具有脆性包衣和软核的剂型的制作方法

专利名称：具有脆性包衣和软核的剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于给予活性药剂的口服剂型，该剂型具有包埋在脆性包衣中的软核。
背景技术：
用于口服给药的活性药剂如药剂、保健食品等通常呈固体的形式，如片剂、胶囊、丸剂、锭剂或粒剂。口服剂型被完全吞咽、在嘴中咀嚼或者在舌下溶解。在活性成分以完全吞咽的片剂给予不可行的情况下，在需要使活性药剂在口腔或喉咙中局部出现以产生局部效果或全身性吸收、并且改善儿童患者与老年患者的给药的情况下，常常用到可咀嚼的剂型。服用可咀嚼的剂型咀嚼的咀嚼动作可使该剂型中的颗粒分散，并可增加该剂型中的所有活性成分的吸收速率。
已观察到，可咀嚼剂型中的颗粒在嘴中产生让人不舒服的沙粒般感觉，即不舒服的口感。术语“口感”涉及某种剂型被摄入后在嘴中产生的感觉或触觉的类型，而与嗅觉神经或味蕾的化学刺激无关。但是，一个成功的剂型，它在嘴中的全部效果是重要的。通常，沙粒般质感是不需要的。细腻的质感是最佳的。参见Pharmaceutical Dosage Forms，Leiberman，H.A.和Lachman，L.编辑，Marcel Dekker，Inc.，纽约，第1卷，第291页。
为了解决上述一些问题，已研究了不同的药剂。在US 5618527中报道了毫微级颗粒和大颗粒的药剂。为了防止出现沙粒般感觉，US 5618527描述了由直径不大于125μm的球形颗粒组成的液体或片剂形式的药剂。此外，这些颗粒需要具有光滑的边缘。这些要求限制了该药物传送的灵活性。
美国专利6077557中描述了另一种方法。此专利描述了将钙成分加到凝胶中。具体而言，使用小颗粒的钙源避免钙成分的沙粒质感，该钙源中有90％的钙颗粒小于150μm，最佳的结果是平均颗粒大小小于50μm。
US 5102664中描述了使用沙粒般药物和多籽水果如草莓的混合物减少沙粒般感觉的又一尝试。在这个混合物中，该多籽的含纤维的水果质感掩盖了该活性药剂的沙粒质感。
为了保护软的核而给可咀嚼的片剂施加外包衣的做法是已知的。这种外包衣通常含有作为主成分的纤维素衍生物，该衍生物具有较高的熔点，即熔点大于135℃。例如，PCT申请第WO93/13758号中公开了将一薄层包衣材料如二糖、多糖或纤维素衍生物施加到压扁的药片上。美国专利第4828845号涉及一种可食用的包衣溶液，它含有木糖醇、膜形成药剂如甲基纤维素、粘合剂，视需要还可含有填充剂以及增塑剂(如聚乙二醇)，用水来补足该溶液。在该′845专利中，增塑剂仅约占该包衣溶液的3-7重量％。美国专利第4327076中公开了一种扁平的、软的、可咀嚼的片剂，它含有抗酸剂或其它可用密封剂包衣的活性成分或者巧克力喷涂包衣。
美国专利第6017567号公开了一种具有可食用的、可咀嚼的无糖的硬包衣或药物组合物。具体而言，使用山梨糖醇糖浆和至少另一种成晶体形式的多元醇处理核，从而形成该硬包衣。即可认为可使用该硬包衣将口香糖、糖果产品(如冰糖)、巧克力和坚果)包衣。
或者，如美国专利第4684534中所公开的，通过压制活性成分与碳水化合物以及粘合剂的混合物，使得该混合物的开放的孔结构仅在该药片的表面被破坏，从而制得无水的软药片。这些药片由于它们的相对易脆的外部而能抗水分吸收；但是，当这些药片被咀嚼时，由于它们的内部有开放的孔结构的缘故，它们被迅速液化和溶化。
在美国专利第5362508号中还公开了一种制备食物中的软核的方法，其中，该软核含有蔗糖、转化酶和脂肪成分的混合物，该混合物被第二种脂肪成分包衣。保温后，短链脂肪酸的残基从该第二种脂肪成分迁移到核部分的脂肪成分中，在该核中形成脂肪固体含量较低的软的脂肪混合物。
现已发现了一种剂型，它可掩蔽它们所含有的活性成分的沙粒质感。这种剂型不仅有效地掩蔽了该活性成分的味道和质感，而且它还可在任何地方不需用水即可方便地食用。该剂型包括包在脆性包衣中的软核。令人惊讶的是，本发明的脆性包衣不仅使该软核稳定化，它还是该活性成分在咀嚼后所产生的沙粒般质感的掩蔽剂。

发明内容
本发明提供一种用于传送活性药剂的口服剂型，它含有具有平均大小约大于50μm活性药剂颗粒的软核和包衣该软核的脆性外壳，其中，药物颗粒与外壳的重量比约为1.0∶0.5到1.0∶15。
术语“活性药剂”在本文中指广义上的药剂，它包括可在体系中携带或夹带的任何材料。例如，该活性药剂可以是药剂、保健食品、维生素、膳食添加物、营养成分等或者它们的混合物。
