专利名称：以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制备与使用方法
技术领域：
本发明涉及一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制备与使用方法。
背景技术：
1817年瑞典化学家Jons Jacob Berzelius发现了硒元素，并用希腊月亮女神Selene的名字把它命名为Selenium。此后很长一段时间里，人们只是单纯地认为硒是一种有毒元素，直到1957年，美国营养学家Sohwarz和Farts发现了硒防治动物某些疾病的作用，才使人们开始认识到它对生命的重要意义。1973年世界卫生组织(WHO)确认硒为人与动物必需的第一类微量元素。
生物体中的硒主要是结合到蛋白质中成分发挥作用的。硒以两种形式存在于蛋白质中，一种是以可离解因子存在，多见于细菌；另一种是与氨基酸结合以共价键的形式存在。哺乳动物中的硒主要就是以硒代氨基酸的形式存在，构成含硒蛋白发挥活性作用的。最主要的两种硒代氨基酸是硒代半胱氨酸(Se-Cys)和硒代蛋氨酸(Se-Met)。迄今为止，人们已发现了35种含硒蛋白，但许多含硒蛋白的功能尚未完全弄清。含硒蛋白又有酶类与非酶类之分，其中酶都是硒依赖性的，即以硒为生物活性中心。
迄今已发现缺硒与人类的克山病(地方性心肌病)、大骨节病、冠心病、高血压、糖尿病、白内障、肝病、溶血性贫血、癌症，动物的白肌病、趴窝病、桑葚心、营养性肝病、禽渗出性素质、幼驹腹泻病等许多疾病有关。硒对人与动物生理功能的重要作用主要有以下几方面1)提高免疫力缺硒会使淋巴器官结构变得疏松，淋巴细胞数目减少、转化功能降低，吞噬细胞杀菌活力受到抑制，细胞免疫和体液免疫都被削弱，机体的免疫力降低。相反，补硒可以显示出刺激免疫系统的效应，促进淋巴细胞的增殖和分化，增强吞噬细胞、天然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞(Tc/CTL)的活性，激发免疫球蛋白，提高机体的免疫力。
2)抗病毒感染缺硒与某些病毒感染的发生、毒性和疾病的进展有关。在缺硒宿主内，某些无害的病毒也可以变成有害的病毒而致病，因为低硒状态能引起病毒不可逆转的基因突变。另外，某些病毒可以争夺宿主的硒来合成病毒硒蛋白，使宿主免疫应答的能力下降，因为低硒状态会增加氧化应激、加速细胞凋零，从而激活病毒并使其快速增殖，而良好的硒浓度则能维持甚至增强宿主的免疫功能。
3)利于生殖(人)/繁殖(禽畜)低硒会使精子结构异常，活动性变差、尾部有断裂的趋势，从而使受精率降低；也会使人或动物容易流产。相反，补硒能促进精子的产生和正常发育，保护精子免受氧化损伤，提高精子的稳定性和活动性；还能防治早期流产、胎衣不下、子宫内膜炎等病症。
4)抗癌症硒有抗癌作用，例如硒对防止病毒性肝炎(乙型、丙型)发展成为肝癌有积极意义。硒对癌细胞有促进分化和抑制分裂的双向作用，硒可抑制与癌变有关的蛋白激酶C的活性，还能产生抗肿瘤发生的代谢产物。流行病学研究表明，区域性的硒的生物利用度与当地居民癌症死亡率呈明显的负相关。
5)抗衰老自由基是人类衰老的主要原因之一。在氧存在下，自由基诱发剂诱发细胞内外多种生化成分的过氧化，使细胞膜上的不饱和脂肪酸交联成脂褐素造成细胞膜、细胞内部结构和功能的损伤，引起生理生化反应紊乱，表现出多种病变。硒能通过分解过氧化物和消除自由基，减少或延迟脂褐素的形成，到达抗细胞衰老和死亡的目的。另外，硒通过维持胰腺的正常生理功能促进脂溶性维生素E的吸收，还有助于维生素E在血浆中的潴留以节省维生素E的用量；而维生素E可以维持硒的活性，抑制硒的排除，以减少硒的用量。维生素E本身也是重要的抗氧化剂，能抑制自由基反应，推迟脂褐素的出现，在一定程度上延长人的寿命。因而，在抗衰老方面，硒与维生素E有协同作用，且两者不能互相替换。
