专利名称：用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过利用一些有效的环氧丙酯酮(epothilone)类似物治疗肿瘤，这些肿瘤在用其它化疗剂治疗时已经显示出耐受性。
背景技术：
环氧丙酯酮(epothilones)是发现在药物领域有用的大环内酯化合物。例如，可发现具有下述结构的环氧丙酯酮(epothilones)A和B 环氧丙酯酮A 环氧丙酯酮BR＝HR＝Me发挥了类似于紫杉酚(TAXOL)的微管-稳定效应，由此具有阻止细胞迅速增殖——诸如肿瘤细胞——或其它的过度增殖性细胞疾病的细胞毒素活性。参见Hofle等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1567-1569(1996)；1993年5月27日公开的WO93/10121；和1997年5月29日公开的WO97/19086。
已经合成了环氧丙酯酮A和B的衍生物和类似物并可用于治疗多种癌和其它反常的增殖疾病。
在Hofle等人的Id.；Nicolaou等人的Angew.Chem.Int.Ed.Eng，Vol.36，No.19，2097-2103(1997)；和Su等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.36，No.19，2093-2097(1997)中公开了环氧丙酯酮的衍生物和类似物。在有些情况下，环氧丙酯酮衍生物已经显示出高于环氧丙酯酮A和B的增强的特性。本发明涉及一些环氧丙酯酮衍生物的发现，这些化合物可用于治疗对其它化疗剂——诸如taxane族化合物肿瘤消解剂——耐受的恶性肿瘤。
发明概述根据本发明，对其它化疗剂——诸如taxane肿瘤消解剂——显示临床耐受性的肿瘤可用选自下式I所示的环氧丙酯酮衍生物治疗 其中B1、B2、G、Q、X、Y、Z1、Z2和R1至R7具有如下含义。已预先证明了式I所示的化合物具有超过其它已知化疗剂——例如上述环氧丙酯酮A和B以及包括那些在taxane系列中的一些其它化疗剂——的增强的药效。式I所示的化合物更为有利，因为与大多数肿瘤抑制剂不同，它们可通过口服生效。
图1是显示本发明化合物对一系列肿瘤细胞系细胞毒性谱的条形图。
图2是显示本发明化合物对耐紫杉酚肿瘤的细胞毒性的条形图。
图3显示发明化合物诱导的有丝分裂阻断。
发明详述本发明的方法为那些证明对诸如taxane族的化疗剂耐受的肿瘤提供了有利的治疗。在此使用的术语“对治疗耐受”包括两种肿瘤，即，最初对化疗剂不敏感的以及最初敏感但是经过治疗产生了耐受性的。在所述方法中使用的化合物是环氧丙酯酮，一类在化学性质上和taxane族肿瘤抑制剂性质不同的肿瘤化疗剂。所述的环氧丙酯酮衍生物由式I表示
其中Q选自 和 G选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基， 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是环缩酮；Z1和Z2分别独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一个可以是杂原子；B1和B2分别独立地选自OR24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H和是OH，H时，它们可以形成一个六元环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、取代烷基和芳基，并且当R1和R2是烷基时，它们可以相连形成环烷基，以及当R3和R4是烷基时，它们可以相连形成环烷基；各个R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基和取代烷基；各个R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基和杂环基；并且各个R15、R23和R29独立选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其药学可接受的盐和其任何一种水合物、溶剂化物或几何、光学和立体异构体，条件是不包括下述化合物，其中W和X均为O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定义。
本发明优选的化合物是上述式I表示的那些，其中Q是 或 X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。
根据本发明的另一组优选化合物如下所示[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，1 3，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，1 2-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-1 3-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； ]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，1SR*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； ]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
