专利名称：复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片及多色胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗菌药复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)制剂，特别是涉及多层多色片及多色胶囊。
磺胺甲噁唑(SMZ)为抑制二氢叶酸合成酶，阻止对氨基苯甲酸与二氢蝶呤合成二氢叶酸；而甲氧苄啶(TMP)又抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，导致阻碍嘌呤、RNA及DNA的合成，从而将SMZ的抗菌疗效提高了30～60倍，并可使抑菌作用转为杀菌作用，双重阻断细菌的叶酸代谢。复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)普通制剂的SMZ在体内血药浓度达峰时间2～4小时；TMP1～2小时，两药在体内血药浓度达峰时间不接近，不能充分发挥TMP的增效作用。据报道，本品的质量在复方同步吸收方面，国内从未有任何单位考虑，但国外产品已能达到较好水平。然而，国内外均采用两药混合制粒、压片方法，至今未见有复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片生产。经初步检验，国内产品两药的体内血药浓度达峰时间仍有3小时左右差距。
本发明的目的是克服上述复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)普通制剂的不足，从药剂学技术考虑，设法将SMZ的吸收速率加快，使其达峰时间接近TMP，制成高生物利用度的速效复方产品。将老药复方磺胺甲噁唑片进行微粉化，采用双层或多层压片技术或分装技术，俾使该药两组分SMZ与TMP两药在服药过程中充份发挥其相互抑菌作用，提供适应临床需要、SMZ与TMP血药浓度同步达峰的制剂。
本发明通过下述方法实施的将原来的两药混合压制片改为两种药物分别经微粉化处理后，制成双层或多层片或多色粒状颗粒填充胶囊。
制剂制备前，先采用机械粉碎法、气流粉碎法、球磨粉碎法、固体分散法、溶剂化物法、球形结晶法或纳米结晶法等方法将SMZ和TMP粉碎成80～300目细粉，最佳为200～270目。分别以淀粉、乳糖、维晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酸镁等辅料混合后直接压片或湿法制粒后压成双层双色、多层多色、包心片剂或混合颗粒填充胶囊或单剂袋装或瓶装等。
为了加快药物释放与吸收，处方中添加吐温20、40、60、80、聚醚类(普流鲁尼Pluronic、泼罗萨姆)、十二烷基硫酸钠等表面活性剂。按重量比，表面活性剂用量为总重量的0.01％～2％，最佳为0.05％～0.5％。
制粒时使用适量的多种卫生部已批准的食用色素对双层、多层、包心片剂或填充胶囊或单剂袋装或瓶装等的颗粒着色，使SMZ和TMP两药层次有明显的区别。使药品的外型更为美观，给服药者知情权，一目了然本品为复方制剂。本发明用兰色或其他色泽。按重量比，食用色素用量为总重量的0.001～0.5％，最佳为0.05％～0.1％。
本发明按照分散片规定片剂崩解片剂必须在19～21℃水中3分钟内完全崩解，混悬液可通过710μm(22目)筛网，过网后崩散物应无硬粒。
实例一 复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片1、SMZ部分制剂制备前，采用高效气流粉碎机先将SMZ原粉粉碎成270目细粉。
处方SMZ 400mg羧甲基淀粉 40mg聚乙烯吡咯烷酮(K30) 10mg十二烷基硫酸钠 0.4mg淀粉浆10％(W/W) 适量硬脂酸镁 2mg制备方法混合主辅料用含表面活性剂的淀粉浆制成湿粒，70℃左右温度干燥，整粒。
2、TMP部分处方TMP(100目) 80mg预胶化淀粉 20mg十二烷基硫酸钠 0.04mg淀粉浆10％ 适量硬脂酸镁 1mg食用色素靛兰为总重量的0.003％(W/W)制备方法将主辅料混和，加含色素的淀粉浆制成色泽均匀的颗粒，于70℃左右温度干燥，整粒。
