专利名称：盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种稀化粘痰祛痰药—盐酸氨溴索控释制剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索Ambroxol HCI(又称盐酸溴环己胺醇)在临床试验中证明该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表面活物质的合成，加强纤毛摆动(增加粘液纤毛运输系统的清除能力)，使咯痰变得容易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。临床上适用于伴痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、术后肺部并发症的预防性治疗及早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。用于急、慢性道疾病，如急、慢性支气管炎，支气管哮喘，支气管扩张，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难。盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3hr，最佳给药方案为每天1、2次，为提高病人的顺应性，同时最大程度的减少病人个体差异，盐酸氨溴索控释制剂被研究。允许每天给药一次的缓控释制剂通过延长活性物质的释放而区别于普通制剂。
发明内容
本发明的目的通过下面的方法来实现本发明制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分盐酸氨溴索5％～70％可使主药(盐酸氨溴索)易于释放的助溶性辅料 5％～90％其它辅料 余量本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型、渗透泵型的各种制剂，还包括先制成微囊、微球、及小丸、分散体、包合物等再制成制剂的各种制剂。
上述的可使主药(盐酸氨溴索)易于释放的辅料为酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其它可食用或可药用的固体酸味剂。或起增溶作用的辅料为环糊精及环糊精的衍生物，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精等。
上述处方中所述的片芯的致孔剂可为蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等。
上述处方中所述的片芯的粘合剂可为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲甘纤维素等的干粉或其水或醇的混合溶液等。
上述处方中所述的片芯的润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、液状石腊等。
上述处方中所述的片芯的膜材料可采用聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等。
上述处方中所述的片芯的增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酯酯等。
上述处方中所述的片芯的溶剂可采用无水乙醇、乙醇与水的不同比例混合溶液、水、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其中任意两种以上的溶剂组合等。
上述处方中所述的片芯的助渗剂可为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠及其它助渗透活性物质如聚乙烯吡咯烷酮系列产品、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温类等。
上述制剂的剂型有片型、胶囊型、包衣型或其它剂型。本发明渗透泵的制备方法有三种a、将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，以粘合剂制软材，过筛制混颗粒，50℃下干燥不超过2小时，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。b、将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。c、将药物盐酸氯溴索与环糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇与水的混合溶液中充分溶解后，用机械方法得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。
本发明的优点是本发明制备的盐酸氨溴索渗透泵型控释片，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，药物释放符合零级释入过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象，利用本发明制备的盐酸氨溴索控释片，一日一次，与目前的市售缓释胶囊相比，其主要特点是药物释放平稳且持续，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需要。
图1为本发明未加入助溶成分的释放曲线。
图2为本发明加入助溶成分的释放曲线。
具体实施例方式实施例1片芯处方盐酸氨溴索75.0g柠檬酸150g蔗糖 150g硬脂酸镁 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素100g聚乙二醇1500 20g制备方法将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分别粉碎后过筛，混合均匀后，将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。
实施例2片芯处方盐酸氨溴索75.0g酒石酸150g蔗糖 150g硬脂酸镁 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素100g
聚乙二醇1500 22gPVPk305g制备方法将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±5℃干燥，20目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。
实施例3片芯处方盐酸氨溴索75.0g酒石酸150g蔗糖 150g硬脂酸镁 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g制备方法将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±45℃干燥，20目筛整粒，于包衣锅内制成小丸将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇1500及致孔剂PVPk30溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化即得盐酸氨溴索渗透泵膜控型控释小丸。该小丸口服后，遇消化液使半透膜内致孔剂溶解，从而在半透膜内形成微孔，药物在促渗剂的作用下通过微孔释放药物。
实施例4片芯处方盐酸氨溴索 75.0g羟丙基-β-环糊精 200g蔗糖 150g硬脂酸镁 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g溶剂处方
无水乙醇 1000ml制备方法将处方量药物盐酸氨溴索与处方量羟丙基-β-环糊精溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣。包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。
实施例5片芯处方盐酸氨溴索 75.0g羧甲基淀粉钠 20.0g羟丙基-β-环糊精 200g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g溶剂处方无水乙醇 1000ml制备方法将处方量药物盐酸氨溴索与处方量羟丙基-β-环糊精溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。
实施例6片芯处方盐酸氨溴索 75.0gβ-环糊精300g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk305g
溶剂处方无水乙醇2000ml蒸馏水 20ml制备方法将处方量药物盐酸氨溴索与处方量β-环糊精溶于处方量的溶剂中加热使其充分溶解后，旋转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。
权利要求
1.盐酸氨溴索渗透泵控释制剂及其制备方法，其特征在于它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，它用可使盐酸氨溴索易于释放的辅料和可使主药增溶的辅料通过包合成混合方法制得，其中渗透泵片芯组成为盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分盐酸氨溴索5％～70％，可使盐酸氨溴索易于释放的辅料5％～90％，其它辅料为余量，渗透泵包衣膜按重量计为分子材料1％～50％，增塑剂＜20％，溶剂＞40％，片芯中还含有渗透剂、粘合剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于盐酸氨溴索的药用盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于可使盐酸氨溴索易于释放的辅料为酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其它可食用或可药用的固体酸味剂；可使盐酸氨溴索增溶的辅料为环糊精及环糊精的衍生物，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精等。
4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于片芯的渗透剂为低分子糖类、无机盐类或其它有促渗透活性的物质，渗透剂的低分子糖类为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；其它助渗透活性物质为聚乙烯吡咯烷酮系列产品、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温类等。
5.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于片芯的填充剂为药用辅料乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纤维素等；片芯的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等的干粉或其水或醇的混合溶液等；片芯的润滑剂为可药用且具有润滑作用的辅料为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。
6.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于包衣膜中高分子材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物，主要为醋酸纤维素系列产品为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素等；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酯酯等。
7.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，其特征在于释药孔为用激光或用机械方法的片面一侧或两侧制备的释药小孔。
8.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂及其制备方法，其特征在于将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，以粘合剂制软材，过筛制混颗粒，50℃下干燥不超过2小时，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。
9.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂及其制备方法，其特征在于将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释片。
10.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索渗透泵控释制剂及其制备方法，其特征在于将药物盐酸氯溴索与环糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇与水的混合溶液中充分溶解后，用机械方法得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得盐酸氨溴索渗透泵型控释制剂。
全文摘要
本发明是盐酸氨溴甲烷索渗透泵型控释制剂及其制备方法，它具药物释放平稳且持续，毒副反应轻的特点。它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，它用可使盐酸氨溴索易于释放的辅料和可使主药增溶的辅料通过包合成混合方法制得，其中渗透泵片芯组成为盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分盐酸氨溴索5％～70％，可使盐酸氨溴索易于释放的辅料5％～90％，其它辅料为余量，渗透泵包衣膜按重量计为分子材料1％～50％，增塑剂＜20％，溶剂＞40％，片芯中还含有渗透剂、粘合剂、润滑剂。本发明减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需要。
文档编号A61K9/28GK1415287SQ0214463
公开日2003年5月7日 申请日期2002年11月28日 优先权日2002年11月28日
发明者潘卫三, 常明 申请人:沈阳药科大学