专利名称：含羟丙基β－环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸氨溴索为溴已新的代谢产物，其祛痰作用比溴已新强。盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用，其疗效及安全性已得到临床证实。药理作用包括1.使粘液溶解；2.促进肺表面活性物质合成；3.激活粘液纤毛毯净化功能；4.降低痰液与纤毛的粘着力，使痰液易于咳出。试验表明，氨溴索能防护过氧化物引起的包括哮喘在内的肺部损伤，提高肺部组织的抗氧化活性，是一个有效的抗脂过氧化剂。盐酸氨溴索的毒性低，小鼠口服LD50为1191.33mg/kg，腹腔注射LD50为239.03mg/kg。口服经消化道迅速被吸收，健康志愿者口服本品90mg以后，经0.62±0.23小时，血液浓度达峰值，峰浓度为24.11±85.22ng/ml，并从血液向组织迅速分布，以肺、肝、肾分布较多。其中肺为有效成分浓度最高的器官。肺中浓度至少为血浆的16倍，血浆蛋白结合率为90％。本品主要经过肝代谢，主要从尿中排泄，血清半衰期约7小时。临床应用1、用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治疗。如急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳嗽困难。氨溴索可提高肺部功能指标，病人的咳嗽.呼吸不能.肺部罗音等也有明显好转，其比N-乙酰半胱氨酸.必漱平等起效快。2、预防呼吸道感染。氨溴索刺激分泌大量的表面活性物质可以覆盖保护呼吸道上皮细胞，使细菌不能直接触呼吸道表面，降低感染的危险性。表面活性物质的增多，还可促进巨噬细胞对细菌的吞噬作用。3、与抗生素合用，提高抗生素在呼吸道的浓度。氨溴索对抗生素(阿莫西林.头孢呋新.红霉素.强力霉素等)有携带功能，可明显提高抗生素在肺部、支气管分泌物中的浓度，Arzneimittelforschung 1987 Aug；37(8)965-6Instituto Roffo等证实氨溴索提高病人肺组织中阿莫西林浓度(Arzneimittelforschung 1987 Aug；37(8)965-6)。本品毒性小，不良反应较少见，可用于成人和儿童，2岁以下的儿童也可用本品。
发明内容
本发明的目的是提供一种含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法。羟丙基β-环糊精是β-环糊精的衍生物，其水溶性极高，室温下，可达50％以上(β-环糊精仅约2％)，且无毒、无刺激性，是一优良的静脉注射用辅料。它利用羟丙基β-环糊精对氨溴索的包合作用，从而完全解决了其水溶性问题，使得盐酸氨溴索可以与碱性药物配伍，方便临床用药。本发明的特征在于盐酸氨溴索注射剂中含有羟丙基β-环糊精。该注射剂是通过加入“2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索在高pH值水中的溶解度来实现的，其中“盐酸氨溴索”与“2-羟丙基β-环糊精”的重量比为1∶3～1∶50。所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“盐酸氨溴索葡萄糖、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液”。所说的“冻干粉针”是在盐酸氨溴索溶液中加入适当支持剂，通过冷冻干燥而得。所说的“无菌粉针”是在盐酸氨溴索溶液中加入适当支持剂，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。所说的“盐酸氨溴索葡萄糖、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液”，其中盐酸氨溴索的浓度为0.3mg/ml～1mg/ml。注射剂还包括含有羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索抗生素复方注射粉针剂。该注射剂是通过加入“2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索与β-内酰胺类抗生素复方时药物析出问题，其中“盐酸氨溴索”与“β-内酰胺类抗生素”的重量比为15∶0.125～15∶10。该注射剂是通过加入“ 2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索与头孢菌素类抗生素复方时药物析出问题，其中“盐酸氨溴索”与“头孢菌素类抗生素”的重量比为15∶0.125～15∶8。所说的β-内酰胺类抗生素包括“青霉素G-Na”、“青霉素G-K”、“羟氨苄青霉素Na”、“氟氯西林Na”、“哌拉西林Na”、“氨苄西林Na”等；所说的头孢菌素类抗生素包括“头孢唑林钠”、“头孢呋辛钠”、“头孢羟氨苄”、“头孢哌酮钠”等。
本发明的优点是它利用羟丙基β-环糊精对氨溴索的包合作用，从而完全解决了其水溶性问题，使得盐酸氨溴索可以与碱性药物配伍，可制备多种注射用剂，方便临床用药。
具体实施例方式实施例1称取200mg盐酸氨溴索6份，分别置于100ml烧杯中，加20ml蒸馏水溶解后，其中5份样品中分别加入1000mg、2000mg、3000mg、4000mg和5000mg 2-羟丙基β-环糊精，待溶解后，用0.01mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8.5左右，结果见表1。
