专利名称：一种治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的药物，具体说是一种治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的含有胆碱能受体拮抗剂如樟柳碱和局麻药物如普鲁卡因的复合物。
以阿托品为代表的传统性胆碱能受体拮抗剂(包括东莨菪碱、654-2、洋金花和蔓陀萝等)对支气管平滑肌有一定的舒张作用，说明这类药物对支气管哮喘有一定疗效。70年代，我国曾有大量应用胆碱能神经受体拮抗剂治疗支气管哮喘的报道，均取得了肯定的疗效，特别是对应用茶碱类或β2-受体激动剂类效果不佳的患者，往往仍能取得较好疗效。当时应用的主要是以东莨菪碱为主的制剂。由于这些药物往往有一定的副作用，特别是由于其抑制呼吸道腺体分泌使痰液粘稠而加重呼吸道阻塞、剂量过大还可产生瞳孔散大、口干、尿潴留和对M2受体的阻断抑制了负反馈调节等副作用使其应用受到限制(钱永巍，胆碱能神经阻滞剂在支气管哮喘的临床应用，莨菪类药临床应用进展研讨会资料汇编，1979.6，p92-4)。
陈保健在“樟柳碱的临床应用”，莨菪类临床应用进展研讨会资料汇编，1979.6，p140-6中报道了解放军第38医院应用樟柳碱治疗慢性气管炎，文章指出，临床观察，以喘息型排痰量较多的患者效果显著。樟柳碱是从唐古特山莨菪植物中分离到的一个生物碱，是我国首先分离出来进行实验研究并推荐临床应用的药物。它的毒副作用显著低于东莨菪碱、山莨菪碱和阿托品。发明人通过对豚鼠药物性支气管痉挛模型的治疗试验，发现樟柳碱注射、口服用药均可取得很好的平喘效果，于是进行了临床试用，结果令人满意，但是，有的患者反映当用药剂量偏大时，出现由于腺体分泌抑制造成的口干不适。宋琛在“复方樟柳碱在眼科临床的应用”，人民军医杂志，1978，1244.6中报道了解放军总医院应用复方樟柳碱治疗眼科疾病中解决了口干的问题。本发明采用樟柳碱或山莨菪碱与盐酸普鲁卡因的复合物进行动物实验，对哮喘的治疗效果具有增强的作用，同时解决了口干的副作用。
其中胆碱能受体拮抗剂包括樟柳碱及其盐如氢溴酸樟柳碱、山莨菪碱(包括654-2)、东莨菪碱等。其中氢溴酸樟柳碱是优选的。本发明的药物复合物还可以含有其它成分，如载体、稀释剂、普通添加剂、pH调节剂等。
另外，盐酸普鲁卡因也可以用利多卡因来代替。
按照常规方法，可以将本发明复合物制成适合于临床使用的剂型，如片剂、胶囊、缓释片剂、注射剂等。
本发明药物的剂量范围可以是这两类药物在临床上常用的剂量范围，例如氢溴酸樟柳碱的日剂量范围是1～10mg/60kg，优选3mg/60kg左右，盐酸普鲁卡因的日剂量范围为-1000mg/60kg以内。
以下结合实施例来说明本发明，但这些实施例仅用于说明的目的，不限制本发明的范围。
实施例2按照与实施例1完全相同的操作程序，只是用100mg山莨菪碱代替氢溴酸樟柳碱。
实施例3氢溴酸樟柳碱10mg，盐酸普鲁卡因1000mg，乳糖1450mg，40mg硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊，制成10粒胶囊。
实施例4同实施例3，只是用山莨菪碱代替氢溴酸樟柳碱。
实施例5氢溴酸樟柳碱10mg和盐酸普鲁卡因500mg混合，加生理盐水至1000ml，制成注射剂。
实施例6同实施例5，只是用山莨菪碱代替氢溴酸樟柳碱。药理及临床试验复方樟柳碱(樟柳碱+盐酸普鲁卡因，下同)对豚鼠药物性哮喘的治疗试验1、试验目的观察复方樟柳碱口服给药是否能够延长组织胺-乙酰胆碱诱发豚鼠哮喘的潜伏期，从而判断该制剂是否具有平喘(支气管扩张)作用。
2、材料与方法供试品复方樟柳碱胶囊，内容为白色颗粒，主要药效成分为氢溴酸樟柳碱，批号20010102，人试用剂量3.4mg/kg。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠研磨成混悬液。
试剂及设备磷酸组织胺，上海丽珠东风生物技术有限公司生产，批号0006058。氯化乙酰胆碱，军事医学科学院药材供应站生产，批号980908。亚都YC-Y800型医用雾化器。26.4L干燥器。
实验动物及饲养普通级Hartley豚鼠，体重150～200g，雌雄各半。购自北京海淀区实验动物养殖场。动物实验环境为二级，合格证D98006。
