专利名称：重组人α型干扰素凝胶推射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇科疾病的重组人α型干扰素凝胶推射剂。干扰素是一种重要的细胞活性因子，具有抗病毒、免疫调节、激素样活性、抗肿瘤等生物活性。临床上已广泛用于抗病毒感染，治疗肿瘤和活化免疫细胞发挥免疫调解作用等。
本发明的目的是这样实现的是用于治疗女性病毒性阴道疾病的重组人α型干扰素凝胶剂，其特征是含有下述成份和重量百分比
(1)为活性成份的重组人α型干扰素500～20,000,000国际单位/克；(2)为凝胶基质的卡波沫0.3-2％；(3)含与干扰素无配伍禁忌的防腐剂0.02-10％；(4)为卡波沫树脂中和剂的氢氧化钠或三乙醇胺0.1-5％；(5)余量为水并补足100％。
本发明的重组人α型干扰素为重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2a或重组人干扰素α2b。
本发明所选用的防腐剂可以采用对羟基苯甲酸甲酯、或采用对羟基苯甲酸乙酯、或采用对羟基苯甲酸丙酯、或采用对羟基苯甲酸丁酯，也可以采用上述两种或两种以上的、任意配比的组合，使用浓度为0.02％～0.25％。是一类很有效的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。
本发明的防腐剂也可以是苯甲醇，对革兰氏阳性菌及对革兰氏阴性菌均有效，其重量百分比为0.05％～10％。
甘油为药物制剂常用保湿剂，应用浓度范围(重量百分比)在5％～40％。
本发明中采用氢氧化钠做中和剂，本发明中也可采用三乙醇胺做中和剂，用量为0.1-5％；用于中和卡波沫树脂形成凝胶。
本发明的乙二氨四乙酸二钠为金属离子螯和剂，微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用，可以加入金属离子螯和剂抑制自动氧化反应的发生。
本发明选用含与干扰素无配伍禁忌的抗氧化剂，具体选用的抗氧化剂可以采用硫代硫酸钠、或采用半胱氨酸、或采用蛋氨酸，也可以采用上述任意两种或两种以上的、任意配比的组合，使用浓度(重量百分比)在0.0001％～1％。
本发明所选用的透皮促进剂是含与干扰素无配伍禁忌的透皮促进剂，该透皮促进剂为乙醇、甘油、异丙醇、甘胆酸盐、尿素、环状糊精或吐温-80的任意一种，也可以采用上述两种或两种以上的、任意配比的组合，使用浓度(重量百分比)为0.001％～40％，可以增加活性成份的透皮吸收。
本发明的卡波沫可以为卡波沫934，卡波沫940，卡波沫941，卡波沫971，卡波沫980，卡波沫974或卡波沫981。
重组人α型干扰素凝胶制备过程按比例取水，加入防腐剂，搅拌，溶解后加入卡波沫，搅拌溶解后加入中和剂中和，形成凝胶，加入重组人α型干扰素，搅拌，混合均匀。其它成份的加入顺序根据其性质而确定。乙二氨四乙酸二钠、乙醇、甘油、异丙醇、硫代硫酸钠可在卡波沫树脂中和之前加入溶液中再进行中和，形成凝胶。半胱氨酸、蛋氨酸、甘胆酸盐、尿素、环状糊精、吐温-80可以与未中和的卡波沫起絮凝反应，需要在卡波沫树脂中和之后再加入凝胶中混合。
本发明所提供的一种重组人α型干扰素新剂型，应用时，将重组人α型干扰素凝胶灌装于推注器中，制成重组人α型干扰素凝胶推射剂。
本发明由于采用卡波沫为基质，加工工艺简单、温和，在室温条件下就可以生产，有利于保持干扰素的生物活性。本发明中将重组人α型干扰素制成稳定的几乎无色的半透明水溶性凝胶，灌装于符合女性阴道生理结构的一次性使用的推注器中，使用安全、方便，不污染衣物。应用干扰素治疗慢性宫颈炎，疗效确切，而且还具有生产工艺简单、保存期长、使用方便、无任何负作用等优点。
乙二氨四乙酸二钠0.02％重组人α型干扰素1万国际单位/克水 补足100％取水，加入甘油，溶解后加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，溶解后加入乙二氨四乙酸二钠，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入氢氧化钠溶液，中和，形成凝胶。加入重组人α型干扰素，混合均匀，灌装于推注器中。
上述例1-3的重组人α型干扰素在2～8℃稳定性，详见下表
结论干扰素活性在2～8℃存放15个月内，活性保持不变；长期考察还在进行中。