表1.pH值8.5左右时药物析出情况pH值 8.518.54 8.53 8.56 8.58 8.56羟丙气β-环糊精 0 1000 2000 3000 4000 5000(mg)沉淀情况 沉淀沉淀 沉淀 不沉淀 不沉淀不沉淀由表可知，pH值大于8.5时，药物与羟丙基β-环糊精的重量比小于1∶15，折出沉淀；而药物与羟丙基β-环糊精的重量比大于1∶15时(包括1∶15)，不折出沉淀。
实施例2考察药物与2-羟丙基β-环糊精的重量比为1∶3时，不同pH值条件下药物析出情况。方法同“实施例1”，结果见表2。
表2.不同pH值条件下药物析出情况pH值 5.155.185.466.06药物与羟丙基β-环糊精比(w/w) 1∶01∶31∶31∶3沉淀情况 沉淀不沉淀 不沉淀 沉淀实施例3考察药物与2-羟丙基β-环糊精的重量比为1∶5时，不同pH值条件下药物析出情况。方法同“实施例1”，结果见表3。
表3.不同pH值条件下药物析出情况pH值 5.65 5.68 6.08 6.71 7.56药物与羟丙基β-环糊精比(w/w) 0 1∶5 1∶5 1∶5 1∶5不沉 不沉 不沉沉淀情况 沉淀沉淀淀淀淀实施例4考察药物与2-羟丙基β-环糊精的重量比为1∶15时，不同pH值条件下药物析出情况。方法同“实施例1”，结果见表4。
表4.不同pH值条件下药物析出情况pH值 5.585.616.827.588.66药物与羟丙基β-环糊精比(w/w) 0 1∶15 1∶15 1∶15 1∶15不沉不沉不沉不沉沉淀情况 沉淀淀 淀 淀 淀实施例5考察药物与2-羟丙基β-环糊精的重量比为1∶50时，不同pH值条件下药物析出情况。方法同“实施例1”，结果见表5。
表5.不同pH值条件下药物析出情况pH值 5.836.667.738.369.17药物与羟丙基β-环糊精比(W/W) 0 1∶50 1∶50 1∶50 1∶50不沉不沉不沉不沉沉淀情况 沉淀淀 淀 淀 淀与抗生素混合试验，但不局限于下列实施例。
实施例6盐酸氨溴索(30mg)与青霉素G-Na混合试验。结果见表6。
表6.盐酸氨溴索与青霉素G-Na混合试验结果“2-药物与羟丙基β-环糊精比(w/w)(1∶10)+青霉素药物+80万单G-Na”位青霉素+160万单+320万单+640万单G-Na +80万单位位 位 位沉淀情况沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀实施例7盐酸氨溴索(30mg)与羟氨苄青霉素Na(阿莫西林)混合试验。结果见表7。
表7.盐酸氨溴索与羟氨苄青霉素混合试验结果药物+0.5g羟 “药物与羟丙基β-环糊精比(w/w)(1∶10)+羟氨苄青氨苄青霉素 霉素Na”Na +0.5g +1g +2g +3g沉淀情况 沉淀不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀实施例8盐酸氨溴索(30mg)与头孢唑林钠(先锋霉素V)混合试验。结果见表8。
表8.盐酸氨溴索与头孢唑林钠混合试验结果“2-药物与羟丙基β-环糊精比(w/w)(1∶10)+头孢唑药物+0.5g头林钠”孢唑林钠+0.5g +1g +2g +3g沉淀情况 沉淀不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀实施例9盐酸氨溴索注射液的配制。称取羟丙基β-环糊精4.5g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，搅拌溶解后加入0.1g活性炭搅拌20分钟除热原，过滤除炭，补加注射用水至200ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于安瓿中，每支2ml，110℃灭菌30分钟，得盐酸氨溴索注射液(15mg/支)。
实施例10盐酸氨溴索注射液的配制。称取羟丙基β-环糊精15g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“实施例九”，得盐酸氨溴索注射液(15mg/支)。
实施例11注射用盐酸氨溴索的配制。称取羟丙基β-环糊精30g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“实施例九”，加入10g甘露醇，搅拌溶解后，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得盐酸氨溴索冻干粉针(每支15mg)。
实施例12注射用盐酸氨溴索的配制。称取羟丙基β-环糊精45g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“实施例九”，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得盐酸氨溴索冻干粉针(每支15mg)。
实施例13盐酸氨溴索葡萄糖注射液的配制。
称取2-羟丙基β-环糊精30g与注射用葡萄糖500g，置于1000ml 80℃注射用水中，加入盐酸氨溴索3g，溶解后加入2g活性炭，搅拌20分钟后过滤除炭，所得溶液中加注射用水至10000ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得盐酸氨溴索葡萄糖注射液(即输液，每支含盐酸氨溴索30mg)。
实施例14盐酸氨溴索氯化钠注射液的配制。称取2-羟丙基β-环糊精75g与注射用氯化钠90g，置于5000ml 80℃注射用水中，加入盐酸氨溴索1.5g，溶解后加入1g活性炭，搅拌20分钟后过滤除炭，所得溶液中加注射用水至10000ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于100ml输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得盐酸氨溴索氯化钠注射液(即输液，每支含盐酸氨溴索15mg)。
