专利名称：Gaba的制作方法
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本发明的背景技术本发明涉及用于预防和/或治疗哺乳动物认知功能障碍疾病的药物组合物，其包含GABAA反相激动剂与烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMS)或维生素E以及可药用载体。该药物组合物可用于增强患有认知功能障碍疾病的患者的记忆力，其中所说的认知功能障碍疾病非限制性地如阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆以及注意涣散病症。
认知性和/或变质性脑部病症的临床特征为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性逐步下降，其逐渐导致更严重的精神颓废和最后的死亡。在该类病症的实例中，AD是老年人渐进性的精神衰竭(痴呆)的共同原因，并且认为其是美国第四种医学上最常见的死亡原因。AD特别是与在包括记忆力在内的认知功能中起着重要作用的基础前脑中胆碱能神经原的变性有关[Becker等人，Drug Development Research，12，163-195(1988)]。在全世界各种人种和种族中都已经观察到认知性和/或变质性脑部病症，其代表了主要的公众健康问题。估计目前仅在美国就有约两百万至三百万的人受到这些疾病的影响。目前这些疾病是不能用药物治愈的并且随着人类寿命的增加这种疾病在世界范围内将越来越多。
GABAA受体调节剂在啮齿动物模型中能增加认知力。在该类模型中，已经证明选择性反相激动剂可以产生一些认知增强剂，这些认知增强剂可以避免或只产生最小的促惊厥、焦虑(anxiogenic)和兴奋活性。The GABAA反相激动剂的结合和功能谱(profile)如下所述
表1
*虽然α2β3γ2和α3β3γ2亚型的受体的EC50值范围很宽，但实际上“任何/＞10％”标准是用于对这些亚型的EC50值是对α1β2γ2和α5β3γ2亚型受体的EC50值的100倍或小于100倍的化合物。当化合物对α2β3γ2和α3β3γ2亚型受体的EC50值比对α1β2γ2和α5β3γ2亚型受体的EC50值高100倍时，则低于＜10％的体内功效是可接受的。
当其对α1β2γ2和/或α5β3γ2亚型的受体的EC50值低于200nM，优选低于150nM并且所测定的功效低于-5％或优选地低于-10％，并且所测得的其对α2β3γ2和α3β3γ2亚型受体的功效高于5％或优选地高于10％时认为化合物具有认知增强的潜在能力。
术语NRPA指的是能结合于哺乳动物组织神经元烟碱的乙酰胆碱特定受体部位上并能引起不完全激动剂响应的所有化合物。不完全激动剂响应在这里被定义为在给定的功能试验中部分或不完全的功效。此外，由于其可阻断完全激动剂的作用，所以不完全激动剂还表现出一定程度的拮抗剂活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S.& Quenzer，L.F.Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。
期望NRPAs可以改善上述病症中的认知功能。这里所引用的文件是能很好证明胆碱能机理对于正常的认知功能而言很重要以及胆碱能机能减退会伴有与阿耳茨海默氏病(AD)有关的认知缺陷的研究结果。之前已经表明用烟碱进行给药可以改善认知功能的动物模型和患有AD的患者的认知性的某些方面[Wilson等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior，51，509-514(1995)；Arneric等人，Alzheimer Disease and Associated Disorders，9(增刊2)，50-61(1995)；Buccafusco等人，Behavioural Pharmacology，10，681-690(1999)]。
本发明还涉及GABAA反相激动剂和NRPAs的联合应用，其可以增强认知力。如上所述，GABAA受体调节剂能增强认知啮齿动物模型的认知力。在该类模型中，已经证明选择性反相激动剂谱(如表1中所描述的)可以获得一些认知增强剂，这些认知增强剂没有或只有最小的促惊厥、焦虑和兴奋活性。
本发明还涉及可增强认知力的GABAA反相激动剂和雌激素和/或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的联合应用。已经表明雌激素在认知功能障碍的体内模型以及人临床研究中都具有保护作用。Singh等人[Brain Research，644，305-312(1994)]证明通过用雌激素进行给药可以预防卵巢切除大鼠认知功能的下降。十五项检测雌激素替代治疗在认知中的作用的临床研究证明其在统计学上可以显著改善认知功能[Haskell等人，Journal of Clinical Epidemiology，50(11)，1249-1264(1997)]。
本发明还涉及可增强认知力的GABAA反相激动剂和维生素E的联合应用。维生素E表现出抗氧化性，因此期望其具有神经保护活性。
希望GABAA反相激动剂与这些药剂的联合应用将可以治疗与认知损伤有关的病症，所说的与认知损伤有关的病症非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。
本发明的概述本发明提供了一种GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E分别、相继或同时给药的组合物。