用于本文的活性药剂可选自下列治疗剂种类ace抑药剂(ace-inhibitors)、生物碱、抗酸剂、止痛剂、合成代谢剂、抗心绞痛药物、抗敏感剂、抗心律不齐药剂、止喘药、抗生素、抗胆固醇血药、抗惊厥药、抗凝药、抗抑郁药、止泻药、止吐药、抗组胺药、抗高血压药、抗感染药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗偏头痛药剂、止恶心药、精神抑制药、抗中风药、抗甲状腺药、合成代谢类药物、抗肥胖药、抗寄生物药、精神抑制药、退热药、镇痉药、抗血栓形成药、抗肿瘤药物、镇咳药、抗溃疡药、抗尿酸血症药、抗焦虑药、食欲刺激剂、食欲抑药剂、β-阻断剂、支气管扩张药、心血管药物、大脑扩张药物(cerebral dilators)、螯合剂、缩胆囊素拮抗剂、化疗剂、认知激活剂、避孕药、冠状扩张药、止咳药、减充血剂、除臭剂、治皮肤病药物、治糖尿病的药物、利尿剂、润肤剂、酶、红细胞生成药物、祛痰剂、受精媒介物(fertilizer agent)、杀真菌剂、胃肠药物、生长调节剂、激素替换药物、治高血糖药物、治低血糖药物、离子交换树脂、轻泻剂、治偏头痛药物、矿物质添加剂、粘液溶解药、麻醉剂、精神抑药剂、神经肌肉药物、非甾族类消炎药(NSAID)、营养性添加物、外周血管扩张剂、多肽、前列腺素、亲精神类药物、肾素抑药剂、呼吸刺激剂、镇静剂、类固醇、刺激剂、抗交感神经药、甲状腺类药物、镇定剂、子宫驰缓剂、阴道用药剂、血管收缩剂、血管扩张剂、治眩晕药物、维生素、伤口愈合剂和其它药物。
可用在本发明的药剂包括但不限于对乙酰氨基酚；乙酸；乙酰水杨酸，包括它的缓冲液形式；阿伐斯汀、舒喘宁和它的硫酸盐；醇；碱性磷酸酶；尿囊素；芦荟；乙酸铝、碳酸铝、水合氯化铝和氢氧化铝；alprozolam；氨基酸；氨基苯甲酸；阿莫西林；氨苄西林；安吖啶；amsalog；茴香脑；抗坏血酸；天冬甜素；阿司咪唑；氨酰心安；阿扎他定和它的马来酸盐；杆菌肽；苦瓜；BCNU(卡氮芥)；二丙酸倍氯米松；苯坐卡因；苯甲酸；二苯酮；过氧化苯酰；苯并奎胺和它的盐酸盐；乌拉胆碱；生物素；比沙可啶；碱式水杨酸铋；乙酸冰片酯；溴苯那敏(bromopheniramine)和它的马来酸盐；丁螺旋酮；咖啡因；炉甘石；碳酸钙、酪蛋白(casinate)钙和氢氧化钙；樟脑；卡托普利；药鼠李；蓖麻油；头孢克洛；头孢羟氨苄；头孢氨苄；centrizine和它的盐酸盐；西替利嗪；十六烷醇；十六烷基氯化吡啶鎓；螯合的矿物质；氯霉素；盐酸氯环嗪；葡萄糖酸洗必泰；氯二甲酚；氯戊糖苷；氯苯那敏和它的马来酸盐和丹宁酸盐；氯丙嗪；消胆胺树脂；酒石酸氢胆碱；软骨发生刺激蛋白；西咪替丁；盐酸桂美君；西酞普兰；柠檬酸；克拉红霉素；氯马斯汀和它的延胡索酸盐；可乐定；安妥明；可可油；鱼肝油；可待因和它的延胡索酸盐及磷酸盐；醋酸可的松；盐酸环丙沙星；维生素B12；盐酸赛克利嗪；赛庚啶；丹蒽醌；马来酸右溴苯那敏；右美沙芬和它的氢卤化物；地西泮；辛可卡因；氯醛比林；双氯芬酸(diclofen)和它的碱金属盐；双氯芬酸钠；地辛高；双氢麦角胺和它的氢化物/甲磺酸盐；地尔硫卓；二甲硅油；二羟苯宗；苯海拉明和它的柠檬酸盐；苯海拉明和它的盐酸盐；divalproex和它的碱金属盐；多库酯钙、多库酯钾和多库酯钠；水合多西环素；琥珀酸多西拉敏；屈大麻酚；efaroxan；依那普利；依诺沙星；麦角胺和它的酒石酸盐；红霉素；哌嗪雌酮硫酸酯；炔雌醇；麻黄碱；酒石酸氢肾上腺素；红细胞生成素；桉油醇；法莫替丁；非诺洛芬和它的金属盐；富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁；fexofenadine；氟西汀；叶酸；fosphenytoin；5-氟尿嘧啶；氟西汀；氟比洛芬；呋塞咪；加巴喷丁；庆大霉素；吉非贝齐；格列戊脲；甘油；硬脂酸甘油酯；granisetron；灰黄霉素；生长激素；愈创甘油醚(guafenesin)；己雷琐辛；氢氯噻嗪；氢可酮和它的酒石酸盐；氢化可的松和它的乙酸盐；硫酸8-羟基喹啉；羟嗪和它的双羟萘酸盐及盐酸盐；布洛芬；吲哚美辛；肌醇；胰岛素；碘；吐根；铁；异山梨醇和它的单硝酸盐及二硝酸盐；伊索昔康；氯胺酮；白陶土；酮洛芬；乳酸；羊毛脂；卵磷脂；醋酸leuprolide；利多卡因和它的盐酸盐；lifinopril；复方甲状腺素；哌洛丁胺、氯雷他定；洛伐他汀；促黄体素激素；LHRH(促黄体素释放激素)；碳酸镁、氢氧