试验方法将豚鼠放入干燥器中，以雾化器喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液20s。喷雾停止后，观察豚鼠的引喘潜伏期(从喷雾开始到呼吸困难、抽搐跌倒的时间)和发生抽搐的动物数。豚鼠于实验前引喘，次日给药后1h再次引喘，观察用药前后引喘潜伏期与发生抽搐的动物数，用药后6min以上未发生哮喘动物的引喘潜伏期按6min计算，结果将各实验组用药后引喘潜伏期延长值与空白对照组比较，统计方法T检验。
分组与给药豚鼠40只，体重198.1±20.1g，随机分5组，每组8只，雌雄各半。分别设为空白对照组、阳性对照组和复方樟柳碱大、中、小三个剂量组，其中空白对照0.5％羧甲基纤维素钠，给药容积0.2ml/100g。
阳性对照氨茶碱，0.1g/kg，给药容积0.2ml/100g。
剂量设置复方樟柳碱大、中、小剂量分别为30.6、20.4、10.2mg/kg，等浓度不等容量给药，大剂量组给药容积为0.2ml/100g，药物浓度0.153％。
给药途径灌胃。
3、试验结果由表1可见，氨茶碱和复方樟柳碱均显著延长豚鼠的哮喘发作潜伏期。复方樟柳碱在实验剂量范围内有一定的量效关系，剂量为10.2mg/kg时，引喘潜伏期有延长的趋势，但是尚未达到与空白对照组差异显著的程度，剂量为20.4和30.6mg/kg时平喘效果显著，但是个体差异较大。
表1复方樟柳碱对豚鼠药物引喘潜伏期的影响(n＝8)
注**p＜0.01。
表2药物引喘后豚鼠抽搐跌倒情况(n＝8)
4、小结复方樟柳碱在10.2～30.6mg/kg剂量范围内对豚鼠有平喘(支气管扩张)作用，并呈一定的量效关系。剂量为20.4和30.6mg/kg时平喘效果明显，但是，有一定的个体差异。
复方樟柳碱拆方药效学试验—氢溴酸樟柳碱、盐酸普鲁卡因和复方樟柳碱对豚鼠药物性哮喘的同步治疗试验1、试验目的观察氢溴酸樟柳碱、盐酸普鲁卡因和复方樟柳碱口服给药是否能够延长组织胺-乙酰胆碱诱发豚鼠哮喘的潜伏期，比较三种药物的治疗效果，从而判断氢溴酸樟柳碱、盐酸普鲁卡因组成复方樟柳碱后的药效变化。
2、材料与方法供试品氢溴酸樟柳碱(AN)，四川成都制药厂生产，批号891001。盐酸普鲁卡因(PR)，南京制药厂生产，批号970701。复方樟柳碱(CA)，以AN和PR按1∶50的比例组成。所有供试品在临用前配制成生理盐水溶液。
试剂及设备磷酸组织胺，上海丽珠东风生物技术有限公司生产，批号0006058。氯化乙酰胆碱，军事医学科学院药材供应站生产，批号980908。亚都YC-Y800型医用雾化器。26.4L干燥器。
实验动物及饲养普通级Hartley豚鼠，购自北京海淀区实验动物养殖场。动物实验环境为二级，合格证D98006。
试验方法将豚鼠放入干燥器中，以雾化器喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液20s。喷雾停止后，观察豚鼠的引喘潜伏期(从喷雾开始到呼吸困难、抽搐跌倒的时间)和发生抽搐的动物数。豚鼠于实验前引喘，次日给药后1h再次引喘，观察用药前后引喘潜伏期与发生抽搐的动物数，用药后6min以上未发生哮喘动物的引喘潜伏期按6min计算，结果将AN和PR组用药后引喘潜伏期延长值与CA组比较，统计方法T检验。
分组与给药豚鼠24只，体重154.5±19.9g，随机分3组，每组8只，雌雄各半。分别设为AN、PR和CA组。给药剂量AN以人用剂量3mg/60kg推算等效剂量为0.36mg/kg。计算途径-体型系数法dB＝dA×RB/RA×(WA/WB)1/3＝3/60×99/100×(60/0.1545)1/3＝0.36mg/kg，给药体积0.9ml/kg。
PR按PR∶AN＝50∶1的比例，为18mg/kg，给药体积0.9ml/kg。
CAAN+PR＝0.36mg/kg+18mg/kg＝18.36mg/kg，给药体积1.8ml/kg。
给药途径灌胃。
3、试验结果给药前后动物引喘均出现呼吸困难、跌倒，由表3可见，AN和CA均可延长豚鼠的哮喘发作潜伏期，而PR未表现出治疗效果。CA组的引喘潜伏期延长值与AN组和PR组相比均有显著差异，这表明AN和CA对豚鼠药物性支气管痉挛均有治疗作用，CA优于AN和PR单独应用。
表3.AN、PR和CA对豚鼠药物引喘潜伏期的影响(n＝8)
注*与AN组比较p＜0.05；##与PR组比较p＜0.01。
4、小结AN、PR和CA在剂量分别为0.36、18和18.36mg/kg时的同步治疗试验表明，AN和CA对豚鼠有平喘(支气管扩张)作用，PR未表现出治疗效果。由AN和PR组成的CA的治疗效果优于AN和PR单独应用。
