阿莫西林施用于实施例13A的受试者时，根据实施例14A的方法分析发现，引入到GRD内的药物与缺乏GRD的药物相比，药物的排泄率曲线下面积(AUC)增加30％。缺乏GRD时，最大排泄率(Cmax)为34.2mg/hr，而在GRD存在时，Cmax为29.0mg/hr，这些值并不具有显著差异。两者的Tmax值相同。两种制剂的可比较生物利用率如图21所示。
在进食条件下进行的研究中，AUC或Cmax没有任何显著差异。然而含有GRD的Tmax与缺乏GRD的Tmax时比较，Tmax向右移动。发现GRD的Tmax为4小时，而缺乏GRD时为2小时。图22表示两种制剂在进食条件下的生物利用率的比较。
阿莫西林的这些结果与当受试者进食时食物减缓药物从胃到肠中转运，和当受试者禁食时GRD减缓药物递送到肠中相符合。另外，食物不会对药物从GRD中释放有不利的影响。
B.如实施例13B所述把GRD施用于受试者，和根据实施例14B，1-5部分和实施例15、16和17所述分析后的核黄素排泄。
尿液中药物排泄数据可用于估计生物利用率，因为尿液中药物排泄的累积量与吸收并然后通过第一级消除过程排泄的药物总量正相关。为了获得有效估计，药物必须以显著量排泄到尿液中，并且必须收集尿液的完整样本。
在禁食条件下测定GRD胃排空的截留尺寸也是本生物学研究的一个目的。从尿排泄数据评价不同制剂中核黄素的相对部分吸收。下表表示用于不同治疗的平均药代动力学参数。
表6对禁食志愿者口服给药立即释放胶囊内或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数。
治疗(IR) (SGRD) (IGRD)(LGRD)0-24h回收(mg)5.33±1.744.09±1.679.3±5.2717.36±9.7最大尿排泄率(mg/h) 1.36±0.421.14±0.592.05±0.99 2.52±0.98最大排泄率时间(h)2.5±0.6 2.33±0.973.25±1.15.08±2.4平均滞留时间(h) 4.73±0.835.98±1.065.27±1.76.99±1.18数据是平均值±SE下表7-12表示每个受试者接受四种治疗的单独的药代动力学参数。
图23表示LGRD胶囊，然后是IGRD胶囊、IR胶囊和SGRD胶囊的回收0-24小时的最大平均值。测定LGRD胶囊(17.3mg)的平均回收0-24小时估计值为大于225％，相对于IR胶囊(5.33mg)的平均值具有显著的统计学差异(P＜0.05)。SGRD胶囊(4.09mg)的平均回收0-24小时估计值较小，相对于IR胶囊(5.33mg)的平均值不具有显著的统计学差异(P＜0.05)。IGRD胶囊(9.3mg)的平均回收0-24小时估计值较高，相对于IR胶囊(5.33mg)的平均值不具有显著的统计学差异。这可能是因为装置只在一些志愿者中具有延长的胃内滞留时间(受试者1和2中，得自IGRD胶囊的尿液回收0-24h比得自IR胶囊的尿液回收0-24h显著提高)。
Rmax和Tmax参数的统计学比较也表明LGRD胶囊(分别为2.5±0.98mg/h和5.08±2.4小时)和IR胶囊(分别为1.36±0.4mg/h和2.5±0.63小时)的结果之间具有显著差异(P＜0.05)。IGRD和SGRD胶囊的Rmax和Tmax参数与IR胶囊没有显著差异。这些结果如图24所示。
在本研究中获得的LGRD胶囊的核黄素的生物利用率改善(尿液回收是给药IR胶囊后所测回收的三倍以上)表明装置在胃内保留。LGRD在胃内停留足够的时间以缓慢释放其维生素内容物，释放的维生素随后逐渐地通过吸收窗而更有效地吸收。
在另一方面，施用SGRD胶囊较施用IR胶囊导致核黄素吸收减少。这可能是由于小尺寸装置通过III相肌电移行收缩活动从胃排空而产生相对少的药物释放。一旦装置通过吸收窗，就不会有吸收发生。
图25表示从IR、SGRD、IGRD和LGRD胶囊得到的生物学研究数据进行去褶合后的药物吸收的累积量-时间。对于LGRD胶囊而言，在其停止之前其吸收延续到最多为15小时。这可表明LGRD在胃内停留并缓慢地释放药物约15小时。另一方面，IGRD胶囊的吸收延续约9小时后变成恒定，表明装置没有在胃内停留足够长的时间以释放其所有药物内容物。SGRD胶囊的吸收只延续3小时，表明装置以与IR剂型同样迅速地被管家波从胃内排空(由于它的小尺寸)。
这些结果表明，含有不同的具有有限吸收位置的药物的可膨胀体系例如GRD在胃内的滞留时间可通过比较药物的生物利用率加以评价，药物的生物利用率可通过施用含有相同量药物的可膨胀体系和立即释放体系后测量AUC或尿液回收而测定。
表7对受试者1口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

表8对受试者2口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

表9对受试者3口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

表10对受试者4口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

表11对受试者5口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

表12对受试者6口服给药立即释放胶囊或GRD胶囊内的100mg核黄素后的核黄素药代动力学参数

实施例19本节涉及含有双氢氯噻嗪的胃潴留装置的生产制备所有成分和模具(使用能经受热溶液的1*1.5*7.5长方体形容器)。分别称出0.75g XG(黄原胶)和LBG(刺槐豆胶)，彼此充分混合，然后溶解于100ml去离子水(DIW)中。然后把它们很好地分布在DIW中并任其溶胀3-4小时。