化镁、水杨酸镁和三硅酸镁；美克洛嗪；甲芬那酸；甲氯芬那酸；甲氯灭酸钠；甲羟孕酮醋酸酯；扁桃酸乌洛托品；薄荷醇；盐酸哌替啶；硫酸奥西那林；东莨菪碱和它的硝酸盐；美西麦角(methsergide)和它的马来酸盐；烟碱酸甲酯；水杨酸甲酯；甲基纤维素；甲瑚胺；甲氧氯普胺和它的卤化物/水合物；甲硝唑；酒石酸美托洛尔；硝酸咪康唑；矿物油；咪诺地尔；吗啡；萘普生和它的碱金属钠盐；硝苯地平；硫酸新霉素；烟碱酸；烟酰胺(niacinamide)；烟碱；烟酰胺(nicotinamide)；尼美舒利；硝酸甘油；壬苯醇醚-9；炔诺酮和它的醋酸盐；制霉菌素；辛苯烯醇；辛苯烯醇-9；辛基二甲基PABA；甲氧基肉桂酸辛酯；ω-3多未饱和脂肪酸；奥美拉唑；ondansetron和它的盐酸盐；奥索利酸；羟苯甲酮；胆茶碱；对氨基苯甲酸(PABA)；帕地马酯-O；甲乙双酮；pentastatin；薄荷油；戊四硝酯；戊巴比妥钠；奋乃静；硫酸苯乙肼；苯茚胺和它的酒石酸盐；马来酸非尼拉敏；苯巴比妥；苯酚；酚酞；苯福林和它的丹宁酸盐及盐酸盐；苯丙醇胺；苯妥英；吡美诺；吡罗昔康和它的盐；硫酸多粘菌素(polymicin)B；氯化钾和硝酸钾；普拉西泮；盐酸普鲁卡因胺；丙卡特罗；异丙嗪和它的盐酸盐；右丙氧芬和它的盐酸盐及萘磺酸盐；普拉西定(pramiracetin)；普莫卡因和它的盐酸盐；丙氯拉嗪和它的马来酸盐；心得安和它的盐酸盐；异丙嗪和它的盐酸盐；心得安；伪麻黄碱和它的硫酸盐及盐酸盐；吡哆醇；pyrolamine和它的盐酸盐及丹宁酸盐；喹那普利；葡萄糖酸奎尼丁和硫酸奎尼丁；炔雌醚；雷利托林；雷尼他定(ranitadine)；雷琐辛；维生素B2；水杨酸；东莨菪碱；芝麻油；鲨鱼肝油；二甲硅油；碳酸氢钠、柠檬酸钠和氟化钠；单氟磷酸钠；硫糖铝；sulfanethoxazole；柳氮磺胺吡啶；硫；sumatriptan和它的琥珀酸盐；他克林和它的盐酸盐；茶碱；特非他定；硫乙拉嗪和它的马来酸盐；噻吗洛尔及其马来酸盐；硫喷妥钠(thioperidone)；曲马朵；三甲曲沙；三唑仑；维A酸；盐酸四环素；托美丁；托萘酯；三氯生；三甲氧基苯甲酰胺及其盐酸盐；N-苄基-N′，N′-二甲基-N-2(2-吡啶基)乙二胺及其盐酸盐；盐酸曲普利定(tripolidine)；十一烯酸；万古霉素；盐酸维拉帕米；磷酸阿糖腺苷(vidaribine)；维生素A、B、C、D、B1、B2、B6、B12、E和K；金缕梅；盐酸赛洛唑啉；锌；硫酸锌；十一烯酸锌。活性药剂还可包括但不限于食物酸(food acid)；不溶的金属和矿物的氢氧化物、碳酸盐、氧化物、polycarbophil及其盐；将活性药物吸附在三硅酸镁基质和硅酸镁铝基质上的吸附剂，以及它们的混合物。也可使用这些或其它活性成分的混合物和药用盐。
该活性药剂可以是细粉末、颗粒或大的晶体，其平均颗粒大小约为20-1000μm，也可以约为150-500μm。一般情况下，用于本发明的活性药剂的平均大小大于50μm。
如果该活性药剂的味道让人讨厌，则可以本领域周知的方法，使用味道掩蔽包衣料将其包衣。合适的味道掩蔽包衣料的例子在美国专利第4851226、5075114和5489436中有所描述。也可使用从商业途径获得的经味道掩蔽的活性药剂。例如，被采用凝聚法被乙基纤维素或其它聚合物包囊化的对乙酰氨基酚颗粒可在本发明中使用。凝聚法包囊的对乙酰氨基酚颗粒可从Eurand America，Inc.，Vandalia，Ohio或者Circa Inc.，Dayton，Ohio购得。
在本文中，所给出的所有的范围特意包括至少该范围两端点之内的所有数据。
本发明涉及用于给予活性药剂的口服剂型，该剂型具有被脆性包衣包裹的软核。在一种制备本发明的口服剂型的方法中，首先制备该软核。制得该软核后，可采用本领域人员熟知的常规硬平底锅(panning)技术或软平底锅技术涂上该脆性包衣。
可通过直接压片制得本发明的软核。使用这种技术，直接压制活性药剂和其它任何适当的非活性成分(即赋形剂(如增香剂、粘合剂、润滑剂等))的混合物，可制得软核。可采用制备可咀嚼的剂型的任何常规压片法制备本发明的软核。这些方法包括但不限于干成粒作用及随后的压片、湿成粒作用及随后的干燥和压片。压片方法包括旋转压片、压缩滚轴技术如chiksonator或垂下滚轴(drop roller)，或者采用成型、铸造或挤出技术。这些方法在本领域中都是已知的，在如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第11章(第3版，1986)所详细描述的。