本发明还提供了一种烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中反相激动剂对α5受体亚型的功效低于20％，并且对α1、α2和α3受体亚型的功效在-20和+20％之间。
本发明还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的功效低于-5％，优选地低于-10％，并且所测得的对α2和α3受体亚型的功效高于5％或优选地高于10％。
本发明还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选地低于150nM。
本发明还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α5受体亚型的功效低于-5％，优选地低于-10％，并且所测得的对α1、α2和α3受体亚型的功效高于5％或优选地高于10％。
本发明还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAAα5受体反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选地低于150nM。
本发明还提供了烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E和GABAA反相激动剂的组合物，其中该反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的结合Ki为100nM，优选地低于30nM。
本发明的另一方面是一种增强哺乳动物认知力或治疗涉及治疗涉及认知功能障碍的病症的方法，该方法包括给哺乳动物使用一定数量的(a)GABAA反相激动剂或其可药用的盐；和(b)烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E或其可药用的盐；其中活性成分(a)和(b)是以使这两种活性成分的组合在认知方面有效或改善包括治疗认知功能障碍的疾病的数量给药的。
一种治疗选自阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散疾病或病症的方法，其包括给哺乳动物使用(a)GABAA反相激动剂或其可药用的盐；和(b)烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、维生素E或其可药用的盐；其中上面的活性物质(a)和(b)是以使这两种活性成分的组合能有效地治疗下列疾病的量给药阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物认知性病症的方法，该方法包括给需要进行该类治疗的哺乳动物使用有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂选自下面式I的化合物 其中X是氢、卤素、-OR1、NR2R3、任选被高至三个独立选自卤素和羟基、或-NR2R3的基团所取代的C1-C6；烷基；或X是苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氢)萘基或4-(1，2-二氢)茚基、吡啶基、嘧啶基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，各基团可任选被高至三个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单或二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基的基团所取代；或X表示一个包含3-7个原子的碳环基(“X碳环基”)，其中高至两个原子任选是选自氧和氮的杂原子，其中该X碳环基可任选被一个或两个选自卤素、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮杂(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、或杂环基的基团所取代；和Y是具有1-8个碳原子的低级烷基，其可任选被高至两个选自卤素、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、氨磺酰、氮杂(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、杂环、-OR4、-NR5R6、SR7、或芳基的基团所取代；或Y是一个具有3至7个原子的碳环基(“Y碳环基”)，其中高至三个原子任选是选自氧和氮的杂原子，且其中该Y碳环基的任何原子可任选被卤素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或杂环所取代；和R1是氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、或具有3-7个碳原子的环烷基，其中各烷基可任选被-OR4或-NR5R6所取代；R2和R3可以是相同或不同的基团并表示氢、任选被烷基、芳基、卤素、或单-或二-低级烷基所单-或二取代的的低级烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中各芳基任选被高至三个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基的基团所取代；任选被卤素、烷氧基、或单-或二-低级烷基所单-或二取代的具有3-7的碳原子的环烷基；或-SO2R8；R4定义同R1的定义；R5和R6分别具有与R2和R3的定义相同的定义；R7是氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