专利名称：一种具有活血化瘀，理气止痛功效的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有活血化瘀，理气止痛功效的中药制剂，该制剂由川芎、赤芍、桃仁、红花、柴胡、枳壳等中药制成。
冠心病心绞痛的治疗尽管不断有新的药物应用于临床(包括中成药)，新的介入性治疗方法也为冠心病心绞痛的临床治疗带来希望的前景，但这些均未能达到真正令人满意的效果。开发有效、成本低谦、适合于大规模生产的药物，仍是目前防治冠心病心绞痛研究领域需要解决问题之一。
冠心病、心绞痛属于中医“心痛”“胸痹”等病的范畴。其病机虽有虚实两个方面，但血脉瘀阻、心脉不利、不通则痛则是贯穿于本病发病整个过程的一个基本病理环节。中医学十分重视气滞血瘀在胸痹、心痛中的发病作用。《灵枢口问篇》说“忧思则心系急，心系急则气道约，约则不利“。《杂病源流犀烛》认为七情“除喜之气能散外，余皆足令心气结而为心痛也”。《薛氏医案》则认为“肝气通于心气，肝气滞则心气乏”。可见肝气不舒、气机不利，气滞血瘀是胸痹、心痛中重要的病机之一。疏肝调畅气机，活血化瘀通利心脉，使气机调畅，气行血行，血脉通利，心痛自可痊愈。故本发明以活血化瘀、疏肝理气止痛为治则。
本发明的制剂，具有活血化瘀，理气止痛之功效，可用于心血瘀阻型冠心病心绞痛，与现有技术相比，本发明的制剂作用独特、制备简单、服用方便、价格低廉、效果良好。
本发明的制剂优选的原料配方为各原料的重量配比是川芎2.5-3.5份、赤芍2.5-3.5份、桃仁2.5-3.5份、红花1.5-2.5份、柴胡1份、枳壳1.5-2.5份。
本发明的制剂，最优选的配方为各原料的重量配比是川芎3份、赤芍3份、桃仁3份、红花2份、柴胡1份、枳壳2份。
以上重量份可以以克为单位制造成制剂，如川芎750g 赤芍750g 桃仁750g红花500g 柴胡250g 枳壳500g可制造成1000剂的药物制剂，如胶囊剂可制成1000粒胶囊，片剂可制成1000片片剂，其中每一粒胶囊或片剂中含有川芎 0.75g 赤芍 0.75g 桃仁 0.75g 红花 0.5g 柴胡 0.25g枳壳 0.5g本发明根据配方中药物主要有效成分基本溶于水的理化特点及长期临床用药水煮口服效果可靠的经验，确定本发明制剂原料的制备工艺为水煮提取药材，过滤，浓缩，离心，超滤，喷雾干燥，干法制粒。研究中采用动物试验对本处方药材中的挥发油性成分的去留进行了对比；采用正交试验对本品的提取工艺进行了优选；采用对比试验分别对超滤工艺、喷雾干燥工艺和干法制粒工艺进行了考察，从而确定了本发明制剂的工艺条件。
将上述配方的组分制成本发明的制剂可以采用如下的方法取桃仁破碎成最粗粉，与其余五味药合并水煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.0小时，第2次加7倍量水煎煮1.5小时，合并二次的滤液，减压浓缩，二次离心分离，合并离心分离液，进行超滤，超滤液减压缩，喷雾于燥，喷干粉干法压片，过30目筛制粒，40目和60目筛整粒，填充于胶囊中可制成胶囊剂，或加入润滑剂压片可制成片剂，用制剂学中的常规方法可制成其他药剂学上的任何制剂。
本发明的制剂，在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂，可以制成不同的剂型，这些剂型可以是，片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂，最优选的是胶囊剂。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-10粒/或片。
对于本发明的制剂，如实施例1方法制成的胶囊剂，经临床初步观察对45例冠心病心绞痛患者有效，与西药常规治疗45例进行对照。两组患者性别、年龄、病程、心绞痛类型、中医证型构成比、疼痛程度等基本相似，具有可比性。结果表明本发明胶囊组、西药常规治疗组的总有效率分别为93.33％和72.97％，两组比较有显著差异(P＜0.05)，本发明的胶囊还可明显减少冠心病心绞痛患者硝酸甘消耗量、改善胸闷、心悸等自觉症状和唇暗、舌有瘀斑、脉涩等瘀血体征。心电图疗效，本发明胶囊组、西药常规治疗组的总有效率分别为60.89％和37.84％，组间比较有显著差异(P＜0.05)。本发明胶囊组治疗后患者血清ET1水平比治疗前显著降低(P＜0.05)，西药常规治疗组则变化不明显(P＞0.05)；两组血清CGRP水平，与治疗前比，皆显著升高(P＜0.01)。CGRP升高的幅度，本发明胶囊组较常规治疗组比较有显著差异(P＜0.01)。在临床用药过程中，未发现任何毒副作用。临床连续用药，耐受性良好。
