专利名称：一种高稳定性抗白内障药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是关于二乙基二硫代氨基甲酸与锌形成螯合物——一种高稳定性抗白内障药物。
背景技术：
白内障患者在世界上约有一亿一仟万，在中国老年人口约一亿，其中白内障患者约占42％，虽然市场上有一些治疗白内障的药物，如白内停等，中国专利号96199436公开了一种名称为“膦酸二酯衍生物”的发明专利，它可以做为白内障的制剂使用，中国专利号97107788和中国专利号99113152都公开了一种名称为“一种治疗白内障中药的配方及制备方法”的发明专利，还有中国专利号00110652公开了一种名称为“眼明胶囊”的发明专利，上述专利虽然都说有一定疗效，但市场上还未见销售。从现有的治疗手段看，目前除手术治疗外，还没有很好的药物。本发明是研究开发DDC及其衍生物制成制剂用于抗白内障药物，进一步提高生物利用度。(特许开平7-233057号)。DDC水溶解性差，通过角膜困难，所以生物利用度低，又易氧化，很不稳定，药效很难发挥，不能制成药物。
发明内容
本发明是将DDC与锌形成螯合物(DDC)2Zn来解决上述问题的。本发明含有高稳定性抗白内障有效成分(DDC)2Zn。本发明是将(DDC)2Zn与环糊精衍生物进行包合形成包合物，可使该化合物溶解性提高，制备成抗白内障药物滴眼液。提高(DDC)2Zn的生物利用度并解决DDC的稳定性，可适用于水难溶性药物。
(DDC)2Zn与HP-β-CD形成包合物可使在水中溶解度增加(如附
图1)，角膜的透过性高，生物利用度增大(如附图2)。抗白内障药物制剂的安全性及稳定性提高，可以长期使用(如表2)，有效成分的药物完全溶解，患者可安心使用。本发明是(DDC)2Zn和HP-β-CD形成包合物时经加热处理可制备成稳定性好、药物包合率高的包合物，又2分子HP-β-CD包合(DDC)2Zn使溶解度增加。据此，长时间角膜透过性高，生物利用度增大(如附图2)。本发明加入纤维状高分子纤维素衍生物，例如加入羟丙基纤维素(HPMC)可提高抗白内障药物(DDC)2Zn稳定(如表2)。
分子式[(C2H5)2NS2]2Zn，(DDC)2Zn融点 177℃(白色粉末)
溶解性苯、氯仿等有机溶剂中溶解，水、乙醇不溶促进剂天然橡胶、苯乙烯丁二烯、苯烯腈丁二烯、异丁烯-异戊二烯等合成橡胶及胶乳的硫化促进剂。
毒性低LD503340mg/kg(小鼠口服)本发明是(DDC)2Zn与环糊精衍生物形成包合物，α、β、γ环糊精，2，6-二-O-甲基-β-环糊精，2，3，6-三-O-甲基-β-环糊精，2-羟乙基-β-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精，2，3-二羟丙基-β-环糊精等均可形成包合物。较好的有2-羟丙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精，2，3-二羟丙基-β-环糊精，葡萄糖基-β-环糊精，麦芽糖基-β-环糊精，最好的是2-羟丙基-β-环糊精。
(DDC)2Zn中环糊精及其衍生物的添加量是0.1～50％，较好的是0.5～30％，再好的是0.5～20％。
本发明(DDC)2Zn的稳定剂考察了羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸钠等，较好的是PVA、HPMC，最好的是HPMC。HPMC的添加量一般是0.05～10％，较好的是0.1～5％，最好是0.1～1.0％。
本发明的(DDC)2Zn水性滴眼液，要加入其他缓冲液、等渗、抑菌剂、粘稠剂等。(DDC)2Zn的眼用制剂中含量，由于毒性低，没有特别限制，由医生确定，一次投与量是1μg～5mg，一日投与量是5μg～50mg。
药剂学试验(A)(DDC)2Zn的溶解度测定试验(B)(DDC)2Zn溶液制剂的热稳定性试验(C)(DDC)2Zn-HP-β-CD溶液制剂的体外兔角膜透过性试验实验材料及试验1.实验材料A.试药(DDC)2Zn，2-羟丙基-β-环糊精，HPMC，吲哚美辛，TFA(三氟醋酸)，甲醇，乙腈，氯苄酰氨(新洁尔灭)(BC)，NaCL，HEPES(N-2-羟乙基哌嗪乙烷基磺酸)，KCL，磷酸氢二钠，CaCL·H2O，葡萄糖。