6)改善情绪硒可以改善情绪状态。低硒与抑郁、焦虑、不安、敌对等不良情绪状态有关，而补硒则能缓解这些症状，使人清醒、积极。
7)影响其它元素的代谢硒可以拮抗汞、镉、铅、砷等有毒元素降低其毒性，这些元素也会影响机体内硒的代谢。硒还能增加机体对钙的吸收率。缺硒会加重对碘的缺乏，影起甲状腺机能低下。
8)促生长性能(禽畜)日粮中添加硒有利于提高禽畜的生长性能，适量补硒使禽畜增重明显。其一是因为硒酶的抗氧化作用；其二是因为硒能维持基础代谢，促进生长素的合成，提高胰岛素水平，促进肌肉蛋质的合成与周转。
9)抗应激作用(禽畜)幼龄动物体温调节能力差，热、冷应激对其生长发育都不利。硒缺乏会阻碍褐脂肪的非寒颤性产热功能的发挥，降低新生哺乳动物和所有啮类动物的御寒能力，影响其生长发育和存活率。补硒则能提高这些动物的抗冷应激的能力。
土壤中的硒主要来自岩石的分化，又通过植物进入食物链。无论是动物还是人体中的硒含量最终都取决于土壤中可利用的硒含量。硒在地质环境中含量稀少，丰度仅为0.05～0.09μg/g，分布虽广但极为不均。我国有2/3以上的地区缺硒，北起黑龙江省，南至云南省有一条狭长的缺硒带，另外青藏高原、甘肃部分地区、山东、江苏沿海均是缺硒地区。在我国范围广大的缺硒地区，尤其是严重缺硒地区，补硒显得非常重要。人类补硒可预防由缺硒引起的各种疾病，提高免疫力，延缓衰老；家畜、家禽补硒一方面可以促进其生长，降低综合饲养成本，同时可使禽畜产品成为生物型硒营养源，有利于食用者的健康。
无机硒是目前人们广泛采用的补硒形式，其中最常见的是亚硒酸钠。无机亚硒酸钠具有使用简便等优点，但它具有一定副作用，且吸收率不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制备与使用方法。
本发明的补硒剂是一种含可交换硒酸根、亚硒酸根离子的双金属氧化物，按重量百分比计，硒元素在双金属氧化物中的含量为0.01～0.5％。优选含量为0.1％。
本发明的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，包括以下步骤1)将水滑石在450～550℃温度下加热，制得双金属氧化物；2)将双金属氧化物研磨至小于400目，加水搅拌均匀，制成浓度为10％的悬浮浆液；3)将硒含量为双金属氧化物重量0.01～0.5％的硒盐，预先配置成0.1～0.5％的溶液，边搅拌边将硒盐溶液缓慢倒入悬浮浆液中，充分反应；4)选用沉淀、离心或过滤等方法，使悬浮浆液脱水；5)将步骤4)所得物在低于80℃温度下烘干，研磨至小于300目，得到含水量小于10％的载硒双金属氧化物粉体，或者将步骤4)所得物加入最多5％的分散剂，加水搅拌，制成10-30％的矿浆，用喷雾干燥法得到含水量小于10％的载硒双金属氧化物粉体。
发明中使用的水滑石可以是市售商品或按以下步骤制备而成1)将铝盐溶于水中配制成浓度为0.3M的溶液，向溶液中加入克分子数2～4倍于铝盐的镁盐，搅拌直至全溶，制得盐溶液A；2)将克分子数与镁盐相等的Na2CO3溶于水中，配成浓度为0.8M的溶液，向溶液中加入克分子数三倍于Na2CO3的NaOH，搅拌直至全溶，制得碱溶液B；3)采用共沉淀法将上述A、B两种溶液同时逐滴滴入强烈搅拌着的水中；或者用水热法将两溶液快速混合，得到白色悬浮液；4)将悬浮液放入水浴锅中，在80℃下，搅拌晶化；或者将悬浮液置于耐压容器中，在120～160℃条件下晶化；5)将步骤4)所得产物抽滤、水洗至中性。放入烘箱中，在60～80℃下烘干，得到水滑石。
本发明制备方法中，所说的硒盐可以是亚硒酸钠、亚硒酸钾、硒酸钠和硒酸钾。分散剂可以是三磷酸钠，焦磷酸四钠，木素磺酸钠中的一种或几种。所说的铝盐可以是氯化铝、硝酸铝、硫酸铝及其水合物。镁盐可以是氯化镁、硝酸镁、硫酸镁及其水合物。
