专利名称：含有白藜芦醇和/或白藜芦甙的组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有白藜芦醇/或白藜芦甙的组合物及其用途，尤其涉及白藜芦醇在制备雌激素药物中的应用以及剂量。本发明还涉及含有白藜芦醇的组合物。
雌激素虽然来自于天然物质，但由于其作用强烈，使症状较轻的患者不愿意使用，而宁愿服用类雌激素。目前使用的类雌激素主要来自两个方面，即人工合成和天然材料。前者虽然应用较多，但由于其合成是在人为因素控制之下，很多人对其应用存在着顾虑。
乔治和左腾于1992年自葡萄皮中发现了具有相似结构的两种物质具有明显的预防心血管疾病的作用，其化学结构分别为3，4’，5-三羟基二苯乙烯白藜芦醇(Resveratrol，RV)和3，4’，5-三羟基二苯乙烯-3-葡萄糖甙白藜芦甙(Polydatina，PD)，最初自葡萄皮中提取获得，它是葡萄生长过程中为了抵抗灰葡萄孢霉菌(Botrytis.Sp)感染而自身产生的一种次生代谢产物。
发明内容
本发明的目的在于提供白藜芦醇/或白藜芦甙在制备雌激素类药物中的应用，它可以用于缺乏雌激素分泌个体以补充雌激素。本发明还提供一种保健品组合物，它含有白藜芦醇和/或白藜芦甙和药学或营养学上可接受的载体。白藜芦醇和/或白藜芦甙的人用剂量应用范围为0.2-10.0mg/kg.b.w，优选为0.2-2.0mg/kg.b.w。
白藜芦醇和/或白藜芦甙的使用包括口服与皮下注射。优选是口服。
根据本发明，白藜芦醇/或白藜芦甙的应用对象包括哺乳动物和人。
本发明保健品组合物，其特征在于含有白藜芦醇和/或白藜芦甙和药学或营养学上可接受的载体。按照组合物的总重量计算，组合物中白藜芦醇和/或白藜芦甙量为0.01-10重量％优选为0.1-8重量％，更优选为0.2-5重量％。
本发明发现白藜芦醇具有明显的雌激素样作用。它可以明显促进未成熟小鼠阴道开口和阴道上皮角化，并能增加未成熟小鼠子宫湿重和脏器系数，促进子宫内膜增厚或腺体增生，具有明显的保健作用。
本发明采用本领域技术人员公知技术制备本发明所述的组合物，在此不再赘述。
本发明中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂等；填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯醇吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇；另外还可在组合物中加入其它辅助剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、静脉注射等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成相应的片剂、粒剂、胶囊剂等；用于注射给药时，可以将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。优选的剂型是冲剂、胶囊剂或者片剂。
图1显示了白藜芦醇和白藜芦甙对未成熟小鼠阴道角化的影响。其中，图1A为对照组，未见角化；图1B为E2组，可见大量嗜伊红的角化物质；图1C、D和E为而RV-2.0-sc组、RV-2.0-ig组和PD-2.0-sc组，其小鼠阴道腔内也见适量嗜伊红物质；而图1F示PD-2.0-ig组的小鼠阴道腔内无明显嗜伊红物质。
图2显示了白藜芦醇和白藜芦甙对未成熟小鼠子宫内膜的影响。图2A为对照组小鼠子宫内膜单层柱状上皮排列整齐，固有层内可见少量腺体；图2B为E2组，子宫内膜增厚，单层柱状上皮呈不规则排列；图2C、D分别是RV-2.0-sc和PD-2.0-sc组，可以看出二者子宫内膜亦明显增厚(图1C，图1D)；图2E、F为RV-2.0-ig和PD-2.0-ig组，二者的子宫内膜增厚不明显，但可看见大量腺体增生。
具体实施例方式
为了更好的理解本发明的实质，下面将用白藜芦醇的药理实验结果来说明其雌激素样作用和如何制备本发明的组合物。以下的实施例仅仅是说明，而非限定本发明，本领域的技术人员可以根据以下描述进行修改或者调整。
实施例1健康、刚断乳小鼠(10-12g)适应性饲养24h，按体重随机分为阴性对照组、白藜芦醇实验组、白藜芦醇苷实验组和阳性对照组4组，其中白藜芦醇实验组又分为0.2、2.0和10.0mg/kg.b.w三种剂量的口服组(ig)和2.0mg/kg.b.w的皮下注射组(sc)，白藜芦醇苷实验组也分为0.2、2.0和10mg/kg.b.w三种剂量口服组和2.0mg/kg.b.w的皮下注射组。