根据本发明特别优选的化合物如下式所示 该化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
上述式I的环氧丙酯酮衍生物和它们的制备方法公开于WO99/02514，WO 99/27890和WO 99/28324。
然而，迄今，一直没有认识到环氧丙酯酮衍生物具有在治疗耐受其它已知化疗剂的肿瘤中的活性。
下文是用于描述上述式I化合物的各种术语的定义。
术语“烷基”表示任选取代的直链或支链饱和烃基团，其具有1至约20个碳原子，优选1至约7个碳原子。措词“低级的烷基”表示任选取代的具有1至约4个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”表示被例如1-4个取代基取代的烷基，取代基是诸如卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、氧代、烷酰基、芳基、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳基氨基、芳烷氨基、环烷氨基、杂环氨基、二取代的氨基——其中在氨基上的两个取代基选自烷基、芳基、芳烷基、烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳氨基、取代芳烷酰氨基、巯基、烷基巯基、芳基巯基、芳烷基巯基、环烷基巯基、杂环基巯基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基(例如SO2NH2)、取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰(例如CONH2)、取代的氨基甲酰(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中氮上的两个取代基选自烷基、芳基或芳烷基的那些基团)、烷氧羰基、芳基、取代的芳基、胍基和杂环基，诸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。其中，正如所指出的那样，取代基本身是被进一步取代的，诸如进一步被选自卤素、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基的取代基取代。在此给出的烷基和取代的烷基的定义也适用于烷氧基的烷基部分。
术语“烯基”表示任选取代的具有1至约9个碳和一或多个双键的任选取代的不饱和脂肪烃基。
取代基可包括一个或多个用于描述上述取代的烷基的取代基。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。
术语“环系”表示任选取代的含有1-3个环且在至少一个环上有至少一个碳-碳双键的环系。例如环系非限制性地包括芳基，或部分或完全不饱和的杂环系，它们可任选被取代。
术语“芳基”表示单环或二环芳烃基团，其在环部分具有约6至约12个碳原子，例如，苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个基团可被取代。
术语“芳烷基”表示芳基通过一个烷基与主体连接，诸如苄基。
术语“取代的芳基”表示芳基被例如1-4个诸如烷基、取代烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂环氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基的、烷氨基、二烷基氨基、芳烷氨基、环烷氨基、杂环氨基、烷酰氨基、巯基、烷基巯基、环烷基巯基、杂环基巯基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、烷氧羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳氧基等的取代基取代。取代基可另外被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代烷基、取代芳基和芳烷基的基团取代。
术语“环烷基”表示任选取代的饱和环烃环系，优选含1至约3个环且每个环有1至约7个碳原子，其可即异步与一个不饱和的C3-C7碳环稠合。该基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。
取代基的例子包括一个或多个如上所述的烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”表示任选取代的、不饱和、部分饱和完全饱和的、芳族或非芳香性环状基团，例如4-至7-元单环、7-至11-元双环或10-至15-元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中有至少一个杂原子。含杂原子的杂环集团的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可任选被氧化，氮杂原子还可任选地被季化。杂环基团可在任意一个杂原子或碳原子上连接。
