白树提取物、其制备方法及其组合物与用途的制作方法

专利名称：白树提取物、其制备方法及其组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及从白树提取能抑制α-葡萄糖苷酶的提取物，这种提取物的制备方法，含有这种提取物的药物组合物，以及这种提取物和其药物组合物作为药物的用途，尤其是制备治疗高血糖症和肥胖症药物的应用。
背景技术：
据WHO有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及总体健康危害程度已据非传染疾病的第三位，它已成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病。当今世界有糖尿病患者1.3亿人，其中90％以上患有2型糖尿病，而且每年以1％的速度递增，预计之2020年将猛增至2.3亿。我国的糖尿病患者总数已有6000万以上，预计每年发病增长率超过6％。此病不仅给患者带来极大的痛苦，生活质量受到很大影响，甚至威胁人们的生命，还给社会带来沉重的经济负担。临床医生和患者都希望有更多、更有效的治疗手段。目前临床上治疗糖尿病的口服药物有磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、非磺酰脲类胰岛素分泌剂以及α-葡萄糖苷酶抑制剂等。
磺酰脲类有甲苯磺酰脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪和格列齐特。这类药物除了首次治疗的失败率较高外，易发生继发性失效，约有10％的病人对随后的治疗没有应答。不良反应发生率较高，如过敏、眩晕、肝损伤，主要是低血糖休克和体重增加，尤其是氯磺丙脲、格列苯脲更为常见，以超重的病人不宜用此类药物。
双胍类药物有二甲双胍、苯乙双胍。此类药物虽然在50年代末已用于治疗糖尿病，但不良反应发生率很高，主要有胃肠刺激等明显的消化道副作用和乳酸型中毒，使其应用受到限制。特别是苯乙双胍因为其严重的不良反应，很多国家已经禁用。
噻唑烷二酮类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和肌肉组织对胰岛素的敏感性，主要的作用靶点为过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)，使2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖降低，并使低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白降低，高胰岛素血症改善，单独使用不引起低血糖。近年来发展较快，先后有曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮上市，曲格列酮由于严重的肝毒性(肝功能衰竭)而被撤出市场。
一种短效口服胰岛素分泌促进剂有瑞格列奈和那格列奈，主要作用于胰腺的β细胞膜的ATP-敏感的钾通道，促进β细胞分泌胰岛素。病人餐时服用，能使2型糖尿病患者于进食相关的异常胰岛素分泌模式得到纠正，模拟生理胰岛素分泌。其起效快，作用维持时间短，仅对餐时胰岛素的分泌有较强的刺激作用，使患者达到良好的整体血糖控制。严重的低血糖发生率显著低于磺酰脲类药物。它经粪便排泄，肝肾毒性小，但对β细胞衰竭、糖尿病酮症酸中毒及严重的肝肾损害者禁用。
总之，双胍类、胰岛素增敏剂和促胰岛素分泌剂在体内经过肝肾代谢，对于肝肾功能异常的病人使用就受到了限制。
α-葡萄糖苷酶抑制剂代表性的有阿卡波糖、伏格利波糖和米格列醇3种。随着德国拜耳拜糖平(Acarbose)90年代初的上市，在国内外已被公认为是治疗糖尿病的新途径，其主要作用靶点在小肠，不受肝肾功能的影响，使用范围较广。因而拜糖平已成为治疗糖尿病的一线药物，并进一步扩大适应症。因此，研发新的α-葡萄糖苷酶抑制剂是非常必要，且具有重要意义。
白树，拉丁名为suregade glomerulata (BL.)，属大戟科白树属。乔木，高2-13米；小枝带灰黑色或褐色。叶片革质，宽或狭长椭圆形，或多少倒卵形或倒披针形，长5-12厘米，宽3-6厘米，全缘，顶端急尖或钝或圆，稀凹缺，基部渐狭，中脉在两面突起，侧脉每边5-10条；托叶靠近花序的宽三角形，较厚，长约1毫米，宽2毫米，顶端钝，下部的托叶早落；叶柄长3-8毫米(海南植物志，陈焕镛主编第二卷，第一版1965年，PP177)。有关白树的化学成分和药理作用均未见报道。

发明内容
本发明为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种从白树中提取的提取物。
本发明的另一目的在于提供一种制备这种提取物的方法。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，包括作为活性成分的本发明白树提取物及制药领域中常用的载体。
本发明的又一目的在于提供一种白树和/或提取物，或含有白树和/或提取物的组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种白树和/或提取物，或含有白树和/或提取物的组合物在制备治疗高血糖症和肥胖症药物中的应用。
为了完成本发明目的，本发明采取如下的技术方案白树原药材经干燥并适当的粉碎，以利增大与溶剂的接触面积，提高效率。