用药方法包括口服与皮下注射两种方法。
各组动物按上述剂量连续给药4天，在首次给药后24、48、72和96h时观察动物阴道开口情况。于第5天称重后处死动物，小心剥离子宫并称重。每组分别随机选取3个子宫和阴道，置于10％甲醛溶液中固定。经乙醇逐级脱水和二甲苯透明后，石蜡包埋并行组织切片，切片厚度为10μm。常规H-E染色，在显微镜上观察子宫内膜和阴道上皮的变化。除阴性对照组所给物质为生理盐水、阳性对照组所给物质为E2外，其余一切处理同上。所得结果用SPSS软件进行统计分析。
给药后48h时，白藜芦醇2.0-ig组、白藜芦醇2.0-sc组、白藜芦醇0.2-ig组、白藜芦醇苷0.2-ig组和E2组的阴道开口百分率均大于对照组，并有显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)；至给药后96h时，白藜芦醇醇2.0-sc组、白藜芦醇苷2.0-sc组和E2组小鼠阴道全部开口，与对照组比较有显著性差异(p＜0.05)(见表1)。结果表明白藜芦醇可以使阴道开口潜伏期明显缩短。
表1 白藜芦醇和白藜芦甙对未成熟小鼠阴道开口百分率的影响阴道开口百分率(％，累计)组别0h 24h 48h 72h 96h对照 00 028.6 64.3RV-0.2-ig0026.7* 53.3 66.7RV-2.0-ig06.7 28.6* 53.3 66.7RV-10-ig 0013.3 53.3 66.7RV-2.0-sc033.3*40.0**64.3 100*PD-0.2-ig0013.3 33.3 60.0PD-2.0-ig06.7 20.0**5060.0PD-10-ig 007.1 26.7 26.7PD-2.0-sc07.1 40.0**53.3 100*E2组 07.1 85.7**92.9**100*与对照组同期比较*p＜0.05，**p＜0.01。
从以上实施例可以看出，剂量为2.0mg/kg.b.w的白藜芦醇和白藜芦甙经皮下注射可以明显促进未成熟小鼠阴道开口和阴道上皮角化，并能增加未成熟小鼠子宫湿重和脏器系数(P＜0.01)，促进子宫内膜增厚，表明2.0mg/kg.b.w的白藜芦醇与白藜芦甙经皮下注射具有明显的雌激素样作用。从子宫脏器系数判断，白藜芦甙的活性强度大于白藜芦醇。
经口服给予2.0mg/kg.b.w的白藜芦醇可增加未成熟小鼠子宫湿重，但作用不明显，但可促进子宫腺体的增生，并能促进未成熟小鼠阴道开口(P＜0.05)和阴道上皮角化，表明经口给予2.0mg/kg.b.w的白藜芦醇具有雌激素样作用，但其活性低于皮下注射。经口服给予2.0mg/kg.b.w的白藜芦甙可促进未成熟小鼠子宫腺体的增生，但对子宫湿重和阴道开口百分率无明显影响(P＞0.05)，对阴道上皮角化亦无明显促进作用，表明经口服给予2.0mg/kg.b.w白藜芦甙无明显的雌激素样活性。
制成的冲剂可以加工成每小袋为1克的包装，其中白藜芦醇的含量为2毫克，方便使用。
权利要求
1.白藜芦醇和/或白藜芦甙在制备雌激素类药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于白藜芦醇和/或白藜芦甙的剂量应用范围为0.2-10.0mg/公斤体重。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于白藜芦醇和/或白藜芦甙的剂量应用范围为0.2-2.0mg/公斤体重。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于白藜芦醇和/或白藜芦甙的使用包括口服与皮下注射。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的应用包括哺乳动物和人。
6.一种保健品组合物，其特征在于含有白藜芦醇和/或白藜芦甙和药学或营养学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于白藜芦醇和/或白藜芦甙的含量范围为0.01重量％-10重量％。
全文摘要
本发明涉及白藜芦醇和白藜芦甙的用途和含有白藜芦醇和白藜芦甙的组合物，尤其涉及白藜芦醇和白藜芦甙在制备雌激素类药物中的应用以及剂量以及含有它们的组合物。
文档编号A61P5/00GK1437948SQ02104648
公开日2003年8月27日 申请日期2002年2月10日 优先权日2002年2月10日
发明者刘长兴 申请人:北京龙兴科技股份有限公司