对本发明制剂进行了毒理学研究，其中以最优选的配方组成制成的制剂进行的动物急性毒性实验研究表明该制剂6.44g生药量/ml为最大浓度，以54ml/kg体重为最大体积，一日分二次灌胃给予小鼠，小鼠在两次给药时间内及给药后均未发现死亡。小鼠一般状况良好，毛色、生长发育、行为活动、摄食量、粪便均未出现异常。对照组与给药组体重及摄食量均无统计学差异。其给药量为348g生药量/kg，相当于临床人用量的994倍该制剂6.44g生药量/ml为最大浓度，以30.8ml/kg体重为最大体积，一日分二次灌胃给予大鼠，大鼠在两次给药时间内及给药后均未发现死亡。大鼠一般状况良好，毛色、生长发育、行为活动、摄食量、粪便均未出现异常。对照组与给药组体重及摄食量均无统计学差异。其给药量为198.4g生药量/kg体重，相当于临床人用量的567倍。说明该药用于临床的剂量是安全的。
动物长期毒性实验研究表明该制剂按人临床用量的171倍、86倍、43倍的用量灌胃组予大鼠12周，进行12周的长期毒性试验及停药后2周的观查，对大鼠的一般情况、摄食量、体重均无明显影响。对大鼠心率的影响均未见有明显差异，对肝功能、肾功能、血脂没有明显毒性影响。给药12周后及停药2周均未发现对主要脏器重量有明显影响，病理检查主要脏器未提示中毒性反应。以下通过实验例，说明本发明制剂的功效。实验例1本发明最优选的配方制成的胶囊剂抗尾静脉垂体后叶素注射Wistar大鼠心肌缺血的研究实验药物本发明胶囊，硫氮卓酮，受试动物Wistar大鼠50只，200-250克，雌雄各半，随机分为空白对照组(尾静脉注射生理盐水)、模型组(尾静脉注射垂体后叶素)、阳性药硫氮卓酮对照组、本发明胶囊大、小剂量组，每组鼠10只。试验方法大白鼠心肌缺血模型和心电图描记3％戊巴比妥钠，20ml/kg腹腔注射麻醉，背部固定，连接心电图机，描记基础II导联心电图。而后尾静肪注射垂体后叶素1.511/kg，在注射后即刻、15秒钟、30秒钟、45秒钟、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟标记II导心电图。待心电图ST段基本恢复后，第二次尾静脉注射同等剂量的垂体后叶素，继续在注射后即刻、15秒钟、30秒钟、45秒钟、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、描记II导心电图，以观察心电图ST段的改变。以ST段上升1mv者定为缺血阳性改变。心肌酶测定心肌酶检测，用酶联法在FT-1半自动化生化分析仪上测定。心肌代谢酶及糖原含量的测定高碘酸雪夫(PAS)法显示糖原，铅法显示ATP酶，四唑法显示琥珀酸脱氢酶。图像分析采用TH-925图像卡软件(由清华大学电子工程图像信息教研室提供)进行。试验分组、剂量设置和选择的指标分组和剂量设置空白组，尾静脉注射生理盐水；模型组，尾静脉注射垂体后叶素；阳性药组，硫氮卓酮50mg/kg；本发明胶囊小剂量组，0.125g/kg；本发明胶囊大剂量组，0.25g/kg。灌胃给药，造模前连续给药3天，每天1次。最后一次给药后30min进行实验。试验选择指标试验观察指标包括II导心电图ST段抬高幅度及阳性改变数，心肌CK活性，心肌代谢酶三磷酸腺苷酶(ATPase)、琥珀酸脱氢酶(SDH)活性及糖原储备。试验对照设计和依据空白对照尾静脉注射生理盐水，以排除尾静脉注射本身对实验结果的影响。模型对照尾静脉注射垂体后叶素1.511/kg，只给等体积的药物溶剂。本试验因药物皆用生理盐水溶解，故模型组灌胃给生理盐水，以排除给药过程对试验结果的影响。西药对照硫氮卓酮试验结果对心肌缺血大白鼠心电图的影响模型组注射垂体后叶素后，II导心电图ST段逐渐升高；空白组大鼠II导心电图在标记过程中变化不明显；硫氮卓酮组和本发明胶囊大、小剂量组，注射垂体后叶素后，II导心电图ST段虽逐渐升高，但不如模型组明显。第二次注射垂体后叶素后即刻，本发明胶囊大、小剂量组与模型组ST段升高值相比，皆明显为低(P＜0.05)；第二次注射垂体后叶素15分时，硫氮卓酮组、本发明胶囊大、小剂量与模型组相比，ST段升高值明显减小(P＜0.05和P＜0.01)。心电图缺血改变阳性出现次数，本发明胶囊大、小剂量组和模型组相比，皆明显减少(P＜0.05)，见表1、2。