B.使用制剂0.5％(DDC)2Zn，10％HPCD，0.9％NaCL，0.005％BC，0％，0.1％，0.25％HPMC加热搅拌48h以上。
其后，以0.2μm滤膜过滤，将试样装入具塞试管在沸水浴中煮沸30分钟，进行加热处理。
各处方的成分如下表1
制剂 (DDC)2Zn％ HPCD％HPMC％加热处理处方1 0.5 10 0.00-处方2 0.5 10 0.00+处方3 0.5 10 0.10-处方4 0.5 10 0.10+处方5 0.5 10 0.25-处方6 0.5 10 0.25+处方7 0.5 10 0.50-处方8 0.5 10 0.50+C.实验动物雌性白色家兔(2～3kg)，25±2℃动物室，装入笼中，供给水与食物。2.试验(A)(DDC)2Zn的溶解度测定法实验方法HPLC法对(DDC)2Zn定量，色谱柱RP-18 GP50～2.0(3μm)，流动相含有0.1％TFA45％乙腈；流速0.25ml/min；35℃进行测定。DDC的检测波长为215nm，采样50μl，内标物2.5μg/ml吲哚美辛甲醇溶液100μl混合而成检测样品液，以HPLC法测定。
(DDC)2Zn的标准曲线是(4～40μg/ml)50μl中加入内标物吲哚美辛甲醇溶液(2.5μl/ml)100μl混合而成。
以测得(DDC)2Zn峰面积与内标物吲哚美辛峰面积比为纵轴，(DDC)2Zn浓度为横轴，求出标准曲线的斜率，由下式求得(DDC)2Zn的浓度(DDC)2Zn的浓度(μg/ml)＝(DDC)2Zn的峰面积/内标物的峰面积*斜率试验结果(DDC)2Zn在水中不溶，加入HP-β-CD后增加溶解度，加热处理后，(DDC)2Zn溶解性增大。处方3、5、7非加热处理制剂，加入HPMC后(DDC)2Zn的溶解度上升，加热处理的2、6、8，随HPMC含量增加，(DDC)2Zn溶解度显著增加。如图1是说明(DDC)2Zn的溶解性随加入HPMC和加热处理的影响。(B)各处方(DDC)2Zn的稳定性试验实验方法各处方在80℃(0，4，8，16，32，64h)，90℃(0，2，4.5，9，13.5，18h)，100℃(0，0.5，1.5，3，4.5，6h)恒温下不同时间取样，按溶解度测定的同样方法以HPLC法测定(DDC)2Zn浓度。以一级动力学方程求得降解速率常数。
C＝C0e-kt式中C0--(DDC)2Zn初浓度；t—加热时间；C--(DDC)2Zn在t时间浓度；k—速率常数求各处方在80℃、90℃、100℃下的速率常数k，以lnk对1/T进行回归，得直线方程。
Lnk＝lnA-Ea/RT则Awhenius指数式为k＝Ae-Ea/RT式中Ea—活化能；A—频率因子；R—摩尔气体常数；T—热力学温度。由斜率可求活化能；由截距可求A值。
实验结果求各处方制剂的活化能Ea与频率因子A，并求25℃时速率常数k25℃，及t0.9，处方6分解速率最小。t0.9约为30年，非常稳定。又加入HPMC的制剂，可增加稳定性。各处方的动力学及稳定性数据如下表2制剂 Ea/kJ·mol-1A/h-1k25℃/h-1t0.9，25℃/year处方1 118 1.73×10153.23×10-63.72处方2 124 1.06×10161.83×10-66.58处方3 131 1.85×10171.88×10-66.41处方4 129 3.27×10168.36×10-714.4处方5 124 8.50×10151.59×10-67.56处方6 144 5.91×10183.98×10-730.2实验方法C-1缓冲溶液的配制HEPES(+GLC)缓冲液、10mmol/LHEPS、136.2mmol/L NaCL、5.3mmol/L KCL、1.0mmol/L K2HPO4、1.7mmol/L CaCL2·2H2O、5.5mmol/L glucose、37℃，以1mol/L NaOH调pH＝7.4，0.20μm微孔滤膜过滤以下实验使用。
