专利名称：治疗皮肤疾病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤疾病的治疗，所述疾病包括那些需要刺激黑色素细胞繁殖和抑制黑色素瘤的疾病。本发明提供治疗白斑和皮肤癌的特殊用途。
白斑是普通的皮肤色素失调症，它以斑快状脱色素损害的出现为特征。目前的治疗方法包括在紫外线A(PUVA)照射下使用光敏感剂(例如补骨脂素)，使用皮质类固醇或皮肤移植，它们的成功率都很低，并且一般都伴有不理想的副作用发生。白斑对于受害者良好的情绪有较大的损害，并由于缺乏合适的治疗而伴生的毁容效应。虽然白斑被认为不含有黑色素细胞(产生色素的细胞)，但是在白斑皮肤的毛囊中存在储囊(reservoir)。因此激活毛囊黑色素细胞是白斑皮肤再着色的关键步骤。
某些植物治疗通常是草药或提取物的混合物，尤其是那些在传统中医和印度药草中使用的，已经用来治疗白斑很长时间并且在小规模的研究中给出了肯定结果的。草药如Psoralea corylifolia L.和Vernonia anthelmintica Willd.(＝Centratherum anthelminticum Kuntze)就以它在这种疾病治疗中的用途而闻名。在现代PUVA中运用的补骨脂素和KUVA中运用的基林最早也是从在传统治疗白斑的植物原料(分别是Psoralea corylifolia L和Ammi visnaga)中提取出来的。然而这些治疗依靠紫外线照射来发挥效力，它和皮肤癌的病因学有关。
黑胡椒(Piper nigrum L.)和长胡椒(Piper nigrum L.)的果实在印度药草治疗和传统印度医药体系中都是重要的草药，在这个体系中治疗一般都包括草药的混合物。在Kirtikar和Basu(印度医药植物，第二版，卷3，(1935)第2128-2135页)中记载了黑胡椒在医药上的广泛用途，包括它在白斑病治疗中的用途。黑胡椒也已经作为Vernonia anthelmintica的一种可能的辅助手段，用来治疗白斑病(印度医药期刊，卷1，第三版，(1982)1267-1270)。
这两种草药作为许多传统草药制剂的成分而广泛运用，包括胃肠和皮肤疾病。包含黑胡椒、生姜和菩提(pipali)的组合物已经用来治疗白斑(古代的生命科学，第IX卷，第4(1990)202-206)，然而，黑胡椒在这种口服的组合物中的特殊治疗作用还没有被人们接受。
已经发现(WO 001/02544)，存在于胡椒碱果实中的胡椒碱能刺激黑色素细胞的繁殖。胡椒碱的作用是提高了使色素沉积的细胞的数量。胡椒碱是化合物(E，E)-1-[5-(1，3-苯并二氧(dioxol)-5-基)-1-氧代-2，4-戊二烯基]哌啶，且不能和哌啶相混淆。
包含胡椒碱的药物组合物已经用来治疗结核和麻风(EP 0 650 728)。也已经表明胡椒碱能够提高药物组合物(WO96/25939)其他成分的生物活性。
所以就需要有能够刺激黑色素细胞繁殖的其它化合物和复合物。
发明概述本发明提供了如分子式(I)的化合物，用于治疗皮肤疾病和黑色素瘤，所述皮肤疾病需要刺激黑色素细胞的繁殖 在式中m是2n是0或1p是0或1q是0或1两个R1基一起代表3’，4’-亚甲基二氧基R2代表氢R3和R4代表氢原子或一起代表碳碳双键；R5和R6代表氢原子或一起代表碳碳双键；R7和R8代表氢原子或一起代表碳碳双键；R9代表任何其E，Z几何同分异构形式的哌啶根合，吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基和异丙基氨基，或活性类似物或它们的衍生物，正如此后定义的，或任选地，当n是1时R2和R3一起代表碳碳双键，一个或多个R4和R5一起，R5和R6一起，R6和R7一起或R7和R8一起代表碳碳双键，其他的R4至R8代表氢，其限制性条件是所述化合物不是胡椒碱，3，4-二氢胡椒碱；1，2，3，4-四氢吡啶，Ilepeimide或piperettine。
本发明还提出了在制备用于治疗需要刺激黑色素细胞繁殖的皮肤疾病和黑色素瘤的药物过程中使用的如分子式(I)的化合物的用途。也提供了包含分子式(I)的化合物的药物组合物以及医药上可接受的载体。
活性成分可以单独使用，但更适合和载体或赋形剂以及任选的一种或多种其它活性成分混合使用。
刺激黑色素细胞的繁殖大大地方便了褪色皮肤如创伤性的褪色皮肤的重着色。术语“创伤性褪色皮肤”意思就是在皮肤创伤过后的愈合过程中所形成的皮肤。例如褪色会在皮肤创伤导致的疤痕组织中形成，这样的创伤如烧伤或其他的皮肤损害，或由白斑引起。本发明能用来治疗患者任何的皮肤病症。