压制多层片用双层压片机或多层片机，按两药的剂量5∶1的比例将SMZ部分与TMP部分压制兰、白色双层片或多层片，每片含SMZ400mg和TMP80mg。
制成的片剂，置20℃水中不到1分钟即完全崩解，崩解后形成可通过22目筛的混悬液。家犬口服试验显示，服药后SMZ血药浓度平均达峰时间为1.8小时，TMP平均为1.5小时，两药血药浓度达峰时间基本接近。
实例二 复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多色颗粒胶囊1、SMZ部分采用高效气流粉碎机先将SMZ原粉粉碎成200目细粉，供制备制剂用。
处方SMZ 400mg羧甲基淀粉 60mg维晶纤维素 80mg吐温80 0.4mg淀粉浆9％(W/W) 适量硬脂酸镁3mg制备方法混合主辅料用含表面活性剂的淀粉浆制成湿粒，70℃左右温度干燥，整粒。
2、TMP部分处方TMP(100目) 80mg预胶化淀粉 20mg吐温-80 0.04mg淀粉浆9％(W/W) 适量硬脂酸镁2mg食用色素靛兰为总重量的0.001％(W/W)制备方法将主辅料混和，加含色素的淀粉浆制成色泽均匀的颗粒，于70℃左右温度干燥，整粒。按两药的剂量5∶1的比例将SMZ部分与TMP部分混匀。
制成的颗粒，置20℃水中不到30秒即完全崩解，崩解后形成可通过22目筛的混悬液。家犬口服试验显示，服药后SMZ血药浓度平均达峰时间为1.7小时，TMP平均为1.5小时，两药血药浓度达峰时间基本接近。
多色颗粒还可用下述方法制造1.用丸剂制造法，制成多种色泽小丸；2.用悬浮制粒法，制成多种色泽细粒；3.其他工艺制成多种色彩小粒。
多色颗粒填充胶囊或单剂袋装或瓶装等，单剂含SMZ400mg和TMP80mg。
本发明将SMZ与TMP分别微粉化处理后，制成双层或多层片或多色粒状颗粒填充胶囊，使SMZ药物加速吸收，能与TMP药物在体内能达到同步达峰。因此，工艺上单独处理SMZ或TMP，既简单又合理，不会与TMP部分混淆。
权利要求
1一种复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片及多色胶囊，其特征是制剂制备前，先采用机械粉碎法、气流粉碎法、球磨粉碎法、固体分散法、溶剂化物法、球形结晶法或纳米结晶法等方法将SMZ和TMP粉碎成80～300目细粉，最佳为200～270目。
2按权利要求1所述的那种复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片及多色胶囊，其特征是分别以淀粉、乳糖、维晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酸镁等辅料混合后直接压片或湿法制粒后压成双层、多层、包心片剂或混合颗粒填充胶囊或单剂袋装或瓶装等。
3按权利要求1所述的那种复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片及多色胶囊，其特征是，处方中添加吐温20、40、60、80、聚醚类(普流鲁尼Pluronic、泼罗萨姆)、十二烷基硫酸钠等表面活性剂。按重量比，表面活性剂用量为总重量的0.01％～2.0％，最佳为0.1％～1.0％。
4按权利要求1所述的那种复方磺胺甲噁唑(甲氧苄啶)多层片及多色胶囊，其特征是制粒时使用适量的多种卫生部已批准的食用色素对双层、多层、包心片剂或填充胶囊或单剂袋装或瓶装等的颗粒着色。食用色素用量为总重量的0.001％～0.5％，最佳为0.05％～0.1％。
5磺胺甲噁唑与甲氧苄胺于体内，二者的血区浓度达峰时间差距小于1小时。
全文摘要
本发明将原来磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的两药混合压制片改为分别将SMZ和TMP粉碎成80～300目细粉，再分别添加辅料制粒后直接压片或湿法制粒后压成双层、多层、包心片剂或混合颗粒填充胶囊或单剂袋装或瓶装等。为了加快药物释放，处方中添加吐温、聚醚类、十二烷基硫酸钠等表面活性剂。用食用色素对双层、多层、包心片剂或填充胶囊或单剂袋装或瓶装等的颗粒着色。
文档编号A61K31/63GK1480145SQ0213682
公开日2004年3月10日 申请日期2002年9月5日 优先权日2002年9月5日
发明者吴文祺 申请人:上海曼迪新科技合作公司