实施例15复方冻干粉针剂的配制。称取羟丙基β-环糊精15g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，搅拌溶解后加入0.1g活性炭搅拌20分钟除热原，过滤除炭，所得溶液冷却至20℃以下，加入50g注射用羟氨苄青霉素Na，溶解后补加注射用水至200ml，所得溶液用0.22um微孔滤膜过滤，并分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得复方盐酸氨溴索冻干粉针(每支含盐酸氨溴索15mg和羟氨苄青霉素Na 0.5g)。
实施例16复方盐酸氨溴索头孢唑林钠粉针剂的配制。称取2-羟丙基β-环糊精30g与盐酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，搅拌溶解后加入0.1g活性炭搅拌20分钟除热原，过滤除炭，所得溶液补加注射用水至200ml，用0.22um微孔滤膜过滤，进行无菌喷雾干燥，得无菌盐酸氨溴索羟丙基β-环糊精包合粉末。称取此无菌盐酸氨溴索羟丙基β-环糊精包合粉末与头孢唑林钠按15mg盐酸氨溴索1g头孢唑林钠混合，分装于西林瓶中，得复方盐酸氨溴索头孢唑林钠粉针(每支含盐酸氨溴索15mg和头孢唑林钠1g)。
权利要求
1.含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法，其特征在于盐酸氨溴索注射剂中含有羟丙基β-环糊精。
2.一种如权利要求1所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于该注射剂是通过加入“2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索在高pH值水中的溶解度来实现的，其中“盐酸氨溴索”与“2-羟丙基β-环糊精”的重量比为1∶3～1∶50。
3.根据权利要求2所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“盐酸氨溴索葡萄糖、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液”。
4.根据权利要求3所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于所说的“冻干粉针”是在盐酸氨溴索溶液中加入适当支持剂，通过冷冻干燥而得。
5.根据权利要求3所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于所说的“无菌粉针”是在盐酸氨溴索溶液中加入适当支持剂，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。
6.根据权利要求3所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于所说的“盐酸氨溴索葡萄糖、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液”，其中盐酸氨溴索的浓度为0.3mg/ml～1mg/ml。
7.根据权利要求1所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于注射剂还包括含有羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索抗生素复方注射粉针剂。
8.根据权利要求7所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于该注射剂是通过加入“2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索与β-内酰胺类抗生素复方时药物析出问题，其中“盐酸氨溴索”与“β-内酰胺类抗生素”的重量比为15∶0.125～15∶10。
9.根据权利要求7所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂的制备方法，其特征在于该注射剂是通过加入“2-羟丙基β-环糊精”来解决盐酸氨溴索与头孢菌素类抗生素复方时药物析出问题，其中“盐酸氨溴索”与“头孢菌素类抗生素”的重量比为15∶0.125～15∶8。
10.根据权利要求8或9所述的含羟丙基β-环糊精的盐酸氨溴索注射剂及，其特征在于所说的β-内酰胺类抗生素包括“青霉素G-Na”、“青霉素G-K”、“羟氨苄青霉素Na”、“氟氯西林Na”、“哌拉西林Na”、“氨苄西林Na”等；所说的头孢菌素类抗生素包括“头孢唑林钠”、“头孢呋辛钠”、“头孢羟氨苄”、“头孢哌酮钠”等。
全文摘要
本发明是一种含羟丙基β－环糊精的盐酸氨溴索注射剂及其制备方法，它完全解决了水溶性问题，从而可制备多种注射用剂。盐酸氨溴索注射剂中含有羟丙基β－环糊精。该注射剂是通过加入“2－羟丙基β－环糊精”来解决盐酸氨溴索在高pH值水中的溶解度来实现的，其中“盐酸氨溴索”与“2－羟丙基β－环糊精”的重量比为1∶3～1∶50。所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“盐酸氨溴索葡萄糖、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液”。本发明可使盐酸氨溴索与碱性药物配伍，方便临床用药。
文档编号A61P11/00GK1424026SQ0215691
公开日2003年6月18日 申请日期2002年12月24日 优先权日2002年12月24日
发明者邓意辉 申请人:沈阳药科大学