用于本发明直接压片的常规赋形剂包括填充物，如水溶性可压缩碳水化合物，如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖和它们的混合物；粘合剂，如纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性的淀粉和它们的混合物；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、交联聚烯吡酮、交联甲基纤维素(crosscarmellose)、微晶纤维素、淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和蜡；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂，包括阿司帕坦、丁磺氨钾、氯化蔗糖衍生物(sucralose)和糖精；增香剂；酸化剂；抗氧化剂；防腐剂；表面活性剂；润湿剂和着色剂。
可采用本领域中熟知的各种方法将本发明的软核制成各种形状。其中的一种方法将预定体积的颗粒或成分放到旋转压片机的模腔中，该模腔作为模具台的一部分从填充点和压片点不停地旋转。在压片点，这些颗粒在上冲头(punch)和下冲头之间被压缩。之后，该模具台旋转到排出点，在此，所形成的药片被下冲头从该模腔中推出，然后被一根固定的取出棒引导到排出槽中。
本发明软核的一种形式可以是药片。通常进行制片，使该药片相对较软。药片的硬度最大约为15千磅/平方厘米(kp/cm2)，如约为1-8kp/cm2或约为2-6kp/cm2。在本文中，术语硬度指使用常规的药物硬度测试设备如Schleuniger硬度测试器测得的径向断裂强度。为了比较不同大小药片的值，使用破裂的面积(此面积近似为药片直径乘以厚度)归一化该断裂强度。以kp/cm2表示此归一化的值，本领域中有时称之为药片张力强度。在Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，第213-217页、327-329页中可以找到药片硬度测试的总的论述。
视需要，可采用本领域周知的方法进行模压、沉积或挤出，制得本发明有或没有活性成分的剂型。
例如，可使用本领域技术人员已知的沉积技术形成本发明的剂型的形状。这种方法涉及将流体(如液体、悬浮液、熔融物等)填充(通常通过重力作用)到模具中。通常，该模具的顶部开放，这样，完成的形状具有一个扁平或者未成形的表面。该模具通常是淀粉模具，通过将淀粉加到盘子中，使淀粉的表面成水平，然后使用造型底板的印模印制该淀粉的表面，从而制得该淀粉模具。该印模可以是任何形状和大小，但是，最好不是垂直的侧面。该成形的淀粉通常是干燥的(水分一般少于6％)。在此方法中可使用糖替换淀粉，或者使用塑料、金属的脆性模型，或其它先喷上脱模剂的材料。例如参见Sugar Confectionery Manufacture，Van NostrandReinhold，1990，第205-206页。
最佳的挤出技术涉及将有延展性的半固体原料加到挤出机中。该挤出机施加压力将该块状物挤过以两个方向形成剂型的小孔，通常挤成绳索的形式，然后将其切成片状。该原料可以是热的，也可以是冷的。
视需要，可使用单塑模(uniplast mold)、链式模或日历式滚轴(calender roll)从半固体原料制得三维成形的形状。该三维成形的形状可通过注射成型由液体或熔融原料制得。
用于本发明的铸模成形、沉积成形或挤出成形的常规赋形剂包括填充物，如水溶性的简单的碳水化合物和复杂的碳水化合物，如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、麦芽糖糊精、低D.E.的谷物浆液和高D.E.的谷物浆液和高果糖的谷物浆液；多元醇和氢化淀粉水解产物，如甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藻糖醇、andxylitol；水胶体，如天然的和改性的树胶、纤维素、改性的纤维素、果胶、粘质、淀粉和改性的淀粉、非纤维素的多糖、藻多糖和它们的混合物，更具体而言，所述水胶体包括淀粉、明胶、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、蛋白蛋白、琼脂、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、黄原胶、角叉菜聚糖胶、刺槐豆胶、藻酸盐、金合欢胶、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、合金欢胶、藻酸钠、CMC钠、瓜耳胶、黄蓍胶、水胶体的混合物等；其它合适的水溶性聚合物包括菊粉、岩藻依聚糖、聚合的麦芽三糖等；本领域中已知的人造甜味剂如糖精、阿司帕坦、氯化蔗糖衍生物和丁磺氨钾；以及增香剂；可食用的釉料和蜡；酸化剂；抗氧化剂；防腐剂；表面活性剂；润湿剂和着色剂。