在本发明中，如分子式(I)的化合物或活性衍生物或它们的类似物可以通过口服，局部，静脉内或皮下(肌肉内)途径给药，但更理想的是局部给药(在需要治疗的皮肤区域使用)。事实上，发现每天两次局部使用分子式(I)的化合物会刺激老鼠明显的着色。在治疗开始大约四星期后，第一次观察到研究的老鼠的皮肤着色。在随后的局部运用中进一步提高这种着色。
所述活性成分可以制成固体粉末，糊剂、软膏或乳膏，片剂或胶囊或溶液。
分子式(I)的化合物也可以用来治疗有皮肤疾病，并能够受益于着色的人，例如提高皮肤的自然颜色。这种治疗也可以用于预防性的，治疗性的或美容性的目的。
如下文所述，分子式(I)的化合物和它们的类似物或衍生物抑制了黑色素瘤细胞的繁殖。因此，它们也可以用来治疗皮肤癌。如下文所述，本发明的另一个方面就是提供了治疗人类或动物患者的皮肤癌方法，包括给予所述患者治疗有效量的分子式(I)的化合物，或活性类似物或它们的衍生物。
分子式(I)的化合物或活性类似物或它们的衍生物可以通过口服或局部途径给药。合适的剂量形式可以是上述那些的任何一种。
特定的分子式(I)的化合物的活性类似物或衍生物是新的。所以本发明包括这样的化合物以及具有载体或赋形剂的药物组合物。
优选实施方案的说明优选分子式(I)的化合物是，(a)n是0，q或p中的一个不为0，R3和R4一起形成了碳碳双键的第二个键(secondbond)，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳双键的第二个键；(b)n是0，q或p中的一个不为0，各R3和R4是氢，以及R5和R6或R7和R8也是氢，R9是环乙基氨基或哌啶根合。
尤其优选的化合物是，(a)n是0，q或p中的一个不为0，R3和R4一起形成了碳碳双键的第二个键，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳双键的第二个键，R9选自吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基和异丙基氨基；(b)n是0，p是0，q是l，R3，R4，R7和R8都代表氢，R9是环乙基氨基；(c)n是0，p是1，q是1，R3，R4，R5，R6，R7和R8都代表氢，R9是哌啶根合；分子式(I)的化合物可以利用合适的酸与合适的连接链来制备，这种连接是羧酸官能团和苯环之间的连接，并有合适的立体化学结构。当需要时，这可以在通过还原来减少连接链中的双键之前或之后来进行。下面的例子阐述了由这些酸制备酰胺和酯方法。它们也适用于这里引用的参考例子，其内容在此参考引用。
这种活性化合物可以以乳剂，软石蜡或洗液的形式制备，进行局部使用。水乳剂BP或黄色软石蜡BP可适当地含有活性成分0.03-3.0mg％重量/重量或等量的植物提取物。合适的洗剂通常由纯净水中的20％甘油和80％乙醇来制备，而且含有0.03-3.0mg％重量/重量的活性物质。这些局部制剂也含有提高渗透增强剂如油酸，丙二醇，乙醇，尿素，月桂基二乙醇胺或氮酮，二甲基亚砜，癸基甲基亚砜或吡咯烷酮衍生物。也可以使用微脂粒输递系统。
口服制剂的组合物包括片剂或胶囊，它们含有用于每天服用的1.5-150mg的活性成分。
现在将参考以下非限制性的实施例、附表和附图
对本发明进行描述。
实施例序言细胞培养实验微平皿的培养及磺基若丹明B(SRB)的测定鼠黑素-a细胞系(文章第18-24页)是首次知道的非致瘤的有色鼠黑色素细胞系，将此细胞系的细胞保存在烧瓶中(Costar，Cambridge，MA，USA)使用RPMI1640(ICN，Costa，Mesa，CA，USA)作为基础培养基。为了进行微平皿的繁殖测定，融合下的黑素-a细胞培养物受胰蛋白酶作用(0.25％的胰蛋白酶在37度下5-10分钟)，并用重复吸管(Finn Pipette，Labsystems，Finland)以每孔6x10的细胞接种浓度接种到96孔的微量滴定盘中(Costar，Cambridge，MA，USA)。将10％的foeta牛血清(FBS)的补充生长媒介加入到36孔的微量滴定盘中。滴定盘在37℃，10％CO2，90％的空气湿度的环境中保温培养4天。到了保温培养结束时，进行SRB的测定。简单地，通过在生长基的顶部(最后TCA 20％重量/体积)加入冷的三氯乙酸(TCA，4℃，Aldrich，Dorset，UK)来使得黏附在培养皿底部的细胞固定。在利用自来水轻洗5次之前培养皿在4℃的条件下放置1小时。可使它在空气中自然变干，或利用电吹风来帮助加速变干，然后在每一孔中加入溶于1％的乙酸溶液的4％的重量/体积SRB50ul持续30分钟。在染色的最后期间，未结合的SRB通过利用1％的乙酸洗4次而去除。再次使培养皿在空气中变干，在每一孔中加入150ul的10mM的水性的氨基丁三醇(Tris)碱(Sigma-Aldrich Co.Ltd，Irvine，UK)来溶解细胞结合的染料。培养皿在回旋摇动器上摇动15分钟，接着在微培养皿分光光度计(Anthos Labtec HT3，version 1.06)中在550nm处读出光密度(OD)。对不含试验化合物的保温培养细胞进行对照测定。有2或3组实验，每一组都包含6个重复的实验。下面列出了结果。