通常，将粉末状的载硒双金属氧化物压制成每片重量为0.01～0.05克的片剂。
本发明的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的使用方法1)用于人类口服补硒，每人每日常规补硒量为50～100微克，治疗补硒量为100～300微克，分三次于饭后半小时服用。
2)用于家畜、家禽口服补硒，将粉末状的载硒双金属氧化物按每公斤饲料0.15～0.3毫克的剂量拌入家畜、家禽日粮中。
本发明的优点是1)利用双金属氧化物通过层状结构重建吸附阴离子的性质来搭载硒酸根、亚硒酸根离子，实施方法简便，生产成本较低；2)双金属氧化物的缓释效应及其与胃酸反应产物提高了硒酸根、亚硒酸根离子的使用安全性，减轻了直接服用无机硒纯品带来的对胃肠道刺激等不良影响；3)载体双金属氧化物与胃肠道粘膜的亲和性高，大大提高了硒的吸收率，同时也降低了环境残留量；4)使用方便。适用范围广泛。
具体实施例方式
双金属氧化物是一种由两种不同价态的金属氧化物组成的人工合成物，简称LDO(Layered Double Oxides)。它具有类似于水镁石(Mg(OH)2)的层状结构，其前身为水滑石类化合物，亦被称为阴离子粘土。水滑石的化学结构通式为[M1-xIIMxIII(OH)2]X+[Ax/nn-·mH2O]其中MII为Mg2+，Zn2+，Fe2+，Mn2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Ca2+等二价金属阳离子；MIII为A13+，Fe3+，Cr3+，Co3+，Mn3+等三价金属阳离子；An-为CO32-，Cl-，NO3-，SO42-等阴离子；X＝0.5～0.17；MII/MIII＝1～5。
以上结构式可以看作是水镁石中的二价金属阳离子被三价金属阳离子部分替代的产物，为平衡结构层的正电荷，在结构层之间又充填了阴离子，此外还有水分子。水滑石在450℃～550℃下煅烧即失去层间阴离子和水分子，得到相应的双金属氧化物(LDO)。双金属氧化物的通式为MIImMIIInOx，其中x＝m+3n/2。双金属氧化物能通过吸附环境中的阴离子和水分子来恢复重建水滑石结构，且因具有较大的比表面积和孔体积，容易接受客体。所以可以用双金属氧化物来作为硒酸根、亚硒酸根离子的载体。以Mg-Al-O为主成份的双金属氧化物，在化学性质上与氧化镁、氧化铝类似，能与胃酸反应，其产物对消化道粘膜具亲和性与保护性，因此双金属氧化物能够降低亚硒酸根离子对胃肠道的刺激，并增加它的吸收率。
本发明使用的双金属氢氧化物系通过共沉淀法或水热法先制得中间产物水滑石，主要原料是镁盐、铝盐、烧碱和碳酸盐。其中，镁盐和铝盐可采用硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐及其水合物。镁盐与铝盐的克分子比例，对产品的吸附性能有较大影响，一般镁盐∶铝盐应控制在2∶1至4∶1范围，推荐值为3∶1。在配制盐溶液A时，镁盐与铝盐的溶解顺序并不重要。碱溶液B由碳酸钠与烧碱配制而成，其中碳酸钠与镁盐克分子数相等，烧碱的克分子数是碳酸钠的三倍，二者的溶解顺序并不重要；也可以用尿素代替烧碱和碳酸盐。
共沉淀法与水热法使用的溶液相同，但将两种溶液混合的方式及晶化条件不同。共沉淀法采用滴注将两种溶液混合，需较长滴注时间及晶化时间，但所需设备简单。水热法生产流程短，但需使用压力容器，设备投资较大。将水滑石加热到450～550℃即可得到双金属氧化物。
将硒元素搭载到双金属氧化物上的反应属于选择性吸附反应。其原理是，双金属氧化物在水溶液中具有获取阴离子与水分子的强烈倾向，以恢复重建水滑石的结构。双金属氧化物对亚硒酸根离子的饱和吸附量可达300mg/g以上。为服用方便与剂量安全，硒盐的用量应使硒元素重量相当于双金属氧化物重量的0.01～0.5％，推荐值为0.1％。在这一用量范围，双金属氧化物对水溶液中的硒酸根、亚硒酸根离子的吸附率在98％以上。