、或具有3-7个碳原子的环烷基；和R8是具有1-6个碳原子的低级烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、或任选被取代的苯基；和所说的认知性病症选自阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症；和本发明还提供了一种治疗哺乳动物认知性病症的方法，该方法包括给需要进行该类治疗的哺乳动物使用有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂选自N-正-丁基-6-氯-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-乙硫基)乙基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氢呋喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-异戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-乙氧基)丙基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-2-(2-甲基)丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-5-戊醇-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-苄基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4/5-咪唑基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(3-噻吩基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氢吡喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3，5-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-蔡啶-3-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲氧基苄基)-6-乙氧基4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氢-1，5-蔡啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-吗啉代-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-二甲基氨基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基氨基甲基)苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲基氨基甲基)苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺盐酸盐；和N-[4-(咪唑基甲基)苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂化合物是选自如下式所示的化合物 其中A是C1-C1亚烷基；Rd和Re各自独立地是低级烷基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亚烷基；Rd是低级烷基；和Rf是如下式所示的基团 其中E是氧或氮；和M是C1-C3亚烷基或氮。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亚烷基；Rd是低级烷基；和
Ra′是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、或单-或二C1-C6烷基氨基或单-或二-C1-C6氨基烷基低级烷基所单-、二-或三取代的苯基；或Ra′是一个杂芳基，即一个或多个包含至少一个并可包含高至四个选自氮、氧或硫的杂原子的5-、6-或7-员环的芳环体系。该类杂芳基包括例如噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基、和苯并噁唑基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂化合物是选自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亚烷基；Rd和Re各自独立地是低级烷基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中D是氮或CH；
D′是-NH；-N低级烷基A是C1-C6亚烷基；和Ra′是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或单-或二-C1-C6烷基氨基、或单-或二-C1-C6烷基氨基低级烷基所单-、二-或三取代的苯基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亚烷基；和Rd是低级烷基；A′表示氧或亚甲基；和R是一个从1-3的整数。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中A是C1-C6亚烷基；