制备单独的泡沫溶液●温热25ml去离子水(约26ml以补偿蒸发)并溶解0.125g SLS(月桂磺酸钠)，然后在磁力搅拌器搅拌下悬浮0.075g卡波普。搅拌持续约3小时。
●3小时后，用Neutral(极微量)调整pH到7到7.5(pH试纸的变化黄褐色到深绿色)，然后把泡沫溶液的烧杯放入冰水浴使泡沫凝固(Neutral是用于调整卡波普溶液的pH并使该溶液变得极稠的赋形剂或成分，也可使用其它的碱性中和剂)。
●加热上述步骤1的树胶溶液并不时地搅拌，同时用磁力搅拌器以最高速度搅拌上述步骤3的泡沫溶液。
●加热树胶溶液直到80℃，然后添加5.5ml PEG400并搅拌10秒。
●从树胶溶液移出磁力搅拌器并用刮刀把泡沫倾入树胶溶液并用刮刀将它们混合在一起。
●把树胶/泡沫混合物倾入每个模具中充满约一半，然后添加药物小珠并用树胶/泡沫混合物充满的模具剩余部分，然后在冷却之前迅速地混合它们，发生凝胶化作用使药物小珠均匀分布。
●在室温使其凝固约2到4小时。
●把冷却的凝胶放入制冷器中(通常高于10小时(过夜)，但是为了方便起见时间可以改变)。
●把每个凝胶从容器中取出并放在蜡片或塑料片上。
●凝胶在实验室真空烘箱中53℃下干燥4.5到5小时。确切的真空度、温度和干燥时间取决于可用的设备都是可变的。这些条件使用水真空得到良好的结果。
实施例20本节涉及双氢氯噻嗪的缓释制剂的生产1.用双氢氯噻嗪悬浮液使尺寸为18-20目的糖球分层。在室温下，将9克PVP(Povidone K-30)、3克Klucel(HPC)、3g(两者都用作粘合剂)和40克HCTZ悬浮在在100ml去离子水中过夜而制备双氢氯噻嗪悬浮液。
2.在底部喷雾、Wurster柱、喷涂室内进行分层。
表13喷涂条件

3.HCTZ分层球体用Surelease和Opadry混合物的悬浮液包衣。100g药物分层球体用1g Opadry和8.06g Surelease的10ml去离子水的悬浮液中包衣。施用于HCTZ分层球体上的包衣的总百分数为3％，其由66.3％Surelease和33.3％Opadry组成。
4.分层完成后，球体在室中干燥大约30分钟。
实施例21本节涉及对人受试者施用含有双氢氯噻嗪的GRD。
施用含有缓释制剂(SR)的双氢氯噻嗪的两种制剂(一种立即释放制剂(IR)和一种胃潴留装置(GRD))进行生物学研究(生物利用率研究)。含有50mg HCTZ的市售片剂用作IR对照，在实验室制成相当于50mg HCTZ的喷涂小珠用于SR。SR的制剂过程如上所述。进行生物学研究以评价从GRD中释放的HCTZ与从IR中释放的相比的生物利用率和药代动力学。
监测双氢氯噻嗪在健康成人志愿者尿液中的浓度，用于比较GRD制剂和常规片剂中的双氢氯噻嗪的相对生物利用率。每个治疗的参与时间为至少二天，每一治疗在下药之间具有至少72小时的洗除期。一次性施用IR而GRD重复施用两次，以测试新剂型GRD的重现性。选择50mg剂量用于研究是因为该剂量处于PDR(医师处方手册)推荐的剂量范围之内，并能生产足够高的浓度以进行有效的HPLC分析。有六名受试者参与研究，四名健康男性和两名健康女性。不允许他们接受任何含有咖啡因、醇类或其它药物的食物或饮料。不包括吸烟者和素食主义者。受试者禁食过夜和在下药后禁食至少2小时。在每个研究中，受试者在接受单一剂量的双氢氯噻嗪之前清空他们的膀胱，并用12盎司水服用该剂量。下药后，受试者得到一组用以收集他们尿液的容器和记录排尿时间的时间表。受试者在口服制剂后24小时期间内收集所有的尿液。在0-1、1-2、2-3、3-4、4-6、6-8、8-10、10-12、12-24、24-36和36-48小时内收集尿液样品。尿液样品冷藏直到交给研究人员。测量收集的尿液体积以计算药物回收总量。使用Paradoynnis等人的HPLC(高效液相色谱法)分析的改进方法分析小份的尿样中的药物含量。
实施例22本节涉及施用含有双氢氯噻嗪的GRD后的药代动力学参数和排尿量数据分析。
如实施例21所述，把含有双氢氯噻嗪药物的GRD施用于人受试者。在禁食条件下，每个治疗的平均药代动力学参数在下表14中提供。图26表示排泄的药物累积量-时间图。消除半衰期(t1/2)为约7小时。比较A0-36值用于统计分析，因为IR半衰期短，不可能从一个受试者得到在48小时时的IR的值。
实施例23本节涉及对禁食受试者施用含双氢氯噻嗪的GRD的效果。
如实施例21所述，对人受试者施用含有双氢氯噻嗪药物的GRD，和如实施例23所述，分析每个治疗的平均药代动力学参数。发现在禁食条件下，IR(33.3mg，66.6％)的平均A0-36h与GRD(37mg，75.4％)的平均A0-36h有显著差异(P＜0.05)，尽管差异在10％以内。从FDABA/BE指南可知，小于20％的差异通常被认为是无意义的。从图26和表14可知，吸收和尿液中收集的总药物的平均值是相等的，在禁食条件下IR和GRD的平均值(A0-48h)分别为38.12mg(76.2％)和38.95mg(77.9％)。A0-48是以假定50％的吸收剂量在尿液中以原形出现为基础的。因而，在禁食受试者中，在最多为48小时时，GRD与IR基本上得到相同量的药物吸收。然而对尿排泄的影响却是令人惊讶地完全不同。