单环杂环基的例子包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、恶唑基、恶唑烷基、异卓唑啉基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂丫庚因、丫庚因、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、thietanyl、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基，等等。
双环杂环基的例子包括苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻嗯基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃[2，3-c]并吡啶、呋喃[3，1-b]并吡啶)或呋喃[2，3-b]并吡啶)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、萘啶基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基，等。
用于术语“环系”、“杂环”、“杂环的”和“杂环基”的取代基的例子包括一个或多个上述用于取代的烷基或取代的芳基的取代基团，以及较小的杂环基，诸如环氧化物、1-氮环丙烷等。
术语“烷酰基”表示-C(O)-烷基。
术语“取代的烷酰基”表示-C(O)-取代的烷基。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
式I所示的化合物与多种有机和无机酸形成盐。这类盐包括那些与下述酸形成的盐氯化氢、溴化氢、甲磺酸、羟基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸以及各种其它药物化合物领域普通技术人员可确定的各种酸。这类盐通过式I所示的化合物与1当量酸在盐可沉淀的介质中形成，或在含水介质中形成然后进行蒸发。
另外，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。另外的，式I所示化合物的溶剂化物以及水合物也包括在此。
上述式I所示的化合物可作为多种旋光、几何以及立体异构体存在。虽然在此所示的化合物描述了一种光学取向，但是包括在本发明范围内的是所有异构体以及其混合物。
认为上述式I所示的化合物是微管-稳定剂。因此，它们用于治疗各种恶性肿瘤和其它的增生疾病，非限制性地包括下述病症-癌症，包括膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌以及皮肤癌，包括鳞状细胞癌；-淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及Burketts淋巴瘤；-骨髓系统造血肿瘤，包括急性以及慢性粒性白血病和早幼粒细胞性白血病；-间质源肿瘤，包括纤维肉瘤以及横纹肌肉瘤；-其它的肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤以及神经胶质瘤；-中央和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；-间质源肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；和-其它的肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺小囊的恶性肿瘤和畸胎癌。
在此给出了上述指示，因为不能肯定显示耐受肿瘤治疗的肿瘤种类的名称等。“肿瘤学治疗”是指用在细胞内产生细胞溶解的作用的化疗剂治疗癌症或肿瘤。化疗剂的一个例子是taxane族化合物肿瘤治疗剂。例如，已知许多病人最初对用taxane化合物肿瘤学治疗敏感，在一段时间治疗后产生了耐受；而且，并不是所有的癌症对使用taxane的治疗都产生应答，事实上对所有的肿瘤治疗剂通常都是这样。另外，已知一些疾病，诸如结肠直肠癌症或黑素瘤，对taxane治疗天生就有耐受性。
本发明环氧丙酯酮化合物是高效的细胞溶解剂，能够在低的毫微级浓度杀死癌细胞，在诱导微管蛋白聚合中效能约为紫杉酚的两倍。更重要的是，本化合物似乎具有保持其针对人癌症的抗肿瘤活性的能力，而这些癌症在体外和体内天生对紫杉酚不敏感或对其已经产生了耐受力。
已经证明本发明环氧丙酯酮化合物对肿瘤具有显著的抗癌的活性，这些肿瘤非限制性地包括下列[1]紫杉酚-耐受性-HCT116/VM46结肠直肠癌(耐受多种药物，MDR)、Pat-21乳房和Pat-7卵巢的癌(临床分离物，不完全了解耐受机理)、A2780Tax卵巢癌(微管蛋白突变)；[2]紫杉酚-不敏感性-Pat-26人胰腺癌(临床分离物)和M5076鼠纤维肉瘤；和[3]紫杉酚敏感性-A2780卵巢癌、LS 174T和HCT人结肠癌。