Rg是一个低级烷氧基低级烷基；和Ra′是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基、或单-或二-C1-C6烷基氨基、或单-或二-C1-C6烷基氨基低级烷基所单-、二-、或三取代的苯基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的GABAA反相激动剂是选自下式所示的化合物 其中A是具有1-8个碳原子的低级烷基或具有3-7个碳原子的环烷基，其中的任何一种基团可任选被一个或多个羟基所取代并且Rh是低级烷基。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用有效量包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的认知性病症选自阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的认知性病症是阿耳茨海默氏病。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的认知性病症是轻度认知损伤。
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的认知性病症的方法，该方法包括给需要该类治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂和烟碱受体不完全激动剂、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或维生素E的组合物，其中所说的烟碱受体不完全激动剂选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04.8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；
5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2，4(8)，6，9四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[103.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；
5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]六碳-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；1 1-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[73.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯，及其可药用的盐和其光学异构体。
优选地，该烟碱受体不完全激动剂选自
9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，1 3-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-1 0-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环(10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂-三环[7.3.1.0]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇以及它们可药用的盐和其旋光异构体。
该雌激素药剂是雌二醇或雌二醇可药用盐的形式。
该雌激素受体调节剂选自雌激素、lasofoxifene、屈洛昔芬，他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)。
本发明涉及一种用于增强认知力或治疗涉及哺乳动物认知功能障碍的病症的药物组合物，其包含(a)具有如表1所述的结合性和功能性.的GABAA反相激动剂或其可药用的盐；(b)烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或维生素E或其可药用的盐；和(c)可药用的载体；其中上面的活性成分(a)和(b)以能提供有效增强认知力或治疗认知功能障碍病症的组合物的数量存在。
本发明还提供了试剂盒，其包含a)第一化合物，所说的第一化合物是式I的化合物、其异构体、所说化合物或异构体的前体药物、或所说化合物、异构体或前体药物的可药用的盐；和第一单位剂型中的可药用载体、基质或稀释剂；b)第二化合物以，所说的第二化合物选自烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或维生素E，及第二单位剂型中的可药用载体、基质或稀释剂；和c)用于盛放所说的第一和第二剂型的容器，其中所说第一和第二化合物的数量是可以获得增强的疗效的数量。
该药物组合物可用于增强认知力或治疗涉及认知功能障碍的病症，其中所说的病症非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。
在该方法优选的一面中，该GABAA反相激动剂与烟碱的受体不完全激动剂(NRPA)或上述化合物可药用的形式合用。
在该方法另一个优选面中，该GABAA反相激动剂与雌激素药剂或雌激素可药用的形式合用。
在该方法另一个优选面中，该GABAA反相激动剂与选自lasofoxifene、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)或上述化合物可药用盐的形式的SERM合用。
在该方法另一个优选面中，该GABAA反相激动剂与维生素E或维生素E可药用的形式合用。