实施例1分子式(I)的化合物1.0介绍白斑定义为一种外周性的，后天获得的，自发性的，进展性的低黑色素皮肤病症。它的特征为由于黑色素细胞缺失的出现而导致出现斑块状脱色素，它经常是家族性的但缺乏明确的病因学根据。
已合成了各种各样的分子式(I)的化合物，并对它们的黑色素细胞(鼠黑素-a)的繁殖活性在体外进行了测试。如所述的，细胞和测试的化合物一起保温培养4天。
1.1细胞生长的百分率(A)细胞生长的百分率由所得的化合物来获得，计算为(化合物的光密度/对照物的光密度)×1001.2胡椒碱的相对活性将受测化合物黑素-a细胞的繁殖活性与由胡椒碱获得的作比较。刺激活性百分比是(A-100)，这里A代表胡椒碱或测试化合物的细胞生长百分比(见1.1)。已给出了具有平均标准误差的所有数字。
胡椒碱的相对活性计算为(A-100)化合物/(A-100)胡椒碱。
下面是对相对活性值的解释＜0 -细胞生长的抑制0 -无效应(等于对照物)0-1-具有刺激性，但作用弱于胡椒碱1 -和胡椒碱相等的兴奋效应＞1-具有刺激性，且作用强于胡椒碱
1.3树突通过显微镜来观察所测试的化合物对于黑素-a细胞树突的作用。树突和白斑是相关的，因为正常的皮肤黑色素细胞是有树突的，但白斑的黑色素细胞看上去在它们从斑块消失前失去了这些树突。
1.4分子式(I)的化合物的合成使用文中所述的、文中节选的或者在实验室中改进的方法来合成分子式(I)所述的化合物。化合物的结构使用NMR，MS，IR分光法和熔点来确定。除非已经给出了合成的方法，试剂和反应物都是从Sigma Aldrich购买。
1.5结果表1给出了在测试化合物单一浓度(10uM)下分子式(I)所示化合物的活性。之后通过数据表示在其他浓度时的结果。许多的化合物显示了“交叉”的效应，即试验的化合物在10uM处的活性低于胡椒碱，而在50uM处高于胡椒碱。
表1
**P＜0.01和赋形剂处理过的相比较(Dunnett’s实验)◆胡椒碱明显活性高于试验化合物P＜0.05□试验化合物明显活性高于胡椒碱P＜0.05
**P＜0.01和赋形剂处理过的相比较(Dunnett’s实验)胡椒碱明显活性高于试验化合物P＜0.05++中等树突状的，+少树突状的
**P＜0.01和赋形剂处理过的相比较(Dunnett’s实验)胡椒碱明显活性高于试验化合物P＜0.05+++多树突状的，++中等树突状的，+少树突状的
**P＜0.01和赋形剂处理过的相比较(Dunnett’s实验)胡椒碱明显活性高于试验化合物P＜0.05+++多树突状的，+少树突状的
**P＜0.01和赋形剂处理过的相比较(Dunnett′s实验)试验化合物明显活性高于胡椒碱P＜0.05+++多树突状的，++中等树突状的，+少树突状的RV-C04
RV-C05
2.胡椒酸的酰胺衍生物的合成2.1胡椒酸(RV-A00)的制备在胡椒碱(1)(2g，0.7mmol，l当量)中加入并回流20％的甲醇KOH(100ml)2天。在水解完成后，在减压下去除甲醇，并获得黄色的油性固体。残余物溶解在水中(50ml)并用6N HCL酸化至PH(1产生了黄色的胡椒酸沉淀物。从甲醇中重结晶产生了黄色的针状物(0.9g，60％产率)m.p.206℃-208℃(Lit m.p.217℃-218℃)1。
2.2胡椒酸的酰胺衍生物的合成按照下面的步骤将以下的酰胺和胡椒酸进行反应吗啉，甲胺，乙胺，异丙胺和环己胺。在0℃下搅拌在二氯甲烷(50ml)中的胡椒酸(1当量)和三乙胺(2当量)的混合液15分钟。在此混合液中加入甲基磺酰氯(1.5当量)，在0℃下进一步搅拌30分钟。在混合物中加入胺(1.5当量)，并在0℃下搅拌1小时，室温下搅拌2小时。在混合物中加入二氯甲烷(50ml)然后用5％的HCL，饱和NaHC03水溶液(3×100ml)和水(3×100ml)洗涤混合物。通过无水的硫酸钠干燥有机部分，过滤并旋转蒸发产生黄色的固体残余物。从乙酸乙脂/石油酒精中重结晶产生无色的荜菝酰胺(piperlonguminine)(120mg，32％产率)2的针状物。此反应假设通过甲磺酰化的脂中间体进行下去。