原药材的提取溶剂使用水、醇类、或水与醇类的混合物。优选的醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。水与醇类的混合物，例如含有醇40-80％(体积比)的水。提取时溶剂量为原药重量的4-14倍。提取可以在静态或动态下，优选在动态条件下。为了提高提取的效率，可以使用超声波等。提取的温度是从室温(例如20℃)到溶剂回流温度的范围内，优选在回流的温度下。提取可连续或间歇进行，间歇提取时可重复1-4次。
上步结束后，合并滤液，滤去药渣。滤液在动态状态下，在常压或减压加热浓缩至药材重量1-5倍的体积时冷却。如果用水提取则加醇使其含有的醇达到40-80％(体积比)的浓度，使用的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等，或其混合物；优选是乙醇。静置沉淀，过滤或离心除去不溶物，不溶物用水洗涤，一般1-3次。将滤液合并进一步浓缩成膏状。
膏状物进行纯化，通过大孔树脂、离子树脂或吸附柱层析，层析得到的有效部位。优选的离子树脂是阳离子树脂，可以包括-SO3-H+、-COO-H+；阳离子树脂中优选磺酸型树脂。树脂的交联度2-20％，优选2-6％。吸附柱层析包括硅胶、氧化铝、纤维素、聚酰胺。吸附剂的用量为样品量的30-200倍，优选80-100倍，更优选为90-100倍。洗脱系统可以用薄层层析来筛分，选择使被分离组分的Rf值在0.2-0.3的溶剂系统。洗脱剂中加入适当的碱，例如氨、二乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、三甲基吡啶、N-乙基吗啉，以防止脱尾、促进分离。活性碳可以拌入适量的硅藻土作稀释剂，以增加溶液的流速。
提取液也可以直接用交换柱和膜技术进行精制浓缩后，再成浸膏或干粉。可以使用的交换柱包括大孔树脂、离子交换树脂、活性炭、葡聚糖凝胶等；优选大孔树脂和活性炭。
提取物可经冷冻干燥或真空干燥成干粉，也可把浓缩液体直接喷雾干燥成干粉进行各种制剂成型。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明提取物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95％重量的本发明提取物。
本发明还提供一种药物组合物，它包括药物有效剂量的，作为活性成分的如本发明方法提取的白树提取物和/或白树及药学上可接受的载体。
本发明提取物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明提取物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明提取物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等，优选克服给药。
本发明提取物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明提取物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明提取物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明提取物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明提取物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明提取物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明提取物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明提取物的每天的合适剂量范围本发明的提取物的用量为0.001-100mg/Kg体重，优选为0.1-60mg/Kg体重，更优选为1-30mg/Kg体重，最优选为2-15mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的提取物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
α-葡萄糖苷酶能使碳水化合物分解成小肠能吸收的单糖。多次试验结果表明，本发明的提取物对酶活性的IC50在5μg-10μg/ml生药范围内。说明该提取物具有很强的α葡萄糖苷酶抑制作用。对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖升高的实验中，单给葡萄糖(2.0g/kg)的空白对照组，葡萄糖与Acarbose(拜唐平，10mg/kg)阳性对照药组和葡萄糖与不同剂量的本发明提取物(35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg)实验组，在不同时间点的血糖值无差异。进一步说明该药治疗糖尿病作用靶点是抑制α葡萄糖苷酶活性。
本发明提取物的小鼠淀粉负荷结果表明，本发明提取物在35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg剂量下，能明显抑制正常小鼠淀粉负荷后血糖的升高，血糖峰值后移，血糖曲线下面积减少，并呈现出一定的量效关系。本发明提取物小鼠蔗糖负荷实验结果表明，在10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg剂量下，明显抑制正常小鼠蔗糖负荷后血糖的升高，血糖峰值后移，血糖曲线下面积减少，并呈现出较好的量效关系。