在该方法另一个优选面中，该GABAA反相激动剂与NPRA、雌激素药剂、SERM、或维生素E基本同时给药。
该药物组合物用于增强包括人在内的哺乳动物的认知力或可以治疗涉及认知功能障碍的病症，所说的病症非限制性地包括阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症。该方法包括给所说的哺乳动物使用可有效减弱认知功能障碍量的上述药物组合物，所说的药物组合物包含(a)具有如表1所述的一种结合性和功能性的GABAA反相激动剂或其可药用的盐；(b)烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)或维生素E或其可药用的盐。在该药物组合物中，(a)和(b)是以能提供有效治疗该类病症的组合物的数量存在的。
这里所用的“进行治疗”、“处理”或“治疗”的术语包括防止(例如预防)、减缓疾病、以及姑息疗法。
普通技术熟练的药剂师将意识到本发明某些化合物会包含一个或多个可以有特定的立体化学或几何构型的原子，从而产生了立体异构体、互变异构体和构型异构体。本发明包括所有该类异构体及其混合物。本发明化合物的水合物也包括在本发明的范围内。
普通技术熟练的药剂师将意识到在本发明中所列的包含杂原子的取代基的某些组合将确定在生理学条件下稳定性较差的化合物(例如那些包含缩醛或缩醛胺键的化合物)。因此，不优选该类化合物。
本发明的详细描述上面所公开的GABAA配体可以用在1999年3月4日所公开的NeurogenCorp.的WO 99/10347中所描述的方法来制备，其在这里被引入作为参考。
本发明中的低级烷基指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。
本发明中的环烷基指的是具有3-7个原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。
芳基指的是具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)、或多个稠合环的芳族碳环，其中所说的稠合环中至少一个环是芳族的环，(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、或菲基)，该基团可任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基、和羟基所单-、二-或三取代。
本发明中的低级烷氧基指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。
本发明中的环烷氧基指的是具有3-7个碳原子的环烷基烷氧基，其中环烷基的定义如上所述。
本发明中的卤素指的是氟、溴、氯、以及碘。
本发明中的杂芳基(芳族杂环)指的是一个或多个包含至少一个并可包含多至四个选自氮、氧、或硫的杂原子的5-、6-、或7-员环的芳族环系。该类杂芳基包括，例如，噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基、和苯并噁唑基。
在本发明中可以使用一种哺乳动物烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、其旋光异构体或上述化合物的可药用盐。术语NRPA指的是与神经元的烟碱受体部位相结合并引发不完全激动剂响应的化合物。
上面所列的可用于本发明的方法和药物组合物的特定的NRPA化合物可以用化学领域中公知的方法来制备，例如可以用Pfizer Inc.，在2001年5月22日授权的US 6,235,734；Pfizer Products Inc.在1999年7月5日公开的WO 99/35131；和Pfizer Products Inc.在1999年11月4日公开的WO 99/55680中所描述的方法来制备；这些专利文献在这里被引入作为参考。
本发明中所用NRPA化合物中的一些在生理学条件下可离子化。因此，例如本发明的某些化合物是酸性的，其可与一种可药用的阳离子形成盐。所有该类盐的应用都在本发明的药物组合物和方法的范围内，其可以用常规方法来进行制备。例如，根据需要其可以通过将酸性和碱性物质以理想配比值在水性、非水性、或部分水性的介质中适宜地进行接触来进行制备。可根据需要，通过过滤、用非溶剂进行沉淀然后进行过滤、将溶剂蒸发、或在水性溶剂的情况中通过冷冻干燥来对该盐进行回收。
此外，本发明所用的一些NRPA化合物是碱性的，因此，它们可以与可药用的酸形成盐。所有该类盐都在本发明的范围内，它们可以通过常规方法来进行制备。例如，其通常可以通过根据需要，将碱性和酸性物质以理想配比值在水性、非水性、或部分水性的介质中进行接触来进行制备。可根据需要，通过过滤、用非溶剂进行沉淀然后进行过滤、将溶剂蒸发、或在水性溶剂的情况中通过冷冻干燥来对该盐进行回收。
本发明所用的NRPA化合物在ADHD哺乳动物(例如人)治疗中用作药物的实用性已经由本发明化合物在常规试验，特别是如下所述的试验中的活性而得到了证实。该类试验还提供了一种将本发明化合物的活性在彼此之间进行比较以及与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于决定其在治疗该类疾病时用于包括人在内的哺乳动物的剂量水平。
在本发明中可以使用雌激素药剂或雌激素可药用的形式。
在本发明中可以使用雌激素受体调节剂或SERM或上述化合物如雌激素、lasofoxifene、屈洛昔芬、他莫昔芬、雷洛昔芬(Evista)可药用的盐。
在本发明中可以使用维生素E或维生素E可药用的形式。
一般而言，本发明的化合物可以用化学现有技术中公知的方法来进行制备，特别是根据本说明书中所包括的方法来进行制备。