可以任何方式将该脆性包衣施加到该软核上，如喷射、滚轴包衣、浸渍、平底锅法或包衣(enrobing)，这些方法在本领域中都是已知的。该脆性包衣可包括如天然或人造甜味剂、着色剂、增香剂、增塑剂在内的成分。活性成分与本发明的脆性外壳的重量比约为1.0∶0.5到1.0∶15，如约为1∶0.2到1.0∶12，或者约为1.0∶4到1.0∶9。
通常，平底锅法涉及将液体包衣施加于颗粒上，然后常通过干燥该包衣使其凝固。通过连续的包衣和干燥步骤形成该脆性-外壳包衣。
本发明的脆性外壳可包括碳水化合物，如甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、右旋糖、右旋糖一水合物、麦芽糖糊精、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖、氯化蔗糖衍生物和它们的混合物。
常规的平底锅技术一般使用蔗糖进行包衣，但最近的平底锅技术发展了使用其它的碳水化合物材料替代蔗糖。这些材料包括但不限于右旋糖、麦芽糖、木糖醇、异麦芽糖、氢化异麦芽酮糖和其它新的多元醇或它们的混合物。可将这些材料与平底锅法用改良剂混合，这些改良剂包括但不限于阿拉伯树胶、麦芽糖糊精、谷物浆液、明胶、纤维素类材料如羧甲基纤维素或羟甲基纤维素、淀粉和改性淀粉、植物树胶(如海藻盐、刺槐豆胶、瓜耳胶和黄蓍胶)、不溶的碳酸盐(如碳酸钙或碳酸镁)和滑石粉。也可加入防粘剂，作为平底锅法用改良剂，它的加入使得各种碳水化合物和糖醇可在新的平底锅法制得的或包衣的树胶产品的发展中使用。
在平底锅法中使用的甜味剂的量非常稳定，并且该甜味剂是高度水溶性的，并可易于加到用于糖平底锅法的糖溶液中。可以液体的形式将聚右旋糖加到蔗糖包衣或任何其它糖或糖醇包衣。也可以粉末的形式将聚右旋糖与其它常在一些类型的常规平底锅法中使用的粉末混合。可将聚右旋糖加到液体浆液中，然后将其与其它糖和糖醇浆液(如右旋糖、蔗糖、木糖醇和palatinit)用作平底锅用改良剂。聚右旋糖可起到与糖或糖醇包衣粘结的粘合剂作用以及起到这些材料的膜样板的作用。
在使用液体包衣后加入粉末包衣，以改进使用糖或糖醇的包衣方法是已知的。该粉末包衣可包括聚右旋糖、麦芽糖糊精、明胶、纤维素衍生物、淀粉、改性的淀粉、植物树胶、填充物，如滑石粉、碳酸钙、右旋糖、蔗糖、木糖醇。可认为这减少了粘性并使得包衣更快形成。
该包衣的厚度通常约为500-3000μm。外包衣的重量约占传送体系、活性药剂和外包衣的总重量的10-60％，如约占20-50％和约占30-45％。
通过下面的实施例阐述本发明的特殊实施方式。本发明并不受到这些实施例中所述的特殊限制所约束，本发明的范围由附带的权利要求所限定。除非另有说明，否则下面给出的百分数和比例都以重量计。
具体实施例方式
实施例1压缩的核的制备在聚乙烯袋中混合563.5g交联聚烯吡酮NF、27.18g阿司帕坦NF、42.26g柠檬酸无水粉末USP和7.04g FD&C Yellow#6 A1色淀，制备色料混合物。密封该袋子后，反复翻转该袋子20次，使其中的混合物混合。将所得的色料混合物过40目手动筛，将过筛颗粒保存在塑料袋中。
另外在烘箱中将352.2g氢化植物油(Wecobee S)加热至56℃。
在5加仑Hobart混合器中混合4095.0g包衣的对乙酰氨基酚颗粒(含有86wt％活性成分)和28.17g阿司帕坦NF，混合的速率设在位置1，混合2分钟。在烘箱中将所得的混合物加热至54℃。
将176.1g热的氢化植物油加到Hobart钵中热的成分中，同时以设在位置的搅拌速率搅拌2分钟。然后继续搅拌2分钟。然后使钵中的成分冷却至29℃，这大约用46分钟。
将640.97g上述色料混合物、1665.2g山梨糖醇NF(Sorbidex P 16616)、1655.2g右旋糖一水合物USP(Cerelose)和42.26g N&A Orange香料加到该Hobart钵中的冷的混合物中，以设定的位置1的搅拌速率搅拌3分钟