另外，证明式I表示的化合物对immunocompromized小鼠或大鼠体内生长的潜伏期人肿瘤异种移植口服有效。口服有效认为是本环氧丙酯酮衍生物的重要优势。
本发明因此提供一种治疗患者--优选哺乳动物并特别是人--的方法，所述的患者需要治疗已对taxane族肿瘤治疗剂显示耐受的肿瘤，该方法包括给予治疗有效量的式I所示一种环氧丙酯酮化合物。其它的治疗剂，诸如下述的那些，可以其常规剂量与本环氧丙酯酮化合物一起使用。这类药剂可在本环氧丙酯酮化合物给药之前、同时或之后给药。
式I所示环氧丙酯酮化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，包括对人的约0.05-200mg/kg/天的典型用量。该剂量一般作为一剂给药，但是也可以分成多剂给药，因为有利的是本化合物通过口服有效。本化合物可以快速方式给药，例如五剂每隔一天一剂；或间歇给药，例如三剂每隔三天一剂，或三剂每隔7天一剂。很清楚，对于特定患者给药的特定剂量水平和频率是可以变化的，并依赖于多种因素，包括患者的年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食等、非口服的给药方式、病症的严重性等。
式I所示的化合物在药物组合物中给药，该药物组合物含癌症治疗有效量的所述化合物和药学可接受的载体。这类组合物可含如下所述的其它治疗剂，并且例如通过使用常规的固体或液体赋形剂或稀释剂以及适用于所需给药方式的药物添加剂(例如赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)根据药物配制领域公知的那些技术和/或通过承认的制药工艺配制。
式I所示的化合物可通过任何适宜的方法配制，例如制成口服形式的片剂、胶囊、颗粒或粉末；舌下给药形式；口腔给药形式；非肠道给药形式，如通过皮下、静脉内、肌肉或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射的水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻内给药形式，如通过吸入喷雾；局部给药形式，诸如霜剂或油膏；或直肠给药形式，诸如栓剂形式；在剂量单位制剂中含有无毒的、药学可接受的赋形剂或稀释剂。本化合物可例如配制成立即释放形式或缓释形式。立即释放或缓释可通过利用适合的含有本化合物的药物组合物实现，或特别是在缓释的情况下，通过使用诸如皮下植入管或渗透泵装置实现。本化合物还可通过脂质体给药。
本环氧丙酯酮衍生物的适合剂型非限制性地包括口服有效组合物--如含约5-500mg单位剂量的式I所示化合物片剂、胶囊、溶液或悬浮液--或局部给药形式(约0.01-5重量％式I所示化合物，每天1-5次治疗)。它们可用常规方法与生理学可接受的赋形剂或载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、香料等混合，或与局部用药载体混合。
式I所示的化合物还可配制成用于肠胃外给药的诸如无菌溶液或悬浮液的组合物。大约0.1mg至大约500mg的式I化合物可与生理学可接受的赋形剂、载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂等配合，通过公认的制药工艺制成需要的单位剂型。在这些组合物或制剂中活性物质的量优选可得到所需范围内的适合剂量。
用于口服给药的组合物的例子包括悬浮液，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲纤维素和本领域已知的甜味剂或调味剂；立即释放药片，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它诸如本领域公知的赋形剂、结合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可使用的形式的例子是模制片、压制片或冷冻干燥片。组合物的例子包括那些本化合物与速溶稀释剂--如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精----起配制的那些。在这类制剂中还可包括高分子量赋形剂，如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。这类制剂还可包括有助于粘膜的附着的赋形剂，如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素钠(SCMC)、马来酐共聚物(例如，Gantrez)和用于调节释放的助剂--如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。也可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂以便于生产和使用。
用于鼻气雾剂或吸入给药的组合物例子包括在生理盐水中的溶液，其可含有例如苯甲醇或其它的适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收助剂和/或其它本领域已知的溶解或分散剂。