一些可用于制备本发明化合物的方法可能需要对不直接进行反应的官能团(例如伯胺、仲胺、羧基)进行保护。该类保护的需要将取决于不直接进行反应的官能团的性质和制备方法的条件。本领域技术人员可以很容易的决定是不是需要进行该类保护。使用该类保护/脱保护方法也是本领域技术人员所公知的。对于保护基及其应用的一般性描述可以参见T.W.Greene，价值Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，纽约，1991。用于本发明化合物的起始物料和试剂也是易于获得的或是本领域技术人员用常规的有机合成方法可以很容易地进行合成的。例如，许多这里所用的化合物都涉及或事实上得自可找到的化合物，其具有巨大的科学利益和商业需要，因此，许多该类化合物可以通过商业途径获得或在文献中有报道或可以由其它常用物质用文献中所报道的方法来很容易地进行制备。
在某些情况中，式I的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，从而使得该化合物可以不同的立体异构体的形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或旋光体。在这些情况中，通过不对称合成或对外消旋物进行拆分可以获得单一的对映异构体，即旋光体。可以用常规方法来完成外消旋体的拆分，其中所说的常规方法如在存在拆解试剂的条件下进行结晶或用使用例如手性HPLC柱的色谱法一些本发明的化合物在生理学条件下可离子化。例如一些本发明的化合物是酸性的，从而其可以与一种可药用的阳离子形成盐。所有该类盐都在本发明的范围内并且其可以用常规方法来进行制备。例如，根据需要其可以通过将酸性和碱性物质以化学计量比在水性、非水性、或部分水性的介质中进行接触来进行制备。可根据需要，通过过滤、用非溶剂进行沉淀然后进行过滤、将溶剂蒸发、或在水性溶剂的情况中通过冷冻干燥来对该盐进行回收。
此外，本发明的一些化合物是碱性的，因此，它们可以与可药用的阴离子形成盐。所有该类盐都在本发明的范围内，它们可以通过常规方法来进行制备。例如，其通常可以根据需要通过将酸性和碱性物质以化学计量比在水性、非水性、或部分水性的介质中进行接触来进行制备。可根据需要，通过过滤、用非溶剂进行沉淀然后进行过滤、将溶剂蒸发、或在水性溶剂的情况中通过冷冻干燥来对该盐进行回收。
无毒可药用的盐包括酸的盐，其中所说的酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如醋酸、其中n是0-4的HOOC(CH2)n-COOH等等。无毒可药用的碱加成盐包括碱的盐，其中所说的碱如钠、钾、钙、铵等碱。本领域技术人员将意识到可以使用各种无毒可药用的加成盐。
此外，当本发明的化合物是水合物或溶剂化合物的形式时，其也在本发明的范围。
本发明还包含式I化合物酰化的前体药物。本领域技术人员将意识到可以使用各种合成方法来制备式I所示的化合物的无毒可药用的加成盐和酰化的前体药物。
通过本发明化合物在常规试验和如下所述的体外试验中的活性可以证明本发明的化合物在治疗存在认知功能低下的病症(如哺乳动物(例如人)的阿耳茨海默氏病(AD)、轻度认知损伤、与年龄有关的认知力下降、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆力损伤、精神分裂症、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤(TBI)、与AIDS有关的痴呆和注意涣散病症)中用作药物的实用性。这些药剂本身或组合物对哺乳动物的认知功能是用啮齿类动物旋臂迷宫试验或用灵长类动物与试验样品所匹配的延迟来进行测定的。该类试验还提供了一种将本发明化合物的活性在彼此之间进行比较以及与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于决定其在治疗该类疾病时用于包括人在内的哺乳动物的剂量水平。
生物学试验方法GABAA试验用下面的GABAA受体活性试验说明本发明化合物和组合物的药物实用性。
如Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1569838-9842，J.Neurosci.3433-440，1983)所述的那样进行试验。切取大鼠的脑皮层组织并用25体积(w/v)0.05MTris HCl缓冲液(在4℃下pH为7.4)进行均匀化。在冷却(4℃)的条件下在20,000×g下将组织匀浆离心20分钟。将上清液倾倒出来，将沉积的片状物用同样体积的缓冲液重新均匀化，然后将其在20,000×g下进行离心。将上清液倾倒出来，将片状物在-20℃下冷冻过夜。然后将该片状物解冻，用25体积(最初的wt/vol)缓冲液重新进行均匀化，将该操作进行两次。最后将该片状物重新混悬于50体积(w/vol)0.05M Tris HCl缓冲液(pH7.4，40℃)中。
培养物包含100μl组织匀浆、100μl放射性配体0.5nM(3H-Ro15-1788[3H-Flumazenil]比活性80Ci/mmol)、药物或阻滞剂和缓冲剂将总体积加至500μl。在4℃下培养30分钟，然后将通过用GFB滤器进行过滤来将游离物和所结合的配体分离开。用新鲜的0.05M Tris HCl缓冲液(在4℃下pH为7.4)将滤器洗涤两次并用液体闪烁计数器进行计数。向一些试管中加入1.0mM安定以测定非特异性的结合。一式三份地进行测定，收集数据，计算均值和总特异性结合的抑制％。总的特异性结合＝总值-非特异性结合。在一些情况中，未标记的药物数量是不同的，并且绘制总置换的结合曲线。将数据转化成Ki′值。当在上述试验中进行试验时，本发明化合物的Ki′值低于1μM。