产品的脱水工艺，可因地制宜，选用滤布过滤、沉淀、离心或压滤机进行脱水。脱水后可使用常规烘干设备干燥。烘干后的载硒双金属氧化物为块状，可选用常规矿山设备破碎研磨至粒度不大于300目。
如选用喷雾干燥，则需对已脱水的浆液重新制浆，并加入分散剂。适用于本发明的分散剂要求不是很严格。推荐使用的分散剂是三磷酸钠，焦磷酸四钠和木素磺酸钠中的一种或几种。加入分散剂的目的，是降低浆料的粘度，使高浓度浆料的喷雾干燥成为可能，从而降低干燥能耗。喷雾干燥产品是一种易流动的固体粉末。适用于本发明的喷雾干燥设备是常规性的，技术上是众所周知的。
将载硒双金属氧化物压制成片主要是为服用方便及掌握剂量。
下面结合实施例进一步说明本发明。
实施例1共沉淀法制备水滑石，步骤如下1)将0.225mol Mg(NO3)2和0.075mol Al(NO3)2溶于250mL水中配成Mg(NO3)2和Al(NO3)2的盐溶液A；2)将0.675mol NaOH和0.225mol Na2CO3溶于250mL水中配成NaOH和Na2CO3的碱溶液B；3)将盐液与碱液同时逐滴滴入强烈搅拌着的100mL蒸馏水中，滴加时间为4小时；4)将悬浮液放入水浴锅中，在80℃温度下，搅拌晶化24小时；5)将产物抽滤、水洗至中性。在80℃温度下烘干，得到水滑石。
实施例2水热法制备水滑石，步骤如下1)将0.225mol MgCl2和0.075mol AlCl2溶于250mL水中配成MgCl2和AlCl2的盐溶液A；2)将0.675mol NaOH和0.225mol Na2CO3溶于250mL水中配成NaOH和Na2CO3的碱溶液B；3)将上述两液快速混合，得白色浆液。迅速将浆液放入高压釜中，在140℃条件下晶化8小时；4)晶化后将浆液抽滤，洗涤至中性。在80℃温度下烘干，得到水滑石。
实施例3以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备，包括以下步骤1)将自行制备或购买的水滑石放在马福炉中，在500℃下煅烧3小时，制得双金属氧化物。
2)称取1Kg双金属氧化物，加水9Kg，在搅拌桶中搅拌均匀制成悬浮液；3)称取2.19g Na2SeO3(含硒元素1g)，溶入500mL水中，搅拌均匀直至完全溶解；在搅拌的同时，将Na2SeO3溶液缓缓倒入盛有悬浮液的搅拌桶中；让混合浆液在搅拌桶中反应六小时，期间每隔一小时搅拌3～5分钟，以使矿浆保持悬浮态。
4)让悬浮浆液在搅拌桶中静置一昼夜，使双金属氧化物自然沉淀，用虹吸法吸除上层清液，将沉淀物倒在滤布上进一步脱水。将脱水后的浆液用切碎机或铁铲分割成小块，在温度不超过80℃环境下烘干。破碎、研磨，使产品粒度小于300目，装袋。此时产品中硒元素含量为0.1％。
本发明提供了一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制备与使用方法。该发明涉及的原料来源广泛，制备方法与工艺流程简单，生产成本较低，易于推广实施。基于本发明制得的口服补硒剂，可供人类、家禽、家畜等服用，以生命必需的微量硒元素，具有预防、治疗硒缺乏疾病，提高免疫力及延缓衰老等作用。
权利要求
1.一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂，其特征在于它是一种含可交换硒酸根、亚硒酸根离子的双金属氧化物，按重量百分比计，硒在双金属氧化物中的含量为0.01～0.5％。