用于肠胃外给药的组合物的例子包括可注射的溶液或悬浮液，其可含有例如适合的无毒的、亲体可接受的稀释剂或溶剂，如Cremophor(聚氧乙烯化蓖麻油表面活性剂)、甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、生理盐水、乳酸盐生理盐水、等渗氯化钠溶液，或其它适合的分散或润湿和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。用于直肠的给药的组合物的例子包括栓剂，其含有例如适合的无刺激性的赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔内液化和/或溶化以释放药物。
本发明的化合物可单独给药或与其它化疗剂或抗癌剂和细胞溶解剂和/或用于癌症或其它的增生疾病的治疗剂结合使用。
特别有用的是抗癌组合物和细胞毒类药物，其中选择的第二种药物以不同的方式作用或作用于不同的细胞周期，例如S期，而式I所示化合物在G2-M期产生其作用。抗癌剂和细胞毒素剂的例子非限制性地包括烷化剂，比如氮芥类、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶和三氮烯；代谢拮抗剂，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素，如anthracyclines、博莱霉素、丝裂霉素、放线菌素和plicamycin；酶，如lasparaginase；法呢基蛋白质转移酶抑制剂；激素制剂，如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和黄体生成素释放激素拮抗剂、octreotide醋酸盐；微管-破坏剂，如海鞘素或它们的类似物和衍生物；以及环氧丙酯酮A-F或它们的类似物或衍生物；源自植物的产品，如长春花生物碱、表鬼臼脂素和拓扑异构酶抑制剂；含异戊二烯基的蛋白质转移酶抑制剂；以及其它药剂，诸如羟基脲、普鲁苄肼、米托坦、六甲三聚氰胺、铂配位配合物--如顺氯氨铂和carboplatin；和其它用作抗癌剂和细胞毒素剂的药剂，如生体应答修饰物质、生长因子；免疫调节剂，以及单克隆抗体。本化合物还可与放射治疗结合使用。
式I所示的化合物还可与其它治疗剂配制或共同给药，选择的这些治疗剂在与上述病症有关的用药治疗中特别有用。
例如，本发明的化合物可与防止恶心、过敏症和诸如止吐药的防止胃刺激的药剂以及H和H2抗组胺剂一起配制。
上述治疗剂，当用于和本发明化合物联合使用时，可以Physicians′Desk Reference(PDR)中指出的量使用，或由本领域普通技术人员确定。
下列实施例用于进一步说明本发明，对本发明没有任何限制。
实施例[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(BMS-247550)为了给啮齿类给药，本化合物在1∶9乙醇/水或1∶1∶8Cremophor/乙醇/水中给药。为了肠胃外给药，在给药前1小时用水进行最终的稀释。为了口服，用0.25磷酸钠缓冲液进行最终的稀释。
紫杉酚50/50乙醇和Cremophor混合物中并保持在4℃。在注射前立即进行最终稀释以防止不希望的沉淀。肿瘤细胞系116人癌和HCT116/V/M46细胞在McCoy′s培养基和10％加热灭活的牛胎血清中培养。A2780人卵巢的癌细胞和A2780Tax细胞在IMEM和10％加热灭活牛胎血清中培养。所有的其它细胞系在有10％加热灭活的牛胎血清的RPM11640培养基中培养。获得耐受性的细胞系如下所述。
通过在492nM的基于四唑的比色分析评价在肿瘤细胞内的体内细胞毒性。细胞在药加入之前24小时接种。加入试剂，接着用连续稀释的试验化合物培养72小时。
再培养三小时之后进行测量。结果用细胞毒素浓度中数(IC50值)来表示。
克隆源性细胞群落的形成分析试验化合物和紫杉酚在体外杀死克隆源性肿瘤细胞(能无限分裂形成集群的细胞)所需的药效通过集落形成分析评价。测定杀死90％克隆源性癌细胞需要的浓度(IC90)。
微管蛋白聚合分析通过公开的技术评价试验化合物和紫杉酚聚合分离自小牛脑的微管蛋白所需的药效。有效浓度(EC0.01)定义为能够诱导0.01OD/分钟速率吸光度(OD)起始斜率的添加浓度，用公式EC0.01＝浓度浓度/斜率计算。EC0.01值用得自3个不同浓度的带标准偏差的平均数表示。
体内抗癌的试验使用下列人肿瘤卵巢的癌A2780、A2780Tax和Pat-7(建立自来自对紫杉酚已产生耐受性的病人的卵巢肿瘤活检)；HCT116、HCT116/VM46和LS 174T结肠癌、Pat-21乳房癌和Pat-26胰腺癌(来自肝脏转移活检)。Pat-7、Pat-21和Pat-26异种移植建立自最初来自原发肿瘤活检，其直接作为异种移植物在全身辐照裸鼠体内生长而没有任何体外细胞培养步骤干涉。还使用天生就对紫杉酚不敏感的鼠纤维肉瘤M5076。人肿瘤异种移植在Balb/cnu/nu裸鼠体内培养。M5076是C57BL/6小鼠体内培养。用得自供体小鼠的肿瘤碎片作为皮下移植物在适当的小鼠系中繁殖肿瘤。对于鼠肿瘤，两星期一次发生肿瘤继代移种，对于各种的人肿瘤系大约每两至八周发生一次。关于效果试验，将M5076肿瘤移植到(C57B1/6 x DBA/2)杂交第一代小鼠中，将人肿瘤抑制到裸鼠中。用于效果试验的所有肿瘤移植物均为皮下移植(sc)。