表14IR的药代动力学参数和排尿量数据AVG(IR)时间 排泄 体积/时间 累积量 累积体积 水摄水摄 输出/中点 率 (ml) 入(ml) 入/hr 输入速率(mg/hr)0.5 2.109834 270.3333 2.109834 257.5 355 355 0.7253521131.5 3.94137363.4618 5.860838 628.333710 355 0.8849765262.5 4.838802 311.3587 10.61732 9401098.33333 388.3333330.8558421853.5 3.587672 310.75 14.43554 1204.671486.66667 388.3333330.81031390151.44891323.8361 17.30009 1856.6 1866189.6666670.99496248771.59156284.3054 20.60636 2281.332398.33333 266.1666670.95121612291.017416 206.9508 22.53981 2628 3023.33333 312.5 0.8692392511 0.816937 145.124.34742 3006.333496.66667 236.6666670.85977121118 0.489007 108.4572 29.01896 4535 4315.83333 68.26388891.05078200430 0.316279 79.62282 33.26785 5560.835617.5 108.4722220.98991247642 0.204944 81.23696 38.12199 6068.676013.33333 32.98611111.009201774AVG(GRD)时间排泄体积/时间累积量 累积体积 水摄水摄 输出/中点率 (ml) 入(ml) 入/hr 输入速率(mg/hr)0.50.438872 214.8434 0.483118 200.556355 355 0.5649452271.51.155346 379.355 1.708467 529.273603.75 248.750.8766421982.51.86002 367.53.304097 942.909916.818182 313.0681821.0284581063.52.195914 390.6247 5.698541 1311.551254.58333 337.7651521.0454032195 2.46914 356.0098 10.43505 1927.671820.45455 282.9356061.058893057 2.151739 317.013 14.18478 2592.252484.16667 331.8560611.043508899 1.627401 264.23 17.92668 2975.183062.91667 289.375 0.97135578311 1.552815 276.3023 21.32656 3598.923612.08333 274.5833330.99635482813.5 1.144381 214.9586 24.04283 4217.294307.29167 231.7361110.979105218 0.79889 114.8045 31.00009 5003.184972.91667 73.95833331.00608599630 0.487425 100.6936 37.71256 6378.5 6481.66667 125.7291670.98408331242 0.265091 93.9158 38.95911 7466.78738074.86111111.011758506
正如所料，图27表示立即释放(IR)胶囊比新型制剂(GRD)在更早时间(tmax)出现更高的最大药物排泄率(Rmax)(在2.5小时(hr)为4.84mg/hr与在5小时(hr)为2.5mg/hr)。
实施例24本节涉及在禁食受试者体内48小时内HCTZ-50mg的图。
如实施例21所述，对人受试者施用含有双氢氯噻嗪药物的GRD，并如实施例23所述分析每个治疗的平均药代动力学参数。如实施例23所述分析HCTZ-50mg的累积量-时间。
●IR和GRD的Cmax和Tmax分别是4.84和2.46(mg/ml)以及2.5和5(小时)。
●T1/2是7小时。
在下药后直到10小时时，IR和GRD产生尿液的速率都相似。这是完全意外的，因为本发明的GRD和市售的IR胶囊相比，药物吸收量和在体内药物浓度较小。并且，在下药10小时后，IR胶囊的多尿开始减少，而对于GRD，量高的多尿维持更长时间。
最初等量的多尿是意外的，因为最初从GRD吸收的药物较少(在禁食条件下，IR和GRD分别为tmax2.5小时的Rmax为4.8(μg/ml)和tmax5小时的Rmax为2.5(μg/ml))，目前这教导较少的药物会更有效，这对于药物是不常见的。事实上，如果摄入较少量的药物，预期会产生较少作用，但对于该新型GRD和利尿剂却发生了相反的作用。
也清楚地观察到GRD的尿生成的药效一直延续到约15小时(参见上面表中数据)。图28比较了尿生成和水摄取、尿生成速率和水摄取速率，在IR和GRD中，双氢氯噻嗪导致的累积排尿量都与水摄取一致。
健康、正常受试者的体液排泄增加刺激水摄取。相同剂量的GRD比IR产生更高的尿生成总量，这可归因为GRD的药物输入延长，导致水摄取量的反馈增加，从而补偿意外增加的药物作用。
这个全面增加的作用是意外的(除了前述较小的药物输入产生最初的更大作用之外)，因为已知要增加利尿剂作用必须增加药物剂量。事实上，大多数的药物反应曲线是对数线性的，这意味着在越过初始响应阈值后，效果的增加通常小于(更小的百分比)剂量的增加。但是，在这种情况下，禁食条件下药物的生物利用率实质上是相等的，但是利尿作用增加27％，如图38和以上提供的表所示。
从双氢氯噻嗪的生物利用率研究的结果证实装置在胃内保持足够长的时间以释放全部或大多数的药物，但也证实所述剂型控制药物的释放以延长药效。因此，GRD对于施用双氢氯噻嗪及其它的在肠的上部表现有限吸收位置的利尿剂是优异的装置。这个剂型通过避免可诱导不良副作用(参见如下的副作用信息)的高的药物峰值浓度而改善患者的保健，增加每次给药剂量后的药效和实现延长的药效。