表1本发明胶囊对心肌缺血大白鼠心电图ST段的影响(mv)第一次注射 第二次注射组别n 基础15min30min 即刻 15min空白组 10 2.15±0.35 2.17±0.36 2.22±0.40 2.25±0.41* 2.26±0.33**模型组 10 2.11±0.75 2.47±0.77 2.56±0.59 2.86±0.69 3.37±0.78硫氮卓酮10 2.04±0.21 2.34±0.40 2.38±0.42 2.39±0.41 2.77±0.37*小剂量 10 2.05±0.40 2.08±0.47 2.21±0.45 2.22±0.45* 2.40±0.53**大剂量 10 2.00±0.40 2.03±0.46 2.11±0.42 2.23±0.45* 2.30±0.44**注和模型组相比*P＜0.05；**P＜0.01表2.各组心电图缺血改变阳性数比较组别 阴性数 阳性数合计空白组 10 0*10模型组 2810硫氯卓酮组 7310小剂量组82* 10大剂量组82* 10注与模型组比*P＜0.05对心肌缺血大白鼠血清CK影响模型组大白鼠心肌CK活性较空白组明显升高(P＜0.05)；本发明胶囊大剂量组和模型组相比，CK活性明显降低(P＜0.05)；硫氮卓酮和本发明胶囊小剂量组，虽较模型组CK活性有所降低，但未显示有统计学差异，(P＜0.05).见表3。表3本发明胶囊对缺血大白鼠CK活性的影响(U/ml)组别NCK空白组 10 1143.04±493.37*模型组 10 2017.90±938.71硫氮卓酮组 10 1796.70±487.57小剂量组10 1614.77±620.36大剂量组10 1232.30±519.28*注和模型组相比*P＜0.05对心肌代谢酶及糖原含量的影响模型组大鼠心肌ATPase、琥珀酸脱氢酶(SDH)活性和空白组相比，明显降低，糖原贮备减少(P＜0.05和P＜0.01)；各用药组ATPase活性较模型组明显升高(P＜0.01)；硫氮卓酮组、本发明胶囊大剂量组和模型组相比，SDH活性明显升高(P＜0.01)。本发明胶囊大、小剂量组亦可增加大白鼠缺血心肌糖原能量的贮备，和模型组相比，有显著性异(P＜0.01)，见表4。表4各组ATPase、SDH活性和糖原的含量组别 N ATPase SDH 糖原空白组6215.94±0.46* 203.12±1.87**214.46±0.76**模型组6217.03±1.01 211.82±4.01 216.01±0.71硫氮卓酮组6215.16±0.92**200.57±2.42**214.91±1.30小剂量组 6213.12±1.58**204.50±0.99 213.70±1.14**大剂量组 6213.89±1.49**208.86±1.99**214.04±1.21**注灰度值越低，表明酶活性越高。和模型组比较 **P＜0.01试验小结本实验证明，本发明胶囊可抗垂体后叶素注射引起的大白鼠心肌缺血，减少心肌细胞损伤及心肌细胞DK漏出，可减少大鼠心肌缺血后ATPase、SDH活性的降低。此外，本发明胶囊还可增加缺血心脏的糖原能量贮备。实验例2本发明最优选的配方制成的胶囊剂活血化瘀作用的实验研究受试药物本发明胶囊药粉硫氮卓酮血府逐瘀胶囊，受试动物垂体后叶素注射引起Wistar大鼠心肌缺血模型的实验，大鼠50只，200-250克，雌雄各半，北京医科大学实验动物中心提供。合格证号北京市实验动物管理委员会，医动字第01-1073号，随机分为空白对照组(尾静脉注射生理盐水)、模型对照组(尾静脉注射垂体后叶素)、阳性药硫氮卓酮对照组和本发明胶囊大、小剂量5组，每组大鼠10只。Wistar大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的实验，大鼠70只，200-250克，雌雄各半，中国科学院动物研究所提供。合格证号京动许字(2000)第013号。随机分为空白对照组(开胸冠脉下空线不结扎)、模型组(冠脉结扎后再灌注)、阳性药硫氮卓酮对照组、中药血府逐瘀胶囊对照组和本发明胶囊大、中、小剂量组，每组大鼠10只。试验方法血液流变学检测血液粘度测定，锥-板粘度计法红细胞聚集测定，光密度法；红细胞变形，激光衍射法。血小板功能检测血小板粘附性，采用旋转玻璃球法，计算血小板粘附率(％)。血小板粘附率计算公式如下 血小板表面活性和聚集性采用改良Schatz法和比浊法。改良Schatz法在日本SONY显微电视录象系统下，观察100个血小板中血小板圆树型、扩大型和聚集的个数；比浊法，ADP.浓度为2×10-5mM，Collagen浓度为0.19mg/ml。血小板GMP-140，采用放免法按试剂盒说明进行血栓形成检测采用Chandler法，模拟体血流状态，形成血栓，测量体外血栓的长度，湿重，干重。