搅拌结束后，加入49.30g硬脂酸镁NF和457.8g木糖醇NF(Xylisorb 90)，以设定的位置1的搅拌速率搅拌所得的组合物2分钟。将所得的颗粒装到一个塑料袋中。最终得到的颗粒重8774g。
然后在Manesty Betapress上以19/32″轮压制该颗粒，深凹加工成具有下面的物理规格指标的药片重量1249.4mg脆性1.5kp粘度0.350″易脆性(5片)落下(drop)10次之前没有破裂。实施例2经压缩的核的平底锅法包衣表I

*在加工过程中取出；**包括理论量的100％剩余物；***参见批次记录标记要求中的计算500mg对乙酰氨基酚/片。
将实施例1的药片核1550单位转移到塑料袋中，在16℃冷藏。在火炉上的平底锅中加热341.0g氢化的植物油(Wecobee M)，并维持其温度约为48-52℃。将上述冷藏的药片核转移到具有4个#14管状挡板的16″常规包衣用平底锅(Keithmachinery Corp.，Lindenhurst，NY)中。将涡流管的冷却端固定在该平底锅的开口处。这些药片核在其锅速率设为20-35的平底锅中翻转。使用长柄勺将一份热的氢化植物油(Wecobee M)加到翻转的核上，直到每片药片的重量增加50-60mg。使用该涡流管冷却这些核，然后贮存在10-20℃的冷库中。
使用25wt％阿拉伯树胶溶液对这些核进行软平底锅法处理，该树胶溶液是在搅拌的同时将93.0g阿拉伯树胶(Coatingum L)加到不锈钢容器中的279.0g净化水中，然后继续搅拌1小时而制得。然后将使该溶液在真空中脱气约6小时。
将从(实施例1)得到的1550单位的冷藏药片核转移到没有挡板的16″常规包衣用平底锅中。然后使这些药片核以20-40的锅速率翻转。用20.2g的25％上述阿拉伯树胶溶液将这些翻转的核弄湿。加入141.3g蔗糖NF(Bakers Special)，以30的锅速率使核继续翻转30分钟，直到核看起来干燥。
使用另外40.0g的上述25％阿拉伯树胶溶液将这些翻转的核弄湿。然后加入下述成分135.4g蔗糖NF(Bakers Special)、3.10g无水柠檬酸USP粉末、1.55gFirmenich N&A Orange 57.842/AP 05.51；然后以25的锅速率使核继续翻转30分钟，直到核看起来干燥。
在加入12.0g的上述25％阿拉伯树胶溶液，将这些核弄湿。加入35.6g蔗糖NF9Bakers Special)，然后以25的锅速率继续翻转25分钟，直到核看起来干燥。从该平底锅中取出所得的药片，在环境条件下(大约72°F/50％RH)贮存16小时。使用的阿拉伯树胶溶液的量是72.2g。使用的蔗糖的量是312.3g。包衣后药片增重203mg/片。
将620.0g净化水加到具有磁性搅拌棒的不锈钢容器中制备67％的蔗糖溶液。在搅拌产生涡流的同时，加入1240.0g蔗糖NF(非常细的颗粒)。然后用铝箔盖住该容器，并加热到60-65℃，同时继续搅拌。在搅拌的同时维持该温度在60-65℃20分钟。然后使该溶液冷却至34-43℃，随后的温度维持在此范围。
将594.0g的上述67％蔗糖溶液加到具有磁性搅拌棒的不锈钢容器中。在搅拌产生涡流的同时，加入3.72g橙色色淀染料(OPALUX AS-2343，从Colorcon购得，West Point，PA)，用铝箔将该含有所得的橙色色淀染料/蔗糖溶液的平底锅封住，加热到40℃，同时搅拌5分钟。
使用1550单位的上述在盘子中干燥的软平底锅处理过的核进行剂型的脆性平底锅法处理。将这些核放到没有挡板的16″常规包衣用平底锅中，锅口用温度为室温的空气吹拂。锅速率设为约20，以维持适当的翻转。手工将14份先前制得的67％蔗糖溶液施加到这些翻转核上。手工将8份上述橙色色淀染料施加到这些翻转的核上。从该平底锅中取出药片，使它们在盘子上展开，然后放在环境条件下(大约72°F/50％RH)贮存22.5小时。使用的67％蔗糖溶液的量是288.9g。使用的橙色色淀染料的量是130.2g。包衣后药片的增重是177.2mg/片。
将1550单位的上述在盘子中干燥的药片核转移到具有4个#14管状挡板的16″常规包衣用平底锅中，对它们进行抛光处理。以20-40的锅速率翻转这些药片，以维持足够的翻转。将1.40g camuba蜡加到该翻转的核上。进行翻转30分钟。室温下将抛光完成的产品贮存在塑料袋中。抛光处理后药片的重量增加1627.4mg/片。实施例3果胶核表II