实施例25本节涉及施用GRD中的双氢氯噻嗪后人受试者体内的副作用如实施例21所述对人受试者施用含有双氢氯噻嗪药物GRD，然后得到如下的副作用报告●在下药IR剂型后4-6小时之间七名受试者中有三名报告有副作用。
●报告的不良反应为重度或中等头痛、脱水和疲劳。
●一名受试者由于剧烈头痛、脱水和疲劳不能继续进行研究。
●关于GRD中相同剂量的双氢氯噻嗪没有不良反应报告。
●由于意识到HCTZ会导致脱水，鼓励受试者在第一次IR研究后喝更多的水。
可改变或改进所述方法的精确细节而不脱离本发明精神将是一目了解的。我们要求保护所有这些修饰和变化都落入权利要求书的范围和精神之内。
权利要求
1.一种胃潴留装置，其包括由多糖形成的凝胶，该装置形成适于对受试者给药的尺寸。
2.权利要求1的胃潴留装置，其具有施用于其外表面的包衣或被装入可吸收胶囊内。
3.权利要求2的胃潴留装置，其中包衣或胶囊是易受胃液侵蚀的。
4.权利要求2的胃潴留装置，其中包衣或胶囊是肠溶包衣。
5.权利要求1的胃潴留装置，其中多糖包括黄原胶。
6.权利要求1的胃潴留装置，其中多糖包括刺槐豆胶。
7.权利要求1的胃潴留装置，其中多糖包括黄原胶和刺槐豆胶的混合物。
8.权利要求1的胃潴留装置，其进一步包括选自增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、治疗剂、诊断剂、成像剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料。
9.权利要求1的胃潴留装置，其被压缩到适于口服给药的尺寸。
10.权利要求1的胃潴留装置，其中给药包括口服给药、直肠给药、阴道给药、经鼻给药或口腔内给药。
11.权利要求1的胃潴留装置，其在给药后膨胀，其中所述装置在膨胀后是立方体、圆锥体(注意圆锥体除外)、圆柱体、棱锥体(注意圆锥体除外)、球体、圆柱体或平行六面体。
12.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂选自核酸、蛋白质及其组合。
13.权利要求1的胃潴留装置，其进一步包括选自下列物质的材料AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病处理剂、肌萎缩性侧索硬化治疗剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、抗生素、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗感染剂、抗菌剂、抗肿瘤药、安定药、抗帕金森药剂、治疗风湿药剂、食欲刺激剂、食欲抑制剂、生物反应调节物、生物制剂、血液调节剂、骨新陈代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化处理剂、除臭剂、诊断剂、营养增补剂、利尿剂、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜异位处理剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、脂肪酸、肠胃病药、葡糖脑苷脂酶缺乏症处理剂、痛风制剂、顺势疗法药物、激素、高钙血症处理剂、催眠剂、低钙血症症处理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左旋肉毒碱缺乏处理剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、运动病制品、多发性硬化处理剂、肌肉松弛药、麻醉药解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖处理剂、骨质疏松症制剂、催产剂、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、磷酸盐粘合剂、血卟啉症药剂、心理治疗剂、不透射线药剂、治疗精神病药剂、硬化剂、镇静剂、镰刀形红细胞贫血病处理剂、辅助戒烟药剂、类固醇、兴奋剂、交感神经阻滞药、拟交感神经药、Tourette氏综合症药物、震颤制剂、泌尿道药剂、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、减肥剂、血铜蓝蛋白缺乏病处理剂及其混合物。
14.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂通过片剂、胶囊、粉末、小珠、小丸、颗粒、固体分散体或其组合的形式提供。
15.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂在胃液中比在肠液中更易溶。
16.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂在肠液中比在胃液中更易溶。
17.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂在小肠液中比在大肠中吸收更好。
18.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂在胃内比在肠中吸收更好。
19.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或治疗剂在肠中比在胃内吸收更好。