药理实验表明本发明提取物是α-葡萄糖苷酶抑制剂，可在小肠内与碳水化合物竞争性的与酶结合，可逆性的抑制小肠粘膜刷状缘的近腔上皮细胞内的α-葡萄糖苷酶水解酶，阻断淀粉、蔗糖等糖类1，4-糖苷键的裂解，达到延缓碳水化合物的消化吸收作用。通过延缓碳水化合物的消化分解过程，从而减少葡萄糖吸收，降低餐后血糖水平，使餐后血糖升高的幅度下降。
以碳水化合物为主食的我国，这种糖吸收的延缓，血糖的降低，进而影响糖向脂肪的转化，减少脂肪在体内的堆积，发挥减肥作用，因此，本发明提取物也可作为减肥药。


图1.对正常小鼠淀粉负荷后血糖曲线的影响。
图2.对正常小鼠蔗糖负荷后血糖曲线的影响。
具体实施例方式
提取实验实施例1.水提提取物白树枝叶100g，用蒸馏水500g热回流，提取三次(500g水/次)，每次提取一小时，提取液减压浓缩后得水提取物15.5g。提取物15.5g溶于100ml水溶解，加乙醇至含醇70％(体积比)，沉淀、过滤、浓缩滤液至干得黄色膏状物13.6g。
滤液部分上大孔树脂柱分离滤液部分13.6g用50ml水溶解，加到100g大孔树脂柱(D-101)上，用蒸馏水洗至流出液无色，蒸馏水洗脱液浓缩至干得11g洗脱物。
再用乙醇洗脱大孔树脂至流出液无色，乙醇洗脱部分浓缩得2.2g。大孔树脂水洗至流出液无醇(大孔树脂再生)。
大孔树脂洗脱部分阳离子树脂柱分离11g大孔树脂洗脱部分用50ml水溶解，上100g磺酸型阳离子树脂柱(003＊7 styrene-2VB)，先用蒸馏水洗至无色，然后用0.5N氢氧化氨洗脱至无生物碱反应。0.5N氢氧化氨洗脱液减压浓缩，得总碱洗脱物2.4g。
实施例2.水提提取物白树枝1公斤，用蒸馏水14公斤加热回流提取，提取三次(14公斤水/次)，每次提取一小时，提取液减压浓缩后得水提取物155g。提取物155g溶于1550ml水溶解，加乙醇至含醇70％(体积比)，沉淀、过滤、浓缩滤液至干得黄色膏状物136g。
滤液部分上大孔树脂柱分离滤液部分136g用500ml水溶解，加到1000g大孔树脂柱(D-101)上，用蒸馏水洗至流出液无色，蒸馏水洗脱液浓缩至干得110g洗脱物。
再用乙醇洗脱大孔树脂至流出液无色，乙醇洗脱部分浓缩得22g。大孔树脂水洗至流出液无醇(大孔树脂再生)。
大孔树脂洗脱部分活性炭柱层析分离取大孔树脂柱水洗脱液部分15g用水溶解，上到80克活性炭柱(GH-2型)上层析，用水洗脱，收集茚三酮生物碱反应部分，减压浓缩该洗脱液至干得3.8g洗脱物。
实施例3.醇提提取物白树树皮1公斤，加6倍量70％(体积比)乙醇，浸泡过夜或4小时，缓慢加热至沸腾，回流1小时，过滤；全过程重复二次，合并滤液，减压浓缩，温度60-70℃，压力85-98KPa，浓缩至完全无乙醇时，加入1公斤水继续加热至沸腾，冷却后离心除去不溶物，并加少量水洗不溶物三次，将滤液合并，在温度60-70C下减压浓缩，然后减压干燥(温度70-80℃，压力85-98Kpa)得提取物106g。
药理实验实验例1对α葡萄糖苷酶活性的抑制作用正常大鼠断头处死，取上段空肠黏膜，用缓冲液匀浆后，高速冷冻离心提取α葡萄糖苷酶，-20℃保存备用；实施例1提取物用pH6.0的磷酸缓冲液配制并稀释成不同浓度(如10mg，1mg，0.1mg，0.01mg，0.001mg/m1生药)，以蔗糖为底物，测定对蔗糖酶活性的抑制百分率，根据抑制百分率计算对酶活性的IC50。多次试验结果表明，该提取物对酶活性的IC50在5μg-10μg/ml生药范围内。说明该提取物具有很强的α葡萄糖苷酶抑制作用。
实验例2对正常小鼠葡萄糖负荷后血糖升高的影响正常ICR雄性小鼠，随机分为5组(n＝10)，实验前禁食过夜，一组以葡萄糖(2.0g/kg)灌胃作为对照组，一组以葡萄糖与Acarbose(拜唐平，10mg/kg)灌胃作为阳性对照药组，其余组分别以葡萄糖与不同剂量的提取物(35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg)灌胃，于灌胃前和灌胃后30min、60min、120min采血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度。结果(未列出)表明，各剂量给药组及阳性对照药Acarbose组在不同时间点的血糖值，与对照组比较无差异。进一步说明该药治疗糖尿病作用靶点是抑制α葡萄糖苷酶活性。
实验例3对正常小鼠淀粉负荷后血糖升高的抑制作用正常ICR雄性小鼠，随机分为5组(n＝10)，实验前禁食过夜，一组以淀粉(3.0g/kg)灌胃作为对照组，一组以淀粉与Acarbose(拜糖平，10mg/kg)灌胃作为阳性对照药组，其余组分别以淀粉(3.0g/kg)与不同剂量的提取物(35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg)灌胃，于灌胃前和灌胃后30min、60min、120min采血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度。实验结果见图1和表1。