C-2体外角膜透过实验家兔(雌性，2.5～3.0kg)，将空气从耳静脉注入使家兔安乐死后，小心摘出眼球，将巩膜全部剪去，小心除去附着在角膜上的虹膜及水晶体，残余的角膜部分不要损伤，摘出固定在丙烯树脂角膜透过器上，受体池侧装入等张HEPES缓冲液pH7.4，供体池侧装入制剂(表1的处方5及6)，角膜表面温度35℃加热。不同时间从受体池侧取样50μl，以HPLC法测定透过DDC量。
所得数据以非线性最小二乘法由计算机程序处理求出透过动力学参数，τ＝δ2/6D，JC=Q/A(t-τ)=KmDC(DDC)2Zn/δ=KpC(DDC)2Zn]]>式中JC是DDC的透过速度；Km是药物在角膜/制剂的分配系数；D是在角膜内的扩散系数；τ是时滞；δ是角膜的厚度(平均0.0625cm)；A是所用角膜的有效面积(0.64cm2)；Q是t时间贮水侧透过累积药物量； 是(DDC)2Zn-HP-β-CD溶液制剂中(DDC)2Zn的浓度。JC及τ可由上式计算。
实验结果实验进行3小时，处方5(非加热处理)和处方6(加热处理)均非常缓慢的透过。但3小时以后加热处理的处方6透过速度增加很快。图2是(DDC)2Zn-HPCD溶液制剂的兔角膜透过性，所得数据解析，求出透过动力学参数，算出结果如表3所示。表3制剂 JC(nmol/ml/min) Kp(×105/min) D(×106)Km处方50.391±0.051 2.98±0.39 4.24±0.412.25±0.21处方60.717±0.029 3.40±0.14 4.17±0.561.42±0.19实际的透过速度以JC表示，加热处理的处方6比未加热处理的处方5大1.8倍，制剂中(DDC)2Zn浓度高透过速度大。制剂中(DDC)2Zn的透过速度常数是Kp，比较相近，可以说明药物浓度高，透过速度JC上升。
本发明的优点是生物利用度增大，制成的抗白内障药物制剂的安全性及稳定性提高，可以长期使用，有效成分的药物完全溶解，患者可安心使用。
具体实施例方式实施例10.5％(DDC)2Zn，10％HPCD，0.9％NaCL，0.005％BC中加入0.1％HPMC搅拌48小时，经0.2μm滤膜过滤沸水浴上煮沸30分钟，制成水性滴眼剂。
实施例20.5％(DDC)2Zn，10％HPCD，0.9％NaCL，0.005％BC中加入0.25％HPMC，实验例1同样制成水性滴眼剂实施例30.5％(DDC)2Zn，10％HPCD，0.9％NaCL，0.005％BC中加入0％，0.25％HPMC，实验例2同样操作制成水性滴眼剂。
权利要求
1.一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于作为抗白内障药物有效成分为二乙基二硫代氨基甲酸锌(DDC)2Zn。
2.根据权利要求1所述的一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于该药物的水溶液为滴眼液。
3.根据权利要求1所述的一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于上述二乙基二硫代氨基甲酸锌((DDC)2Zn与羟丙-β-环糊精形成包合物。
4.根据权利要求3所述的一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于药物形成包合物需经加热处理。
5.根据权利要求1所述的一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于药物组成含有稳定剂。
6.根据权利要求5所述的一种高稳定性抗白内障药物，其特征在于稳定剂是可溶性纤维素衍生物。
全文摘要
本发明是一种高稳定性抗白内障药物，它具有生物利用度高，安全性和稳定性也高的特点，它的有效成分为二乙基二硫代氨基甲酸锌(DDC)
文档编号A61P27/12GK1408418SQ02132849
公开日2003年4月9日 申请日期2002年9月2日 优先权日2002年9月2日
发明者王思玲, 苏德森, 王敏伟, 姚新生, 崛了平, 伊藤吉将 申请人:沈阳药科大学