20.权利要求8的胃潴留装置，其中诊断剂或者治疗剂是阿巴卡韦硫酸盐、阿巴卡韦硫酸盐/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、无环鸟苷、阿苯达唑、舒喘宁、螺甾内酯、别嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安普那韦、阿托伐酮、阿托伐酮和氯胍盐酸盐、atracurium苯磺酸盐、二丙酸氯地米松、berlactone倍他米松戊酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢唑啉、头孢他啶、头孢氨呋肟(非硫酸盐)、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、甲腈咪胍、甲腈咪胍盐酸盐、cisatracurium苯磺酸盐、丙酸氯氟美松、复方新诺明、colfosceril棕榈酸盐、dextroamphetamie硫酸盐、地高辛、英钠普利马来酸盐、依前列醇、艾美拉唑镁、氟替卡松丙酸盐、呋喃苯胺酸、双氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、碳酸锂、洛沙坦钾、美法仑、巯基嘌呤、美沙拉嗪、莫匹罗星钙霜剂、那别敏、那拉曲坦、奥美拉唑、昂丹司琼盐酸盐、ovine、奥昔康唑硝酸盐、帕罗西汀盐酸盐、甲哌氯丙嗪、卡马特灵盐酸盐、乙胺嘧啶、雷尼替丁柠檬酸铋、雷尼替丁盐酸盐、罗夫考西、罗匹尼洛盐酸盐、罗格列酮马来酸盐、沙美特罗羟萘甲酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、无菌羧噻吩青霉素二钠/克拉维酸钾、辛伐它汀、螺甾内酯、氯化琥珀酰胆碱、舒马曲坦、2-氨基嘌呤-6-硫醇、替罗非班HCI、拓扑替康盐酸盐、苯环丙胺硫酸盐、盐酸三氟拉嗪、伐昔洛韦盐酸盐、诺维本、扎纳米韦、叠氮胸苷、叠氮胸苷、拉米夫丁或其混合物。
21.一种胃潴留装置，其包括压缩装置，该压缩装置在被受试者摄入后充分膨胀并且膨胀时足够坚固，以在长达24小时的预置时间内阻止该装置通过受试者幽门而仍然允许食物通过。
22.权利要求21的胃潴留装置，其进一步包括在胃内比在肠中更易吸收的治疗剂或诊断剂。
23.权利要求21的胃潴留装置，其膨胀系数为至少3.0。
24.权利要求21的胃潴留装置，其膨胀系数为至少6.0。
25.权利要求21的胃潴留装置，其膨胀系数为至少8.0。
26.一种胃潴留装置，其由包括糖、多糖或其组合的混合物形成。
27.权利要求1的胃潴留装置，其中凝胶是热诱导凝胶。
28.权利要求1的胃潴留装置，其中凝胶是化学诱导凝胶。
29.权利要求1的胃潴留装置，并进一步包括双氢氯噻嗪、雷尼替丁盐酸盐或阿莫西林。
30.权利要求21的胃潴留装置，并进一步包括双氢氯噻嗪、雷尼替丁盐酸盐或阿莫西林。
31.权利要求21的胃潴留装置，并进一步包括在装置摄入后帮助包衣、胶囊或装置侵蚀的酶。
32.一种胃潴留装置，其包括压缩装置，其被受试者摄入后充分膨胀并且膨胀时足够坚固，以在长达24小时的预置时间内防止该装置通过受试者的幽门而仍然允许食物通过，该压缩装置进一步包括选自增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、治疗剂、诊断剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料；以及施用于压缩装置外表面的易受胃液侵蚀的包衣或者装有压缩凝胶的易受胃液侵蚀的胶囊。
33.一种可膨胀的胃潴留装置，其由包括黄原胶和刺槐豆胶的混合物制备，该装置被压缩形成压缩装置，该压缩装置具有施用于其外表面的包衣或者被装入易受胃液侵蚀的胶囊中。
34.权利要求33的胃潴留装置，其中装置是基本上脱水的。
35.权利要求33的胃潴留装置，其中装置是冷冻干燥的。
36.权利要求33的胃潴留装置，其具有的膨胀系数为至少3.0。
37.权利要求33的胃潴留装置，其中黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1∶4到约4∶1。
38.权利要求33的胃潴留装置，其中黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1∶1。
39.权利要求33的胃潴留装置，其进一步包括选自增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、治疗剂、诊断剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料。
40.权利要求39的胃潴留装置，其中增塑剂是聚乙二醇。
41.权利要求39的胃潴留装置，其中pH调节剂是磷酸钠或者磷酸氢二钠。
42.权利要求39的胃潴留装置，其中膨胀剂是十二烷基硫酸钠。
43.权利要求39的胃潴留装置，其中粘度调节剂是卡波普。
44.权利要求39的胃潴留装置，其中粘度调节剂是聚乙烯吡咯烷酮。
45.权利要求33的胃潴留装置，其中该装置在膨胀后是立方体、圆锥体(注意圆锥体除外)、圆柱体、棱锥体(注意圆锥体除外)、球体、圆柱体或者平行六面体。
46.权利要求33的胃潴留装置，其中黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1∶4到约4∶1，该装置进一步包括选自卡波普、十二烷基硫酸钠、PEG400及其混合物的材料。
47.权利要求46的胃潴留装置，其中黄原胶与刺槐豆胶的重量比为约1∶1。
48.权利要求33的胃潴留装置，其进一步包括选自诊断剂、治疗剂及其混合物的材料。