取水，加入甘油，溶解后加入对羟基苯甲酸甲酯，溶解后加入硫代硫酸钠，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入氢氧化钠溶液，中和，形成凝胶。加入重组人α型干扰素，混合均匀，灌装于推注器中。
重组人α型干扰素 100万国际单位/克水 补足100％取水，加入对羟基苯甲酸甲酯，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝胶。加入甘胆酸盐、半胱氨酸，混匀后加入重组人α型干扰素，混合均匀，灌装于推注器中。
环状糊精 1％蛋氨酸0.01％重组人α型干扰素 80万国际单位/克水补足100％取水，加入苯甲醇，溶解后加入卡波沫，溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝胶。加入环状糊精、蛋氨酸，混匀后加入重组人α型干扰素，混合均匀，灌装于推注器中。
权利要求
1.一种用于治疗女性病毒性阴道疾病的重组人α型干扰素凝胶推射剂，其特征是含有下述成份和重量百分比(1)为活性成份的重组人α型干扰素500～20,000,000国际单位/克；(2)为凝胶基质的卡波沫0.3-2％；(3)含与干扰素无配伍禁忌的防腐剂0.02-10％；(4)为卡波沫树脂中和剂的氢氧化钠或三乙醇胺0.1-5％；(5)余量为水并补足100％。
2.根据权利要求1所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是还含有下述成份及重量百分比为保湿剂的甘油5％～40％。
3.根据权利要求1或2所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是还含有下述成份及重量百分比为金属离子螯和剂的乙二氨四乙酸二钠，含有0.001％～0.2％。
4.根据权利要求1所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是还含有下述成份及重量百分比含与干扰素无配伍禁忌的抗氧化剂，含0.0001％～1％。
5.根据权利要求4中所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是抗氧化剂为硫代硫酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸中的一种或两种以上的结合。
6.根据权利要求1所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是还含有下述成份及重量百分比含与干扰素无配伍禁忌的透皮促进剂，该透皮促进剂为乙醇、甘油、异丙醇、甘胆酸盐、尿素、环状糊精或/和吐温-80，含0.001％～40％。
7.根据权利要求1中所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是重组人α型干扰素为重组人干扰素α1b、重组人干扰素α2a或重组人干扰素α2b。
8.根据权利要求1中所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或两种以上的结合，其重量百分比为0.02％～0.25％。
9.根据权利要求1中所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是防腐剂也可以是苯甲醇，其重量百分比为0.05％～10％。
10.根据权利要求1中所述的干扰素凝胶推射剂，其特征是卡波沫为卡波沫934，卡波沫940，卡波沫941，卡波沫971，卡波沫980，卡波沫974或卡波沫981。
全文摘要
一种用于治疗女性病毒性阴道疾病的重组人α型干扰素凝胶推射剂，其技术要点是含有一定量的下述成份为活性成份的重组人α型干扰素、为凝胶基质的卡波沫、含与干扰素无配伍禁忌的防腐剂、为卡波沫树脂中和剂的氢氧化钠或三乙醇胺；余量为水。其特点是重组人α型干扰素制备成稳定的水溶性凝胶，灌装于一次性使用推注器中，制备成重组人α型干扰素凝胶推射剂，用于病毒性妇科炎症。具有使用安全、方便、无刺激，不污染衣物等特点。本发明还具有生产工艺简单、保存期长、使用方便、无任何副作用等优点。
文档编号A61P15/02GK1466993SQ0213257
公开日2004年1月14日 申请日期2002年7月11日 优先权日2002年7月11日
发明者赵会林, 侯绪凤, 苏冬梅 申请人:沈阳三生制药股份有限公司