5-E，E-胡椒基酰基(piperinoyl)吗啉(RV-A02) 1H-NMR(CDCl3)δ6.37(d，1H，J＝14.6，CH＝CH-CH＝CH)，7.45(d，d，1H，J＝10.2，14.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.72(d，d，1H，J＝15.5，10.2，CH＝CH-CH＝CH)，6.79(d，1H，J＝15.5CH＝CH-CH＝CH)，6.98(d，1H J＝1.5，Ar-7-H)，6.80(d，1H J＝8.0，Ar-10-H)，6.89(d，d，1H J＝1.5，8.0 Ar-11-H)，5.98(s，2H，O-CH2-O)，3.70(t，2H，J＝4.0 CH2-N-CH2(吗啉))3.60(t，2H，J＝4.0 CH3-O-CH2(吗啉))13C-NMR(CDCl3)42.3(CH2)，46.1(CH2)，66(CH2)，66(CH2)，101.3(CH2)，106.5(CH)，108.5(CH)，11 8.7(CH)，122.7(CH)，124.9(CH)，130.8(C)，139.1(CH)，143.4(CH)，148.2(C)，148.3(C)，165.6(C)MS m/z(％)287(M+57)，201(100)，173(25)，171(10)143(10)，115(30)IR(KBr)νmax(羰基)1641m.p.161.8°-162.5℃(Lit m.p.167-168℃)3，产率14.1％5-E，E-胡椒基酰基甲胺(RV-A07) 1H-NMR(CDCl3)δ5.91(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.36(d，d，1H，J＝10.7，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.4，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.77(d，1H，J＝15.4CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.5，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1HJ＝1.6，8.0Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，2.91(t，3H， CH3)，5.61 (br，NH)13C-NMR(CDCl3)26.9(CH3)，101.7(CH2)，106.1(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，123.3(CH)，125.0(CH)，131.2(C)，139.2(CH)，141.4(CH)，148.6(C)，148.6(C)，167.2(C)MS m/z(％)231(M+89)，201(42)，173(67)，172(32)，171(17)，143(27)，116(21)115(100)，89(12)m.p.181.1°-182.4℃(Lit m.p.186℃)5，产率48.2％
5-E.E-胡椒基酰基乙胺(RV-A08) 1H-NMR(CD3OD)δ6.14(d，1H，J＝15.0，CH＝CH-CH＝CH)，7.37(d，d，1H，J＝10.2，15.0，CH＝CH-CH＝CH)，6.93(d，d，1H，J＝15.7，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.87(d，1H，J＝15.7 CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.5，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.39(m，2H，J＝6.2，CH2)，1.22(t，3H，J＝6.1，CH3)，13C-NMR(CDCl3)14.7(CH3)，36.9(CH2)，103.2(CH2)，107.2(CH)，109.8(CH)，121.2(CH)，124.9(CH)，125.9(CH)，132.4(C)，142.9(CH)，145.2(CH)，150.2(C)，150.6(C)，170(C)MS m/z (％)245(M+78)，218(34)，201(71)，200(49)，174(64)，173(80)，172(76)，171(65)，143 (75)，116(68)，115(100)m.p.158.5°-159.9℃(Lit m.p.162°-164℃)4，产率45.6％5-E.E-胡椒基酰基异丙胺(RV-A09) 1H-NMR.