表III

*过量制备的原液；**煮之前的重量；***煮之后的重量；煮步骤之后的净化水USP的理论批次重量是75.85g。标记数量80mg对乙酰氨基酚/单位。
将250g柠檬酸USP无水粉末加到500mL容量瓶中制备柠檬酸溶液(50％w/w)。将净化水加到该500mL容量瓶中，直到加入的水约占到该容量瓶体积的3/4。将该容量瓶放到超声波浴中，用超声波处理2小时。然后从该超声波浴中取出该容量瓶，使其冷却至20℃(19-21℃)。当溶液的温度达到20℃时，将净化水加到500mL标记处。塞上塞子，上下倒转该容量瓶几次，使该溶液混合。
另外在热的搅拌盘上将含有148.00g净化水的600mL玻璃烧杯加热到70℃(69-72℃)。然后用搅拌器搅拌该水，该搅拌器装备了直径为1.5英寸、具有3片叶片的螺旋桨。在搅拌的同时将柠檬酸钠无水粉末和柠檬酸USP无水粉末加到该热的净化水中。进行搅拌，直到该溶液变得清晰(约3分钟)。
将7.50g果胶(Grindsted XSS 100)和25.00g蔗糖NF(非常细的颗粒)(溶解果胶)加到小的塑料袋中，上下翻转该塑料袋几次使其中的物质混合。然后将该果胶/蔗糖混合物加到上面形成的热的缓冲溶液中，并继续搅拌，以获得果胶缓冲分散液。
将150.0g谷物浆液加到配衡的平底锅中制备Bob浆液。将232.1g蔗糖NF(非常细的颗粒)加到平底锅中。在使用刮勺混合的同时，将其中的成分加热到102℃(100-105℃)。将制得的果胶缓冲分散液加到该平底锅中，同时继续加热。继续加热，蒸发水分，直到锅中成分的重量约为492-496g，目标是494.3g。
将下列成分按所列出的顺序加到Bob浆液中，同时使用刮勺搅拌2.00g N&ATutti Frutti香料；59.26g经包衣的对乙酰氨基酚颗粒(C-873-1)；和50％(w/w)的3.70g柠檬酸溶液。
然后将这一批次的产品转移到32盎司的热压罐中，该热压罐已被热平衡至80℃(75-85℃)。将其顶部放在热压罐上，施加足够的气压，以使产品从沉积喷口流到5cc注射器中。将大约1g(0.7-1.1g)样品沉积到50/50的MELOJEL牌谷物(食用级淀粉和NU MOULD牌(National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，NJ)食用级谷物淀粉的混合物中，使用5cc注射器加入矿物油，印制成胶状的大豆形状。
将该淀粉模具放到49℃(47-51℃)的鼓风炉中约22小时。从该淀粉模具中取出果胶核，室温下将其贮存在塑料袋中。50个核的平均重量约为765mg/粒。实施例4基质为果胶的核的包衣将从实施例3获得的核放到10目筛上。通过使压缩空气吹在这些核上而除去多余的成形淀粉，同时稍微摇动该筛。50个核的平均重量是728.4mg/粒。
将38.4g阿拉伯树胶加到不锈钢容器中的115.1g净化水，然后搅拌1小时，制得25％的阿拉伯树胶溶液。使该溶液在环境条件下放置约16小时，以让其脱气。
将上述1400单位的核转移到具有4个14#管状挡板的16″常规包衣用平底锅中。以60的锅速率翻转这些核，同时加入6.72g上述25％的阿拉伯树胶，以弄湿这些翻转的核。加入91.0g蔗糖NF(Bakers Special)，继续翻转25分钟，直到这些核看起来干燥。用勺子加入另外的11.21g的上述25％阿拉伯树胶溶液，再次将这些翻转的核弄湿。加入84.1g的蔗糖NF(Bakers Special)。继续翻转这些核15分钟，直到它们看起来干燥为止。使用勺子加入10.17g上述25％的阿拉伯树胶溶液，再次将这些翻转的核弄湿。然后加入74.0g蔗糖NF(Bakers Special)。继续翻转10分钟，直到这些核看起来干燥为止。用9.90g上述25％阿拉伯树胶再次将这些翻转的核弄湿。加入55.0g蔗糖NF(Bakers Special)，继续翻转18分钟，直到这些核看起来干燥为止。然后从该平底锅中取出这些核，将它们在盘子上展开，在环境条件下(72°F/50％RH)贮存22.5小时。软平底锅处理后核的重量增加约195.8mg/粒。