表1.对正常小鼠淀粉负荷后血糖曲线下面积的影响组别 剂量(mg/kg) AUC(mg/dl.hr)对照组 - 435.1±63.2A210 35320.3±34.6***A210 70248.6±28.0***A210 140 224.3±17.8***Acarbose 10296.3±28.5***AUC为曲线下面积；与对照组比较***P＜0.001结果说明，提取物在35mg/kg、70mg/kg、140mg/kg剂量下，能明显抑制正常小鼠淀粉负荷后血糖的升高，血糖峰值后移，血糖曲线下面积减少，并呈现出一定的量效关系。
实验例4 对正常小鼠蔗糖负荷后血糖升高的抑制作用正常ICR雄性小鼠，随机分为5组(n＝10)，实验前禁食过夜，一组以蔗糖(4.0g/kg)灌胃作为对照组，一组以蔗糖与Acarbose(10mg/kg)灌胃作为阳性对照药组，其余组分别以蔗糖与不同剂量的提取物(10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)灌胃，于灌胃前和灌胃后30min、60min、120min测定血糖浓度。实验结果见图2和表2。
表2.对正常小鼠蔗糖负荷后血糖曲线下面积的影响组别 剂量(mg/kg)AUC(mg/dl/hr)对照组 - 362.7±45.7A210 10 288.3±31.6***A210 20 261.6±13.1***A210 40 252.8±18.7***Acarbose 10 275.2±20.8***AUC为曲线下面积；与对照组比较***P＜0.001结果表明，提取物在10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg剂量下，明显抑制正常小鼠蔗糖负荷后血糖的升高，血糖峰值后移，血糖曲线下面积减少，并呈现出较好的量效关系。
上述4个药理实验表明，白树提取物能特异性的抑制α葡萄糖苷酶并具有很强的活性，能使动物多糖和双糖负荷后血糖升高的峰值降低并后移，血糖曲线下面积减少，有益于糖尿病糖代谢、脂质代谢紊乱的改善，可用于糖尿病及糖耐量异常的治疗。
权利要求
1.白树(suregade glomerulata (BL.))在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
2.白树(suregade glomerulata (BL.))在制备降糖药物中的应用。
3.白树(suregade glomerulata (BL.))在制备减肥药物中的应用。
4.一种植物白树(suregade glomerulata (BL.))提取物的提取方法，其特征在于，原药材白树(suregade glomerulata (BL.))用溶剂提取，合并提取液，浓缩，再进行纯化。
5.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、醇类、或水与醇类的混合物。
6.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于，用水提取时，浓缩至药材重量1-5倍的体积时，加醇，使其含有的醇达到40-80％(体积比)的浓度并静置沉淀，过滤或离心除去不溶物，将滤液合并进一步浓缩成膏状。
7.根据权利要求5所述的提取方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或其混合物。
8.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于，所述的提取为在温度为从20℃到溶剂回流温度的范围进行。
9.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于，纯化是通过大孔树脂、离子树脂或吸附柱层析。
10.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于，纯化时的洗脱剂是水或氨水。
11.根据权利要求9所述的提取方法，其特征在于，离子树脂是阳离子树脂。
12.根据权利要求11所述的提取方法，其特征在于，阳离子树脂是磺酸型树脂。
13.根据权利要求9所述的提取方法，其特征在于，所述吸附柱层析包括硅胶、氧化铝、纤维素、聚酰胺、活性碳。
14.一种如权利要求4所述的方法提取的白树(suregadeglomerulata (BL.))提取物。
15.一种药物组合物，其特征在于，包括药物有效剂量的，作为活性成分的如权利要求4所述的方法提取的白树提取物和/或白树及药学上可接受的载体。
16.如权利要求4所述的方法提取的白树(suregade glomerulata(BL.))提取物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
17.如权利要求4所述的方法提取的白树(suregade glomerulata(BL.))提取物在制备降糖药物中的应用。
18.如权利要求4所述的方法提取的白树(suregade glomerulata(BL.))提取物在制备减肥药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了从白树提取的抑制α－葡萄糖苷酶的提取物，这种提取物的制备方法，含有这种提取物的药物组合物，以及这种提取物和其药物组合物作为药物的用途，尤其是制备治疗高血糖症和肥胖症药物的应用。
文档编号A61P3/04GK1506106SQ0215552
公开日2004年6月23日 申请日期2002年12月5日 优先权日2002年12月5日
发明者申竹芳, 陈若芸, 陈跃腾, 王洪庆, 孙素娟, 刘超, 马林, 刘泉 申请人:中国医学科学院药物研究所