(CDCl3)δ5.87(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.36(d，d，1H，J＝10.7，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.4，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.76(d，1H，J＝15.2CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.6，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1HJ＝1.6，8.0 Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，4.15(m，1H，J＝6.6，CH)，5.36(d，1H，J＝7.3NH)，1.19(d，6H，J＝6.6，(CH3)2)13C-NMR(CDCl3)23.2(CH3)2，41.9(CH)，101.9(CH2)，106.4(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，123.8(CH)，124.1(CH)，131.3(C)，140.2(CH)，141.2(CH)，148.8(C)，148.6(C) 165.6(C)MS m/z(％)259(M+80)，201(62)，174(34)，173(74)，172(31)，171(15)，143(30)，116(16)，115(100)m.p.169°-169.4℃(Lit m.p.171°-173℃)4，产率52％
5-E，E-胡椒基酰基环己胺(RV-A10) 1H-NMR(CDCl3)δ5.93(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.35(d，d，1H，J＝10.6，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.3，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.76(d，1H，J＝15.4CH＝CH-CH＝CH)，6.96(d，1H J＝1.6，Ar-7H)，6.76(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.87(d，d，1HJ＝1.6，8.0Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.87(m，1H，CH(环己基))1.99(m，2H，CH2((环己基))1.65(m，4H，CH2-CH2(环己基)1.39(m，2H，CH2((环己基))1.18(m，2H，CH2(环己基))5.48(d，J＝8.0NH)13C-NMR(CDCl3)25.3((CH2)2)，25.9(CH2)，33.6((CH2)2)，48.6(CH)，101.3(CH2)，101.7(CH)，106.1(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，124.0(CH)，125.1(CH)，131.3(C)，139.0(CH)，141.2(CH)148.5(C)，148.5(C)，165.5(C)MS m/z(％)299(M+56)，259(48)216(33)，201(60)，174(33)，173(61)，172(18)，171(16)143(17)，115(100)m.p.196.4°-197.3℃(Lit m.p.199°-200℃)4，产率57.4％参考资料1Chatterjee，A.，和Dutta，C.P.(1967).Alkaloids of Piper longum Linn-I Structure andsynthesis of piperlongumine and piperlonguminine，Tetrahedron，23，1769-1781.2Nokio Nakumara，Fumiyuki Kiuchi，和Yoshisuke Tsuda(1988).Infrared spectra ofconjugated amidesReassignment of the C＝O and C＝C absorptionsChemical andPharmaceutical Bulletin，36，2647-2651.3H.Oediger和A.Schulze(Bayer AG)，(1979)，Deutsche Auslegeschrift 2757 4834Paula，Vanderlucia F.de；A Barbosa，Luiz C.de；Demuner，Antonio J.