需要测定有意义响应的动物的必要数量(6-8)在开始时合并，分别用13-标准规格套针皮下移植肿瘤碎片(~50mg)。为了治疗早期肿瘤，在分配给各种的治疗和对照组以前再一次合并动物。为了治疗动物发展阶段的疾病，让肿瘤生长至预定大小范围(排除该范围外的肿瘤)，动物均匀分配至各治疗和对照组。每个动物的治疗基于个体体重。为了进行关系到毒性/死亡率的治疗，每天检查治疗的动物。每组动物在开始治疗以前称重(Wt1)，然后在最后的治疗服药后再一次称重(Wt2)。体重的差异(wt2-Wt1)提供了对与毒性相关的治疗的度量。
用卡钳每周两次测量肿瘤直至肿瘤达到0.5或1.0g的预定″目标″尺寸以确定肿瘤响应。肿瘤重量(mg)由下述公式估算肿瘤重量＝(长度×宽度2)/2极限耐药量(MTD)定义为刚一超过出现过量毒性(即，超过一个死亡)的剂量水平。MTD常常相当于最适量(OD)。活性以OD描述。认为在其肿瘤达到目标尺寸前死亡的被治疗小鼠是死于药物毒性。对照小鼠在肿瘤小于目标尺寸之前没有一个死亡。由药物毒性引起超过一个以上死亡的试验组认为是被过度毒性治疗的，它们的数据不包括在化合物抗癌效果的评价中。
肿瘤响应终点用术语肿瘤生长延迟(T-C值)表示，定义为与对照组对照组(C)相比需要治疗肿瘤(T)达到预定目标尺寸的时间差(天)。当研究终止时没有可检测到的疾病时，肿瘤定义为″被治愈″。在研究终止和药物治疗结束之间的时间间隔总是超过肿瘤体积倍增时间的10倍。在所有的治疗和对照组中，组的规模通常由八只小鼠组成。用Gehan′s generalized Wilcoxon试验进行响应数据统计分析。
在体外抗癌细胞细胞毒性如图1所示，结果证明试验化合物具有针对一系列肿瘤细胞的体外广谱活性。就试验的21种细胞系而言，IC50值在1.4-34.5nM范围内。值得注目地，试验化合物看起来在相当程度上战胜了耐受紫杉酚的两个主要机理，即，由于P-糖蛋白超量表达的MDR耐受(通过HCT116/VM46例证)和3-微管蛋白突变(通过A2780Tax例证)。在两个敏感的肿瘤细胞系(HCT116和A2780)中，试验化合物和紫杉酚对杀死核心集团细胞群同样有效。然而，如图2所示，针对形成了紫杉酚耐受力的三个细胞系(HCT116/VM46、A2780Tax和Pat-7)，试验化合物比紫杉酚表现好得多，与敏感系相比，其几乎完全保持了针对这些耐受性细胞系的细胞毒素药效。
细胞毒性-微管蛋白聚合的机理如同taxanes，环氧丙酯酮的细胞毒素活性与微管的稳定相关联，其引起在G2/M过渡期的有丝分裂的停止。在这点上，试验化合物的药效比紫杉酚高约2.5倍。
细胞毒性影响细胞周期级数的机理类似于紫杉酚，试验化合物阻断细胞的细胞增殖周期有丝分裂阶段。此外，用流式细胞光度计测定，阻止细胞有丝分裂需要的试验化合物的浓度与在相同治疗期杀死细胞所需的浓度非常一致。因此，如图3所示，早在在开始药物影响8小时的时候，在接近于IC90值(大约7.5nM，克隆源性细胞毒性分析)浓度的试验化合物就几乎完全阻断了细胞有丝分裂。
通过肠胃外给药的抗癌活性试验化合物在八个人和鼠肿瘤模型系列中评价，选择其中的一些是因为已知它们具有对紫杉酚的良好耐受性。肿瘤模型特征量如下表1所示。另外，三个紫杉酚敏感性模型也包括在内以获得对试验化合物抗癌活性谱的完整评价。
表1
1对Taxol临床耐受2MDR＝由于P-糖蛋白超量表达导致的多抗药性3MRP＝涉及蛋白质的多抗药性通过口服途径给药的抗癌活性因为试验化合物在中性的pH比在低pH更稳定的，其口服给药评价(PO)使用pH-缓冲液赋形剂(0.25M磷酸钾，pH 8.0)。采用每2天×5计划，针对Pat-7人卵巢癌模型，口服试验化合物具有高活性。在两个单独的实验中，口服给药的试验化合物得到3.1和2.5 LCK的MTD。比较起来，采用最适剂量和计划，同时测试的IV紫杉酚分别生产1.3和1.2 LCK。当通过口服给药时，紫杉酚是非活性的。
从上述体外实验证据能够看出试验化合物保持了对以产生紫杉酚耐受性的癌细胞的抗肿瘤活性，不论这种耐受性是通过MDR P糖蛋白的超量表达还是微管蛋白突变导致的。体内试验证据清楚地证明了，对紫杉酚耐受性和敏感性肿瘤和鼠纤维肉瘤M5076，试验化合物的抗癌活性均优于紫杉酚。在这个研究中评价的所有五种紫杉酚耐受性肿瘤中(四种人的和一种鼠的)，试验化合物比紫杉酚更有效。即，得自临床的紫杉酚耐受性Pat-7卵巢癌；由于微管蛋白突变而耐受紫杉酚的A2780Tax卵巢癌；HCT116/VM46多耐药性(MDR)结肠癌、得自临床的紫杉酚耐受性Pat-21乳癌；和鼠纤维肉瘤M5076。针对三种紫杉酚敏感性人肿瘤异种移植异种移植，即A2780人卵巢癌；HCT116和LS 174T人结肠癌，该测试化合物产生了与紫杉酚相当的抗癌活性。
测试化合物优于原型taxanes的另一个优点是其通过口服有效，对于两种不同的人肿瘤异种移植，口服给药时产生的抗癌活性相当于通过IV药物给药生产的活性。
权利要求