此外，如果本发明的化合物是激动剂、拮抗剂、或反相激动剂则可以用如下的试验来测定其特定的药学作用。用如下的试验来测定特定的GABAA受体活性。
按照White和Gurley(NeuroReport61313-1316，1995)以及White，Gurley，Hartnett，Stirling，和Gregory(Receptors and Channels31-5，1995)所述的方法来进行上述试验，但是对该试验进行了一些修改。爪蟾(Xenopus Laevis)卵母细胞酶促分离，并用分别以4∶1∶4的比例与人来源的α、β、以及γ亚单位进行混合的非多腺苷酸盐cRNA进行注射。对于各亚单元结合而言，注射足够的信息以当使用1μM GABA时可以产生＞10nA的电流振幅。
用双电极电压钳在-70mV的膜支持电压下来进行电生理学的记录。
用可引起＜10％可诱发的最大的GABA电流的GABA浓度来对化合物进行评估。使各卵母细胞与浓度增加的化合物进行接触以对浓度/效果的关系进行评估。将化合物的功效表示为电流振幅的变化百分比100*((Ic/I)-1)，其中Ic是在存在化合物的情况下所观测到的GABA激发的电流振幅，I是在不存在化合物时所观测到的GABA激发的电流振幅。
在完成浓度/效果曲线后测定化合物对Ro15-1788位点的特异性。在对该卵母细胞进行充分洗涤以除去之前所应用的化合物后，使该卵母细胞与GABA+1μMRo15-1788进行接触，然后与GABA+1μM Ro15-1788+化合物进行接触。用如上所述的方法计算由于加入化合物而产生的变化百分比。从不存在1μM的Ro15-1788时所观测到的电流振幅变化百分比中减去存在Ro15-1788时所观测到的任何变化百分比。
用这些净值来计算平均功效和EC50值。
为了对平均功效和EC50值进行评估，在细胞间对浓度/效果进行平均化，并用对数方程进行拟合。用平均值±标准偏差的形式来对平均值进行报告。
烟碱受体结合试验用如下的方法来对活性化合物对烟碱对特定受体部位结合的抑制作用进行测定，该方法是Lippiello，P.M.and Femandes，K.G(L-[3H]烟碱与大鼠脑膜中单一类型高亲和力部位的结合，Molecular Pharm.，29，448-54，(1986))和Anderson，D.J.和Americ，S.P(在大鼠脑中3H-Cystisine、3H-烟碱和3H-Methylcarmbamylcholine与烟碱受体的结合，European J.Pharm.，253，261-67(1994))所述的方法的改进方法。将得自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)在悬挂的不锈钢线笼子中分组饲养，并将其维持在一种12小时光照/黑暗循环中(7a.m.-7p.m.为光照期)。使它们随意食用标准的Purina大鼠饲料和水。通过断头将大鼠处死。在断头后立即将脑取出。根据进行了一些修改的Lippiello和Femandez(Mole Pharmacol，29，448-454，(1986)所述的方法从脑组织中制备膜。去除整个大脑，用冰冷的缓冲液进行洗涤，在0°下用10体积缓冲液(w/v)用设定为6的BrinkmannPolytronTM均匀化30秒。该缓冲液由室温下pH为7.5的50mM TrisHCl组成。通过离心(10分钟；50,000×g；0至4℃)使该匀浆沉淀。将上清液倾倒出来，将该膜轻轻地用Poltron重新混悬，然后再对其进行离心(10分钟；50,000×g；0至4℃)。在第二次离心后，将该膜重新混悬于浓度为1.0g/100ml的试验缓冲液中。该标准试验缓冲液的组成为50mM Tris HCl、120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2并且在室温下具有7.4的pH值。
在硼硅酸盐玻璃试管中进行常规试验。试验混合物一般由在1.0mL的最终培养体积中的0.9mg膜蛋白所组成。准备三套试管，其中在各套试管中分别包含50μl载体、空白、或试验化合物溶液。向各试管中加入200μl于试验缓冲液中的[3H]-烟碱，然后再加入750μl膜混悬液。各试管中烟碱的最终浓度为0.9nM。空白中野靛碱的最终浓度为1μM。该载体由每50mL水包含30μl1N的醋酸的去离子水所组成。将试验化合物和野靛碱溶解于载体中。在向试管中加入膜混悬液后通过涡旋来开始试验。将该样品在0至4℃下在冰冷的振荡水浴中进行培养。通过在真空下用BrandelTM多汇流管组织采集器使其通过Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行过滤来结束培养。在对该试验混合物进行最初的过滤后，将过滤器用冰冷的试验缓冲液洗涤两次(每次5mL)。然后将滤液放置在计数小瓶中，然后在对放射性进行定量之前将用20mlReady Safe(Beckman)强烈进行混合。用一种LKB Wallach RackbetaTM液体闪烁计数器在40-50％的效率下对样品进行计数。所有的测定都是一式三份地进行的。
计算对膜特异性结合(C)为仅包含载体和膜(A)的样品中的总结合与包含膜和野靛碱(B)的样品中的非特异性结合之差，即，特异性结合＝(C)＝(A)-(B)。
在存在试验化合物(E)的情况下的特异性结合是在存在试验化合物(D)的情况下的总结合和非特异性结合(B)之差，即，(E)＝(D)-(B)。
抑制％＝(1-((E)/(C))×100。
在上述试验中进行试验的本发明化合物具有低于10μM的IC50值。
多巴胺转化给大鼠皮下注射或口服(强饲法)给药，然后1或2小时后断头处死。迅速切开Nucleus accumbens(2mm切片，4℃，在0.32M蔗糖中)，将其放置在0.1N高氯酸中，然后将其进行匀浆。在离心后，用HPLC-ECD对10μl上清液进行试验。用代谢物([DOPAC]+[HVA])的组织浓度与DA的比例来计算多巴胺(DA)的转化/利用，并用对照的百分比来对其进行表示。