；Pilo-Veloso，Dorila；Picanco，Marcelo C.(2000)Pest Management Science 56，2，168-174.3Gokale等.，(1948)Journal ofUniversity Bombay Science 16/5A 32-354.制备5-(3，4-亚甲基二氧基(methylenedioxy)苯基)-戊酸环己基酰胺(RV-C04)在5-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸环己基酰胺(300mg)加入5％Pd/C(30mg)并在30psi的条件下氢化所述物质1小时。溶液经过过滤，旋转蒸发而产生一白色固体。从乙酸乙脂和石油酒精中重结晶产生纯净的白色晶体(255mg，产率84％)m.p.145.4℃-146.3℃。
5-(3，4-亚甲基二氧基苯基) 5-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸环己基酰胺 -2，4-戊酸环己基酰胺5.制备7-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-庚酸哌啶基酰胺(RV-C05)在7-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚烯酸哌啶基酰胺(150mg，0.06mmol)加入5％Pd/C(15mg)并在30psi的条件下氢化所述物质30分钟，形成油状7-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-庚酸哌啶基酰胺。
7-(3，4-亚甲基二氧基苯基) 7-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚烯酸哌啶基酰胺 -2，4，6-庚酸哌啶基酰胺RV-C04 1H-NMR(CDCl3)δ6.65(d，1HJ＝1.6，Ar-7-H)，6.71(d，1H J＝7.8，Ar-10-H)，6.60(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11-H)，5.90(s，2H，O-CH2-O)，5.43(s，1H，NH)，2.53(t，2H，J＝7.7(CH2-CH2-CH2CH2))2.14(t，2H，J＝7.7((CH2-CH2-CH2-CH2))1.62-1.91(m，10H，CH2-CH2-CH2-CH2，CH2-CH2-CH2(环己胺)1.07-1.30(m，4H，CH2-CH-CH2(环己胺))13C-NMR(CDC13)25.3((CH2)2)，25.7(CH2)，25.9(CH2)，31.3(CH2)，31.7(CH2)，33.6(CH2)，35.8(CH2)，37.3(CH2)，48.4(CH)，101.1(CH2)，108.4(CH)，109.2(CH)，121.4(CH)，136.4(C)，145.8(C)，147.8(C)，172.2(C)，MS m/z(％)303(M+98)，204 (72)，176(13)，168(16)，162(12)161(14)，154(27)，148(66)，141(61)135(100)74(24)60(60)RV-C05 1H-NMR(CDCl3)δ6.66(d，1H J＝1.5，Ar-7-H)，6.71(d，1H J＝7.8，Ar-10-H)，6.60(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11-H)，5.90(s，2H，O--O)，3.53(t，2H，J＝5.4 CH2-N-CH2)3.37(t，2H，J＝5.7，(CH2-N-CH2)2.51(t，2H，J＝7.7(CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2))2.33(t，2H，J＝7.7((CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2))1.52-1.65(m，10H，碳氢化合物CH2，CH2，CH2-CH2-CH2(胡椒碱)1.34(m，4H，CH2CH2)13C-NMR(CDCl3)24.9(CH2)，25.8(CH2)，25.9(CH2)，26.9(CH2)，29.3(CH2)，29.7(CH2)，31.3(CH2)，31.9(CH2)，33.8(CH2)，42.9(CH2)，47.1(CH2)，101.8(CH2)，108.4(CH)，109.2(CH)，121.4(CH)，137.0(C)，145.7(C)，147.8(C)，171.8(C)，MS m/z(％)317(M+78)，232(11)，204(10)，183(30)，182(15)，154(21)148(43)，141(41)，127(100)，112(43)，85(49)产率51.2％