2.根据权利要求1所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，包括以下步骤1)将水滑石在450～550℃温度下加热，制得双金属氧化物；2)将双金属氧化物研磨至小于400目，加水搅拌均匀，制成浓度为10％的悬浮浆液；3)将硒含量为双金属氧化物重量0.01～0.5％的硒盐，预先配置成0.1～0.5％的溶液，边搅拌边将硒盐溶液缓慢倒入悬浮浆液中，充分反应；4)选用沉淀、离心或过滤等方法，使悬浮浆液脱水；5)将步骤4)所得物在低于80℃温度下烘干，研磨至小于300目，得到含水量小于10％的载硒双金属氧化物粉体，或者将步骤4)所得物加入最多5％的分散剂，加水搅拌，制成10-30％的矿浆，用喷雾干燥法得到含水量小于10％的载硒双金属氧化物粉体。
3.根据权利要求2所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，其特征是将粉末状的载硒双金属氧化物压制成每片重量为0.01～0.05克的片剂。
4.根据权利要求2所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，其特征是所说的硒盐为亚硒酸钠、亚硒酸钾、硒酸钠和硒酸钾。
5.根据权利要求2所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，其特征是所说的分散剂为三磷酸钠、焦磷酸四钠、木素磺酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，其特征在于所说的水滑石为市售商品或按以下步骤制备而成1)将铝盐溶于水中配制成浓度为0.3M的溶液，向溶液中加入克分子数2～4倍于铝盐的镁盐，搅拌直至全溶，制得盐溶液A；2)将克分子数与镁盐相等的Na2CO3溶于水中，配成浓度为0.8M的溶液，向溶液中加入克分子数三倍于Na2CO3的NaOH，搅拌直至全溶，制得碱溶液B；3)采用共沉淀法将上述A、B两种溶液同时逐滴滴入强烈搅拌着的水中；或者用水热法将两溶液快速混合，得到白色悬浮液；4)将悬浮液放入水浴锅中，在80℃下，搅拌晶化；或者将悬浮液置于耐压容器中，在120～160℃条件下晶化；5)将步骤4)所得产物抽滤、水洗至中性。放入烘箱中，在60～80℃下烘干，得到水滑石。
7.根据权利要求6所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的制备方法，其特征是所说的铝盐为氯化铝、硝酸铝、硫酸铝及其水合物，所说的镁盐为氯化镁、硝酸镁、硫酸镁及其水合物；
8.根据权利要求1所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的使用方法，其特征是将粉末状的载硒双金属氧化物按每公斤饲料0.15～0.3毫克的剂量拌入家畜、家禽日粮中。
9.根据权利要求1所述的以双金属氧化物为载体的口服补硒剂的使用方法，其特征是用于人类口服补硒，每人每日常规补硒量为50～100微克，治疗补硒量为100～300微克，分三次于饭后半小时服用。
全文摘要
本发明公开了一种以双金属氧化物为载体的口服补硒剂及其制备与使用方法，这种口服补硒剂是一种含活性硒的双金属氧化物。按重量百分比计，硒在双金属氧化物中的含量为0.01～0.5％。这种口服补硒剂的制备方法是，将水滑石加热到450～550℃得到双金属氧化物，利用双金属氧化物吸附阴离子的性质，将硒酸根、亚硒酸根离子植入其晶格中，最后经干燥研磨或喷雾干燥制成固态粉末，或压制成片剂。基于本发明所制得的口服补硒剂，能通过缓释作用为人或动物提供必需的微量元素硒，减轻了直接服用无机硒纯品带来的胃肠道反应等副作用，增加了硒的吸收率。所补充的硒元素具有防病和抗衰老等作用。
文档编号A61P3/02GK1401329SQ0213689
公开日2003年3月12日 申请日期2002年9月5日 优先权日2002年9月5日
发明者叶瑛, 冯璐珈, 郑丽波, 沈忠悦, 韩杰, 陈志飞, 季珊珊 申请人:浙江大学