49.权利要求48的胃潴留装置，其中药剂选自核酸、蛋白质、AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病处理剂、肌萎缩性侧索硬化治疗剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、抗生素、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗感染剂、抗菌剂、抗肿瘤药、安定药、抗帕金森药剂、治疗风湿药剂、食欲刺激剂、食欲抑制剂、生物反应调节物、生物制剂、血液调节剂、骨新陈代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化处理剂、除臭剂、诊断剂、营养增补剂、利尿剂、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜异位处理剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、脂肪酸、肠胃病药、葡糖脑苷脂酶缺乏症处理剂、痛风制剂、顺势疗法药物、激素、高钙血症处理剂、催眠剂、低钙血症症处理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左旋肉毒碱缺乏处理剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、运动病制品、多发性硬化处理剂、肌肉松弛药、麻醉药解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖处理剂、骨质疏松症制剂、催产剂、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、磷酸盐粘合剂、血卟啉症药剂、心理治疗剂、不透射线药剂、治疗精神病药剂、硬化剂、镇静剂、镰刀形红细胞贫血病处理剂、辅助戒烟药剂、类固醇、兴奋剂、交感神经阻滞药、拟交感神经药、Tourette氏综合症药物、震颤制剂、泌尿道药剂、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、减肥剂、血铜蓝蛋白缺乏病处理剂及其混合物。
50.权利要求48的胃潴留装置，其中药剂以片剂、胶囊、粉末、小珠、小丸、颗粒、固体分散体或其组合的形式提供。
51.权利要求48的胃潴留装置，其中药剂在胃液中比在肠液中更易溶。
52.权利要求48的胃潴留装置，其中药剂在小肠中比在大肠中吸收更好。
53.权利要求48的胃潴留装置，其中药剂为双氢氯噻嗪、阿莫西林或雷尼替丁盐酸盐。
54.权利要求33的胃潴留装置，其中凝胶在水性环境中在2小时内膨胀到其最终尺寸。
55.权利要求33的胃潴留装置，其中凝胶在水性环境中在2小时内膨胀到其最终尺寸的60％。
56.权利要求33的胃潴留装置，其中凝胶在水性环境中在2小时内膨胀到其最终尺寸的80％。
57.权利要求33的胃潴留装置，其中凝胶在被受试者摄入后在2小时内基本上膨胀到其最终尺寸而形成膨胀凝胶。
58.权利要求57的胃潴留装置，其中膨胀凝胶防止胃潴留装置在预置时间内通过幽门。
59.权利要求57的胃潴留装置，其中膨胀凝胶具有至少一种大于幽门直径的尺寸。
60.权利要求58的胃潴留装置，其中装置允许食物通过幽门。
61.权利要求58的胃潴留装置，其中凝胶在胃液的存在下侵蚀并在预置时间后通过幽门。
62.权利要求33的胃潴留装置，其中装置在受试者胃内基本上保留至少2小时。
63.权利要求33的胃潴留装置，其中装置在受试者胃内基本上保留至少9小时。
64.权利要求33的胃潴留装置，其中装置在受试者胃内基本上保留至少24小时。
65.权利要求33的胃潴留装置，其进一步包括有助于胃侵蚀凝胶的酶。
66.一种能在胃内停留至少24小时的胃潴留装置，其包括由混合物制备的可膨胀装置，所述混合物包括(a)碳水化合物树胶，和(b)选自治疗剂、诊断剂、增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料，该装置可充分压缩形成一种适于嵌入易受胃酸侵蚀的胶囊内的形状。
67.一种能在胃内停留至少9小时的胃潴留装置，其包括由混合物制备的可膨胀装置，所述混合物包括(a)黄原胶和刺槐豆胶，和(b)选自治疗剂、诊断剂、增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料，该装置可充分压缩形成一种适于嵌入易受胃酸侵蚀的胶囊内的形状。
68.一种能在胃内停留至少9小时的胃潴留装置，其包括由混合物制备的可膨胀装置，所述混合物包含约0.1％到约2.0％重量的黄原胶、约0.1％到约2.0％重量的刺槐豆胶、低于5％重量的聚乙二醇、低于1％重量的十二烷基硫酸钠、低于1％重量的卡波普，以及生物学上有效量的治疗剂、诊断剂及其组合，该装置可充分压缩形成一种适于嵌入易受胃酸侵蚀的胶囊内的形状。
69.一种制造胃潴留装置的方法，包括形成一种包括多糖的混合物；将混合物加工形成适于对受试者给药的形式的干燥凝胶；和用易受胃液侵蚀的材料对干燥凝胶进行包衣或把凝胶置于易受水性液体侵蚀的胶囊内。
70.权利要求69的方法，其中混合物包括刺槐豆胶。
71.权利要求69的方法，其中混合物包括黄原胶。
72.权利要求69的方法，其中混合物包括多糖、刺槐豆胶和水。
73.权利要求69的方法，其中黄原胶和刺槐豆胶占混合物重量的约1％到约5％。
74.权利要求74的方法，其中混合物进一步包括选自治疗剂、诊断剂、增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料。