血浆纤维蛋白原含量测定采用Clauss方法，测量血浆纤维蛋白原含量。测试条件实验室温度为25℃，仪器测试温度为37℃。试验分组、剂量设置和选择的指标分组和剂量设置垂体后叶素注射引起Wistar大鼠心肌缺血实验，分组和剂量设置同实验二；大鼠心肌缺血再灌注损伤实验，分组和剂量设置同实验三。垂体后叶素注射引起大鼠心肌缺血模型实验，灌胃给药，模型前边疆给药3天，每天1次，最后给药后30min进行实验；大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的实验，结扎冠状动脉后10min一次十二指肠给药，观察时间为160min。试验结果对尾静脉注射垂体后叶素大鼠血小板功能的影响第二次注射垂体后叶素后15分钟，从颈动脉采血，观察各组血小板粘附、聚集功能变化。模型组大白鼠粘附率较空白组明显升高(P＜0.01)，圆树型血小板数明显减少，扩大型和血小板聚集个数明显增多(P＜0.01)；硫氮卓酮组、本发明胶囊大剂量组血小板粘附率、扩大型血小板、血小板聚集个数皆较模型组显著降低(P＜0.01)，圆树型血小板数较模型组明显升高(P＜0.05和P＜0.01)，见表5。
表5本发明胶囊对大白鼠血小板功能的影响(X±S)组别 n 血小板粘附率(％) 扩大型(％) 血小板聚集性圆树型(％) 聚集数(％)空白组10 29.50±2.44**20.00±2.62** 80.00±2.62** 45.70±4.19**模型组10 33.77±1.59 23.40±1.56 76.40±1.4152.90±3.21硫氮卓酮组10 26.52±3.34**19.75±1.27** 79.25±2.78* 44.45±2.88**小剂量10 31.46±2.53* 22.90±1.71 77.10±1.7151.30±2.94大剂量10 26.19±2.84**19.50±1.65** 880.50±1.65** 43.80±3.28**注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01对缺血再灌注损伤大鼠对三种血小板诱导剂诱导血小板聚集的影响大鼠缺血再灌注后120min，腹主动脉取血，观察各组大鼠三种血小板诱导剂诱导的血小板聚集性的变化。再灌注后120min，硫氮卓酮组、血府组、本发明大、中、小剂量组可明显抑制ADP及AA诱导的血小板聚集，和模型组比较有显著性差异(P＜0.05和P＜0.01)。除本发明小剂量组外，各用药组和模型组相比，亦可明显抑制COL诱导的血小板聚集(P＜0.05和P＜0.01)。见表6。表6本发明胶囊对三种血小板诱导剂诱导的血小板聚集的影响(X±S)组别ADP AA COL空白组 68.02±19.11* 52.88±22.18** 65.85±12.87**模型组 80.43±9.2869.07±11.8976.93±12.97硫氮卓酮组 57.90±19.23** 47.30±24.05* 44.10±14.39**血府组 46.13±22.53** 47.79±21.67* 56.59±22.60**小剂量组56.24±10.31**44.43±17.03* 61.93±14.10中剂量组52.23±14.73**49.90±17.49* 50.95±13.76**大剂量组49.37±10.19**39.15±12.28**48.23±13.83**注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01.对缺血再灌注损伤大鼠体外血栓形成和血浆纤维蛋白原(FIB)含量的影响大鼠缺血再灌注后120min，腹主动脉取血，观察各组大鼠体外血栓形成状态改变和血浆纤维蛋白原(FIB)含量的变化。结果表明，再灌注后120min本发明胶囊组血栓形成长度较模型组和硫氮卓酮组明显降低(P＜0.05和P＜0.01)。血府组、本发明中、大剂量组可明显抑制体外血栓的湿重和干重，和模型组比较有显著性差异(P＜0.05和P＜0.01)。本发明胶囊大、中剂量组血栓体外湿重和硫氮卓酮组比较，有显著降低(P＜0.05 P＜0.01)。本发明胶囊大、中剂量组和硫氮卓酮组血栓体外干重和硫氮卓酮组比较，亦有显著差异(P＜0.05 P＜0.01)。各用药组皆可明显降低血浆纤维蛋白原含量的作用，较模型组有著性差异(P＜0.05和P＜0.01)，见表7。表7。