小鼠口服复方樟柳碱的急性毒性试验1、试验目的观察供试品一次口服给予小鼠的急性毒性反应及死亡情况，并计算LD50剂量。
2、材料与方法供试品复方樟柳碱胶囊，内容为白色颗粒，主要药效成分为氢溴酸樟柳碱，批号20010102，人试用剂量3.4mg/kg。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠研磨成混悬液。
实验动物及饲养普通级KM小鼠，体重18～22g，购自军事医学科学院动物中心，合格证BDW95007，动物实验环境为二级，合格证D98006。
试验方法预试验小鼠20只，雌雄各半，禁食12小时后，口服给予不同浓度的供试品，初步获得全活剂量1224mg/kg，全死剂量2856mg/kg。
试验根据预试验结果，设定剂距及5个剂量组，将小鼠禁食12h后，分别给予0.8ml不同浓度的供试品，连续观察7天后，处死存活动物，并进行大体解剖检查。
每组动物数10只，雌雄各半。
剂量设置2856.0、2284.8、1827.8、1462.3、1169.8mg/kg。
观察指标一般临床观察、死亡情况及大体解剖，并计算LD50剂量。
3、试验结果一般临床观察高剂量组小鼠在给药后2～3min出现步态不稳，随即发生抽搐、跳跃，很快死亡。低剂量组动物在给药后2～3min出现轻度精神沉郁、活动减少，并于5～6min后恢复正常。大部分死亡动物发生于给药后10min内，仅2只动物于给药后10h左右死亡。存活动物至试验结束时临床表现未见异常。
解剖检查中毒死亡及存活动物的心、肺、肝、脾、肾及胃肠道均未见明显异常。
LD50剂量见表4。
表4小鼠口服复方樟柳碱急性毒性试验结果剂量 动物数 死亡动物数 死亡率(mg/kg) (只)(只)(％)2856.010 9 902284.810 7 701827.810 3 301462.310 1 101169.810 0 0LD50(95％可信限)＝2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg。
4、小结小鼠口服复方樟柳碱的急性毒性反应主要表现为精神沉郁、步态不稳和抽搐，出现中毒症状快、持续时间短，结局或死亡或迅速恢复。由于该药主要药效成分为氢溴酸樟柳碱，因此，推测该制剂口服吸收快、代谢也快，急性毒性反应主要为中枢神经系统中毒的表现。LD50(95％可信限)剂量为2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg，约为人临床试用剂量的600倍。
由以上试验可知，由胆碱能受体拮抗剂氢溴酸樟柳碱与盐酸普鲁卡因组成的复方樟柳碱具有良好的平喘作用和优于单独用氢溴酸樟柳碱的治疗作用。
权利要求
1.一种用于治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的药物，其特征在于它包括胆碱能受体拮抗剂和盐酸普鲁卡因，二者的重量比为1∶2～500。
2.权利要求1的药物，其中胆碱能受体拮抗剂与盐酸普鲁卡因的重量比为1∶40～100。
3.根据权利要求2的药物，其中胆碱能受体拮抗剂是樟柳碱及其盐。
4.根据权利要求3的药物，其中胆碱能受体拮抗剂是氢溴酸樟柳碱。
5.根据权利要求2的药物，其中胆碱能受体拮抗剂是山莨菪碱(包括654-2)。
6.根据权利要求1～4中任一项的药物，其中盐酸普鲁卡因用利多卡因代替。
7.胆碱能受体拮抗剂和盐酸普鲁卡因复合物在制备治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的药物中的用途，其中二者的用量比为1∶2～500。
8.根据权利要求7的用途，其中胆碱能受体拮抗剂是氢溴酸樟柳碱或山莨菪碱。
9.制备权利要求1～4中任一项的药物的方法，包括将胆碱能受体拮抗剂和盐酸普鲁卡因与适宜的载体混合均匀，制成片剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗支气管哮喘和过敏性鼻炎的复合物,它包括胆碱能受体拮抗剂和盐酸普鲁卡因或利多卡因,其中二者的重量比为1∶2～500,优选1∶40～100,胆碱能受体拮抗剂优选为樟柳碱及其盐或山莨菪碱。该复合物表现了较强的平喘作用,并能够减少副作用,如口干等。
文档编号A61P11/02GK1365666SQ0210019
公开日2002年8月28日 申请日期2002年1月22日 优先权日2002年1月22日
发明者金明山 申请人:金明山