1.用于治疗哺乳动物肿瘤的方法，所述肿瘤对显示出对肿瘤治疗剂的耐受性，该方法包括给所述的哺乳动物有效量的组合物，该组合物包括药学可接受的载体和下式环氧丙酯酮化合物 其中Q选自 和 G选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基， 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y选自O；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是环缩酮；Z1和Z2分别独立地选自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一个可以是杂原子；B1和B2分别独立地选自OR24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且当B1是H和是OH，H时，它们可以形成一个六元环缩酮或缩醛；D选自NR28R29、NR30COR31和饱和的杂环；每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27独立地选自H、烷基、取代烷基和芳基，并且当R1和R2是烷基时，它们可以相连形成环烷基，以及当R3和R4是烷基时，它们可以相连形成环烷基；各个R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31独立地选自H、烷基和取代烷基；各个R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33独立地选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基和杂环基；并且各个R15、R23和R29独立选自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、杂环基、R32C＝O、R33SO2、羟基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其药学可接受的盐和其任何一种水合物、溶剂化物或几何、光学和立体异构体，条件是不包括下述化合物，其中W和X均为O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定义。
2.权利要求1的方法，其中Q是 或 X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。
3.权利要求1的方法，其中所述的环氧丙酯酮化合物选自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮杂-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮杂-1-氧杂-13-环十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，1SR*]]-N-苯基-4，8-二羟基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧杂-13-环十六烯-16-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)环丙基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羟甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮杂-13(Z)-环十六烯-2，6-二酮；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
4.权利要求1的方法，其中所述的环氧丙酯酮化合物是下式化合物。
5.权利要求1的方法，其中所述的哺乳动物是人。
6.权利要求1的方法，其中含有所述环氧丙酯酮化合物的组合物的非肠道形式给药。
7.权利要求6的方法，其中所述的环氧丙酯酮化合物是下式化合物
8.权利要求1的方法，其中含有所述环氧丙酯酮化合物的组合物口服给药。
9.权利要求8的方法，其中所述环氧丙酯酮化合物是下式化合物
10.权利要求1的方法，其中所述的肿瘤最初对肿瘤治疗剂不敏感。
11.权利要求1的方法，其中所述的肿瘤最初对肿瘤治疗剂敏感，但在治疗期间对其产生了耐受性。
12.权利要求1的方法，其中所述的化合物与用于治疗癌症或其它增殖性疾病的化学治疗剂同时或相继使用。
全文摘要
公开了用于治疗哺乳动物、特别是人的癌症的方法，所述的癌症对其它化疗剂显示耐受性。尤其是，本发明的方法对最初对taxane治疗剂不敏感或对在治疗期间产生耐受性的肿瘤有效。本发明的方法包括给予通式所示环氧丙酯酮衍生物。该环氧丙酯酮衍生物对耐受taxane肿瘤治疗剂治疗的肿瘤具有增强药效，此外，其可通过口服生效。
文档编号A61K31/425GK1774253SQ02805251
公开日2006年5月17日 申请日期2002年2月6日 优先权日2001年2月20日
发明者F·Y·F·李 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司