各组体外血栓形成状况和血浆纤维蛋白原(FIB)含量的变化(X-±S)组别 长度(mg) 湿重(mg) 干重(mg) FIB(g/L)空白组 15.40±2.73**Δ 70.50±10.23**ΔΔ 15.95±1.66**ΔΔ 2.14±0.18**模型组 21.60±2.62 92.40±15.6223.11±2.38 3.09±0.33硫氮卓酮组 19.15±6.11 89.40±12.3222.11±2.58 2.50±0.27**血府组 17.40±2.46 70.70±9.14** 17.50±2.57**Δ 2.25Δ0.41**小剂量组19.65±2.35 86.15±9.45 20.50±2.09 2.71±0.25*中剂量组18.55±2.73 78.75±7.42*Δ 18.90±2.53**Δ2.52±0.36**大剂量组16.00±2.35**Δ69.25±9.33**ΔΔ17.25±3.13**ΔΔ 2.33±0.43**注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；和硫氮卓酮组相比，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；试验小结本发明胶囊可明显抑制垂体后叶素注射引起的Wistar大鼠心肌缺血模型和Wistar大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的血小板粘附聚集，降低心肌缺血再灌注损伤Wistar大鼠血浆纤维蛋白原含量，抑制体外血栓形成。
川芎750g赤芍750g桃仁750g红花500g柴胡250g枳壳500g制法以上六味，取桃仁破碎成最粗粉，与其余五味药合并水煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.0小时，第2次加7倍量水煎煮1.5小时，合并二次的滤液，减压浓缩至相对密度为1.02-1.04(60℃)，二次离心分离(7000rpm、16000rpm)，合并离心分离液，进行超滤(截留分子量为7万)，超滤液减压缩至相对密度为1.06-1.09(50-60℃)的浓缩液，喷雾干燥，喷干粉加入蔗糖100g，干法压片，过30目筛制粒，40目和60目筛整粒，包装成500袋颗粒剂。
权利要求
1.一种治疗心脏病的中药制剂，其特征在于，它是由下述重量配比的原料制成的川芎2-4份、赤芍2-4份、桃仁2-4份、红花1-3份、柴胡1份、枳壳1-3份。
2.权利要求1所述的中药制剂，其中各原料的重量配比是川芎2.5-3.5份、赤芍2.5-3.5份、桃仁2.5-3.5份、红花1.5-2.5份、柴胡1份、枳壳1.5-2.5份。
3.权利要求1所述的中药制剂，其中各原料的重量配比是川芎3份、赤芍3份、桃仁3份、红花2份、柴胡1份、枳壳2份。
4.根据权利要求1、2或3所述的中药制剂，其特征在于，所说的组合物是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于该组合物是口服剂型。
6.根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于该组合物是胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。
7.用权利要求1-6任何一项的中药制剂制备一种治疗冠心病、心绞痛的药物。
8.根据权利要求6所述的中药制剂，其特征在于，该组合物是胶囊剂。
9.根据权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，每粒胶囊由下述重量比的原料制成川芎0.75g 赤芍0.75g 桃仁0.75g 红花0.5g 柴胡0.25g枳壳0.5g。
10.权利要求9的中药制剂的制备方法，其特征在于取桃仁破碎成最粗粉，与其余五味药合并水煮2次，第一次加10倍量水煎煮2.0小时，第2次加7倍量水煎煮1.5小时，合并二次的滤液，减压浓缩，二次离心分离，合并离心分离液，进行超滤，超滤液减压缩，喷雾于燥，喷干粉干法压片，过30目筛制粒，40目和60目筛整粒，填充于胶囊中。
全文摘要
本发明公开了一种具有活血化瘀，理气止痛功效的中药制剂，该制剂由川芎、赤芍、桃仁、红花、柴胡、枳壳等中药制成，必要时可加入药物可接受的载体，该制剂用于心血瘀阻型冠心病心绞痛的治疗。
文档编号A61P9/00GK1403144SQ02146248
公开日2003年3月19日 申请日期2002年10月17日 优先权日2002年10月17日
发明者陈可冀, 史大卓 申请人:汇仁集团有限公司