75.权利要求74的方法，其中药剂选自核酸、蛋白质、AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默氏病处理剂、肌萎缩性侧索硬化治疗剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗心率失常剂、抗生素、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药剂、止吐剂、解毒剂、抗纤维化治疗剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗感染剂、抗菌剂、抗肿瘤药、安定药、抗帕金森药剂、治疗风湿药剂、食欲刺激剂、食欲抑制剂、生物反应调节物、生物制剂血液调节剂、骨新陈代谢调节剂、心脏保护剂、心血管剂、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化处理剂、除臭剂、诊断剂、营养增补剂、利尿剂、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜异位处理剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、脂肪酸、肠胃病药、葡糖脑苷脂酶缺乏症处理剂、痛风制剂、顺势疗法药物、激素、高钙血症处理剂、催眠剂、低钙血症症处理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左旋肉毒碱缺乏处理剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、运动病制品、多发性硬化处理剂、肌肉松弛药、麻醉药解毒剂、麻醉剂、核苷类似物、非甾体抗炎药、肥胖处理剂、骨质疏松症制剂、催产剂、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、磷酸盐粘合剂、血卟啉症药剂、心理治疗剂、不透射线药剂、治疗精神病药剂、硬化剂、镇静剂、镰刀形红细胞贫血病处理剂、辅助戒烟药剂、类固醇、兴奋剂、交感神经阻滞药、拟交感神经药、Tourette氏综合症药物、震颤制剂、泌尿道药剂、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、减肥剂、血铜蓝蛋白缺乏病处理剂及其混合物。
76.权利要求74的方法，其中混合物进一步包括双氢氯噻嗪。
77.权利要求74的方法，其中加工包括对凝胶进行冷冻干燥。
78.权利要求69的方法，其中加工混合物包括有效地加热混合物以热诱导混合物的凝胶化而形成凝胶。
79.权利要求69的方法，其进一步包括在对凝胶进行包衣或将其放入胶囊前把干燥凝胶压缩成适于对受试者给药的大小和形状。
80.权利要求74的方法，其中药剂通过片剂、胶囊、粉末、小珠、小丸、颗粒、固体分散体或其组合的形式提供。
81.一种制造胃潴留装置的方法，包括形成一种混合物，该混合物包括多糖和选自增塑剂、pH调节器、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、治疗剂、诊断剂、膨胀剂、表面活性剂、及其混合物的材料；加热混合物到足以诱导混合物凝胶化形成凝胶的温度；将凝胶干燥形成干燥膜；将干燥膜压缩形成压缩膜；和用易受胃液侵蚀的材料对压缩膜进行包衣或将凝胶置于易受胃液侵蚀的胶囊内。
82.权利要求81的方法，其进一步包括在凝胶中引入阿巴卡韦硫酸盐、阿巴卡韦硫酸盐/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、无环鸟苷、阿苯达唑、舒喘宁、螺甾内酯、别嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安普那韦、阿托伐酮、阿托伐酮和氯胍盐酸盐、atracurium苯磺酸盐、二丙酸氯地米松、berlactone倍他米松戊酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢唑啉、头孢他啶、头孢氨呋肟(非硫酸盐)、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、甲腈咪胍、甲腈咪胍盐酸盐、cisatracurium苯磺酸盐、丙酸氯氟美松、复方新诺明、colfosceril棕榈酸盐、dextroamphetamie硫酸盐、地高辛、英钠普利马来酸盐、依前列醇、艾美拉唑镁、氟替卡松丙酸盐、呋喃苯胺酸、双氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、碳酸锂、洛沙坦钾、美法仑、巯基嘌呤、美沙拉嗪、莫匹罗星钙霜剂、那别敏、那拉曲坦、奥美拉唑、昂丹司琼盐酸盐、ovine、奥昔康唑硝酸盐、帕罗西汀盐酸盐、甲哌氯丙嗪、卡马特灵盐酸盐、乙胺嘧啶、雷尼替丁柠檬酸铋、雷尼替丁盐酸盐、罗夫考西、罗匹尼洛盐酸盐、罗格列酮马来酸盐、沙美特罗羟萘甲酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、无菌羧噻吩青霉素二钠/克拉维酸钾、辛伐它汀、螺甾内酯、氯化琥珀酰胆碱、舒马曲坦、2-氨基嘌呤-6-硫醇、替罗非班HCI、拓扑替康盐酸盐、苯环丙胺硫酸盐、盐酸三氟拉嗪、伐昔洛韦盐酸盐、诺维本、扎纳米韦、叠氮胸苷、叠氮胸苷、拉米夫丁或其混合物。
83.一种使用胃潴留装置的方法，其包括提供一种胃潴留装置；和给受试者施用胃潴留装置。
84.权利要求83的方法，其中胃潴留装置进一步包括治疗剂、诊断剂或其混合物。
85.权利要求83的方法，其中治疗剂或诊断剂是阿巴卡韦硫酸盐、阿巴卡韦硫酸盐/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、无环鸟苷、阿苯达唑、舒喘宁、螺甾内酯、别嘌呤醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、安普那韦、阿托伐酮、阿托伐酮和氯胍盐酸盐、atracurium苯磺酸盐、二丙酸氯地米松、berlactone倍他米松戊酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐、丁氨苯丙酮盐酸盐SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢唑啉、头孢他啶、头孢氨呋肟(非硫酸盐)、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、甲腈咪胍、甲腈咪胍盐酸盐、cisatracurium苯磺酸盐、丙酸氯氟美松、复方新诺明、colfosceril棕榈酸盐、dextroamphetamie硫酸盐、地高辛、英钠普利马来酸盐、依前列醇、艾美拉唑镁、氟替卡松丙酸盐、呋喃苯胺酸、双氢氯噻嗪/氨苯喋啶、拉米夫定、拉莫三嗪、碳酸锂、洛沙坦钾、美法仑、巯基嘌呤、美沙拉嗪、莫匹罗星钙霜剂、那别敏、那拉曲坦、奥美拉唑、昂丹司琼盐酸盐、ovine、奥昔康唑硝酸盐、帕罗西汀盐酸盐、甲哌氯丙嗪、卡马特灵盐酸盐、乙胺嘧啶、雷尼替丁柠檬酸铋、雷尼替丁盐酸盐、罗夫考西、罗匹尼洛盐酸盐、罗格列酮马来酸盐、沙美特罗羟萘甲酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、无菌羧噻吩青霉素二钠/克拉维酸钾、辛伐它汀、螺甾内酯、氯化琥珀酰胆碱、舒马曲坦、2-氨基嘌呤-6-硫醇、替罗非班HCI、拓扑替康盐酸盐、苯环丙胺硫酸盐、盐酸三氟拉嗪、伐昔洛韦盐酸盐、诺维本、扎纳米韦、叠氮胸苷、叠氮胸苷、拉米夫丁或其混合物。
86.权利要求83的方法，其中胃潴留装置包括一种由含有多糖和刺槐豆胶的混合物制备的可膨胀装置，将该可膨胀装置被压缩形成尺寸适于吞咽的压缩装置，该压缩装置在其外表面涂有易受胃液侵蚀的包衣或被装入易受胃液侵蚀的可吸收胶囊内。
87.权利要求86的方法，其中胃潴留装置包括一种压缩装置，该压缩装置被摄入时充分膨胀并且膨胀时足够坚固，以防止该装置在长达至少24小时的预置时间内通过受试者的幽门而仍然允许食物通过，该压缩装置进一步包括选自治疗剂、诊断剂、增塑剂、pH调节剂、GI蠕动调节剂、粘度调节剂、膨胀剂、表面活性剂及其混合物的材料，压缩装置在其外表面涂有易受胃液侵蚀的包衣或被装入易受胃液侵蚀的胶囊内。
88.权利要求83的方法，其中胃潴留装置包括一种由含有黄原胶和刺槐豆胶的混合物制备的可膨胀装置，可膨胀装置被压缩形成压缩装置，该压缩装置在其外表面涂有包衣或被装入易受胃液侵蚀的胶囊内。
89.权利要求84的方法，其中GRD的尺寸足够通过幽门并能将诊断剂和/或治疗剂递送到结肠。
90.权利要求84的方法，其中GRD进一步包括肠溶包衣并能将诊断剂和/或治疗剂递送到结肠。
91.一种抑制食欲的方法，其包括提供一种胃潴留装置，该装置在受试者的胃内充分膨胀以至少部分地抑制受试者的食欲；和对受试者施用胃潴留装置。
92.权利要求91的方法，其中装置进一步包括有效量的脂肪酸、食欲抑制剂、减肥剂或其组合。
93.一种抑制食欲的方法，其包括提供一种胃潴留装置，该装置在受试者的肠中充分膨胀以至少部分地抑制受试者的食欲；和对受试者施用胃潴留装置。
94.权利要求93的方法，其中装置进一步包括有效量的脂肪酸、食欲抑制剂、减肥剂或其组合。
95.一种口服剂型，其包括形成尺寸适于吞咽的脱水聚合物凝胶，并含有赋形剂，所述脱水聚合物的重量为1克或更少。
96.权利要求95的口服剂型，其形成适于经鼻给药的尺寸。
97.权利要求95的口服剂型，其形成适于阴道给药的尺寸。
98.权利要求95的口服剂型，其形成适于直肠给药的尺寸。
99.权利要求95的口服剂型，其形成适于经肠给药的尺寸。
100.权利要求95的口服剂型，形成适于口服给药的尺寸。
101.权利要求83的方法，其进一步包括诊断剂或治疗剂，其中在两小时内递送的药剂为总的可递送药剂的约2％到约70％，以及在二十四小时内递送的药剂为总的可递送诊断剂或治疗剂的约35％到约100％。
102.权利要求83的方法，其进一步包括雷尼替丁盐酸盐，其中在37℃下在适当水性介质中通过USP桨式搅拌装置体外测量递送，以及其中在两小时内递送的雷尼替丁盐酸盐为总的可递送雷尼替丁盐酸盐的约70％，而在二十四小时内递送的雷尼替丁盐酸盐为总的可递送雷尼替丁盐酸盐的约100％。
103.权利要求83的方法，其进一步包括核黄素，其中在37℃下在适当水性介质中通过USP桨式搅拌装置体外测量递送，以及其中在两小时内递送的核黄素为总的可递送核黄素的约2％，而在二十四小时内递送的核黄素为总的可递送核黄素的约35％。
104.权利要求83的方法，其中诊断剂或治疗剂是核黄素，其中通过核黄素的尿排泄测量体内递送，并且其中在两小时内递送的核黄素为总的可递送核黄素的约15％，以及在二十四小时内递送的核黄素为总的可递送核黄素的约100％。
105.权利要求83的方法，其中诊断剂或治疗剂为双氢氯噻嗪，以及双氢氯噻嗪的递送通过测定排尿量而加以评估，以及其中两小时内的排尿量为42小时总排尿量的约10％，而二十四小时的排尿量为42小时总排尿量的约75％。
106.一种使用权利要求83的胃潴留装置的方法，其中施用位于胃潴留装置内的诊断剂或治疗剂产生第一结果，当与施用没有胃潴留装置的诊断剂或治疗剂所得的第二结果比较时，第一结果产生需要的生物学作用。
107.权利要求106的方法，其中诊断剂或治疗剂是双氢氯噻嗪，以及需要的生物学作用是增加总的排尿量。
108.权利要求83的方法，其用于测定诊断剂或治疗剂的GI吸收位置，其中给药包括施用一种GRD，该GRD具有足够的尺寸以防止GRD通过幽门，以及进一步包括测定诊断剂或治疗剂的GI吸收位置。
109.权利要求83的方法，其用于测定诊断剂或治疗剂的GI吸收位置，其中给药包括施用一种GRD，该GRD具有足够的尺寸以通过幽门，以及进一步包括测定诊断剂或治疗剂的GI吸收位置。
全文摘要
本发明涉及胃潴留装置，该装置由含有聚合材料如多糖和选择性含有其它材料的组合物形成，其它材料包括赋形剂、治疗剂和诊断剂；所述胃潴留装置在胃内滞留受控和延长的时间段。
文档编号A61K31/34GK1543337SQ01823544
公开日2004年11月3日 申请日期2001年10月22日 优先权日2001年8月16日
发明者詹姆士·W·埃里斯, 詹姆士 W 埃里斯 申请人:俄勒冈州由高等教育州委员会代表俄勒冈州立大学, 俄勒冈州由高等教育州委员会代表俄勒