使用磁性搅拌棒将966.3g蔗糖NF与不锈钢容器中的414.7g净化水混合，制备蔗糖/色淀红染料(Opalux Red AS-1662-D，从Colorcon购得，West Point，PA)。用铝箔封住该容器，然后将其加热到约60-65℃，同时继续搅拌。继续在约60-65℃搅拌该溶液20分钟，在此期间，可以看到该溶液变得清晰。将9.2g色淀红染料加到该蔗糖NF溶液中，换掉该铝箔，继续搅拌10分钟，同时维持其温度约为60-65℃。
将1400单位的核转移到具有4个#14管状挡板的16″常规包衣用平底锅中，在该平底锅的开口处安装了吹拂室温空气的吹风机。以40的锅速率翻转这些核，同时以每份比前一份增加10-18g的量加入20份蔗糖/色淀红染料，在两次加料之间有3-8分钟的干燥时间。
将锅速率减少到25，以每份比前一份增加8-13g的量加入10份蔗糖/色淀红染料溶液，每两次加料之间有6-12分钟的干燥时间。从该平底锅中取出这些核，将它们展开在盘子上，在环境条件下贮存21小时。经脆性平底锅法处理的核，其增重约为217.2mg/粒。
从1400单位步骤F中的核转移到具有4个14#管状挡板的16″常规包衣用平底锅中。以35的锅速率翻转这些核。将约1.17g的carnuba蜡加到这些翻转的核中，然后继续翻转10分钟。抛光后的增重约为7.6mg/单位。
权利要求
1.一种口服剂型，它含有(a)软核，该软核含有平均大小约大于50μm的活性药剂颗粒；(b)包裹该软核的脆性外壳，其特征在于，该药物颗粒与该外壳的重量比约为1.0∶0.5到1.0∶15。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其特征在于，所述药物颗粒与外壳的重量比约为1.0∶2到1.0∶12。
3.如权利要求2所述的口服剂型，其特征在于，所述药物颗粒与外壳的重量比约为1.0∶4到1.0∶9。
4.如权利要求1所述的口服剂型，其特征在于，所述软核以果胶为基质。
5.如权利要求1所述的口服剂型，其特征在于，所述软核以明胶为基质。
6.如权利要求1所述的口服剂型，其特征在于，所述剂型的脆度约为1-8kp/cm2。
7.如权利要求1所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、它们的混合物以及它们的药用盐。
8.如权利要求7所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是对乙酰氨基酚或布洛芬。
9.如权利要求8所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是对乙酰氨基酚。
10.如权利要求8所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是布洛芬。
11.如权利要求3所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯苯那敏、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、它们的混合物以及它们的药用盐。
12.如权利要求11所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是对乙酰氨基酚或布洛芬。
13.如权利要求12所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是对乙酰氨基酚。
14.如权利要求12所述的口服剂型，其特征在于，所述活性药剂是布洛芬。
15.一种口服剂型，它含有(a)软核，该软核含有平均大小大于约50μm的对乙酰氨基酚；(b)包裹该软核的脆性外壳，其特征在于，该药物颗粒与该外壳的重量比约为1.0∶4到1.0∶9。
16.一种口服剂型，它含有(a)软核，该软核含有平均大小大于约50μm的布洛芬；(b)包裹该软核的脆性外壳，其特征在于，该药物颗粒与该外壳的重量比约为1.0∶4到1.0∶9。
全文摘要
本发明提供一种用于传送活性药剂的口服剂型，它含有具有活性药剂颗粒的软核和将该软核包衣的脆性外壳，药剂颗粒的平均大小约大于50μm，其中，该药物颗粒与该外壳的重量比约为1.0∶0.5到1.0∶15。
文档编号A61K31/167GK1394598SQ0214055
公开日2003年2月5日 申请日期2002年7月1日 优先权日2001年6月29日
发明者F·J·布尼克, J·J·伯克, T·P·吉尔摩, M·帕帕利尼 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司