权利要求
1.用于治疗皮肤疾病的如分子式(I)的化合物， 其中，m是2n是0或1p是0或1q是0或1两个R1基一起代表3’，4’-亚甲基亚甲基二氧基，R2是氢；R3和R4代表氢原子或一起代表碳碳双键；R5和R6代表氢原子或一起代表碳碳双键；R7和R8代表氢原子或一起代表碳碳双键；R9代表任何其E，Z几何同分异构形式的哌啶根合，吗啉根合，环己基氨基，甲氨基，乙氨基，异丙基氨基，异丙氧基，丙氧基和丁氧基，或活性类似物或它们的衍生物，或者任选地，当n是1时R2和R3一起代表碳碳双键，一个或多个R4和R5一起，R5和R6一起，R6和R7一起或R7和R8一起代表碳碳双键，其他的R4-R8代表氢，其限制性条件是所述化合物不是胡椒碱，3，4-二氢胡椒碱；1，2，3，4-四氢吡啶，Ilepeimide或piperettine。
2.权利要求1或2中所述的化合物，其特征在于，n＝0。
3.权利要求2中所述的化合物，其特征在于，p＝1，q＝0，R3和R4及R5和R6一起代表碳的双键。
4.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自5-E，E-胡椒基酰基吗啉，5-E，E-胡椒基酰基甲胺，5-E，E-胡椒基酰基乙胺，5-E，E-胡椒基酰基异丙胺和5-E，E-胡椒基酰基环己胺。
5.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，R4-R8是氢。
6.权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述化合物是5-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊酸环己基酰胺或7-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚酸环己基酰胺。
7.上述权利要求任一项中所述的化合物，其特征在于，通过刺激黑色素细胞的繁殖来治疗皮肤疾病。
8.权利要求1-7任一项中所述的化合物，其特征在于，所述皮肤疾病是黑色素瘤。
9.分子式(I)所示化合物在制备用来治疗皮肤疾病的药物中的用途，所述化合物如上述权利要求任一项所述，所述皮肤疾病选自(a)通过刺激黑色素细胞繁殖来治疗的基本和(b)黑色素瘤。
10.权利要求9中所述的用途，其特征在于，所述皮肤疾病是白斑。
11.一种包含治疗有效量的化合物及医药上可接受的载体的药物组合物，其中，所述化合物如上述权利要求1-8任一项所述。
12.权利要求11中所述的药物组合物，其特征在于，在医药上可接受的载体是甘油。
13.权利要求11或12中所述的药物组合物，其特征在于，在医药上可接受的载体是乙醇。
14.权利要求11-13任一项中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含渗透增强剂。
15.权利要求11至14任一项中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为洗液形式。
16.权利要求15中所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含0.03-3.0mg％重量/重量的分子式(I)的化合物。
17.权利要求1所述的分子式(I)所示的化合物，所述化合物是5-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊酸环己基酰胺。
全文摘要
本发明提供了分子式(I)的化合物以及它的类似物和衍生物，它们可以通过刺激黑色素细胞的繁殖来治疗皮肤疾病，例如白斑，也可以用来治疗皮肤癌。这种化合物也可以用来美容改善自然肤色。
文档编号A61P17/00GK1486313SQ0280375
公开日2004年3月31日 申请日期2002年1月15日 优先权日2001年1月16日
发明者A·拉曼, R·C·希德尔, R·文卡塔萨密, A 拉曼, ㄋ, 希德尔 申请人:Btg国际有限公司