雌激素受体结合试验人ERα和ERβ的cDNA克隆人ERα的编码区域用得自人乳腺癌细胞mRNA的RT-PCT用ExpandTMHigh FidelityPCR系统根据制造商的使用说明(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)来进行克隆。人ERβ的编码区域用得自人睾丸和垂体mRNA的RT-PCR用Expand High Fidelity PCR Sy系统根据制造商的使用说明(Boehringer-Mannheim，Indianapolis，IN)来进行克隆。PCR产品被克隆到pCR2.1 TA Cloning Kit(Invitrogen，Carlsbad，CA)中并被排序。各受体编码区域被亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3((Invitrogen，Carlsbad，CA)中。
哺乳动物细胞表达受体蛋白在293T细胞中被过度表达。这些得自HEK293细胞(ATCC，Manassas，VA)的细胞已经被基因工程为稳定表达的大T抗原并且从而可以高复制数复制包含SV40起源复制物的质粒。根据制造商的描述(Gibco/BRL，Bethesda，MD)用lipofectamine将293T细胞用hERα-pcDNA3或hERβ-pcDNA3进行转染。在转染48小时后，在带有0.5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中收集细胞。用PBS/EDTA将细胞片状物洗涤一次。通过用杜恩斯匀浆器在TEG缓冲液(50mM Tris pH7.4，1.5mM EDTA，50mMNaCl，10％甘油，5mM DTT，5μg/ml抑肽酶，10μg/ml亮肽素，0.1mg/mlPefabloc)中进行均匀化来制备整体的细胞溶解产物。将提取物在4℃下在100,000×9下离心2小时，收集上清液。用BioRad试剂(BioRad，Hercules，CA)对总蛋白浓缩物进行测定。
竞争结合试验用包有右旋糖苷的炭按照将已经进行了描述的方法(Leake RE，Habib F1987甾类激素受体试验和定性.在B.Green和R.E.Leake(主编)SteroidHormones a Practical Approach.IRL Press Ltd，Oxford.67-92中进行了描述)通过竞争结合试验对各种化合物抑制[3H]-雌二醇结合的能力进行了测定。在存在浓度逐渐增加的竞争剂和固定浓度的[3H]-雌二醇(141Ci/mmol，NewEngland Nuclear，Boston，MA)的条件下用终体积为0.2mL的50mM TrisHClpH7.4，1.5mM EDTA，50mM NaCl，10％甘油，5mM DTT，0.5mg/mLβ-乳球蛋白对表达了hERα或hERβ的293T细胞提取物进行培养。所有的竞争剂都被溶解于二甲基亚砜中。受体的最终浓度为50pM，同时带有0.5nM的[3H]-雌二醇。在4℃下培养16小时后，向其中加入包有右旋糖苷的炭(20μl)。在室温下培养15分钟后，通过离心除去炭，然后用闪烁计数器对存在于上清液中的放射性配体进行测定。除非特别说明，所有的试剂都得自Sigma(St.Louis，MO)。
认知功能障碍试验旋臂迷宫在使其与迷宫进行接触前将动物的进食限制在约为其正常自由进食重量的85％的水平上并在该水平上维持3天。
适应将强化物(花生酱碎屑)放置在入口附近和各臂的中点处，将动物放置在迷宫中并使其在10分钟内寻找并吃掉该碎屑或直至所有的碎屑都被吃掉。在进行适应的第二天，将该碎屑放置在中点和各臂末端的食物杯中。再次使该动物在10分钟内进行寻找或直至所有的碎屑都被吃掉。
训练将该强化物仅放置在各臂末端的食物杯中。在试验者不进行指导的情况下将动物放置在迷宫中，在各试验开始时使其面对同样的臂。开始计时并依次对各进入时间进行记录。将动物的四只爪子都进入到臂中定义为进入。让动物进行选择直至八条臂都被进入并且碎屑被吃掉，或直到过去5分钟。进入到以前选择的臂中被记为一次错误。如果在5分钟内动物对八条臂都未能作出选择，没有选择臂也被记为错误。每天对动物训练一次。学习的标准为至少连续两天每天的错误≤1。同时测定错误数、完成该迷宫的时间以及达到要求的天数。
给药在每次训练开始前或在训练后立即将改善认知力试验的化合物进行给药。
数据分析通过重复测定ANVOAN Statview(SAS Institute)来对错误数、完成迷宫的时间进行分析，此后用Dunnett试验进行检验。
与样品所匹配的延迟用计算机自动化训练和试验系统对动物在其居住的笼子里进行试验，除每次延迟时的百分数校正外，其还测定了各匹配问题的各步骤的响应潜伏期、以及匹配刺激(位置和颜色)的各种可能组合的百分数校正，并对其进行了分类。在试验板(与所居住的笼子相连)上的刺激物是由位于透明的塑料按键后的发光二极管显示的2.54cm直径的彩色盘(红色、黄色、或绿色)。通过将一个彩色盘用样品键照亮来开始试验。一直使样品光亮着直至受试者压下样品键，开始四个程序预定的延迟时间间隔中的一个，在该时间间隔中不点亮该圆盘。在该延迟时间间隔后，点亮位于样品键下的两个选择灯。选择灯中的一个与样品灯的颜色相同。一直点亮着这些圆盘直至受试者压下两个亮着的按键中的一个。通过给其一个300mg果味食物颗粒来对其压下与样品刺激物的颜色相同的选择的刺激物键的行为进行奖励。对不配合的选择即不奖励也不惩罚。匹配配置是对于侧面、延迟、和颜色的完全平衡。使用5秒钟的试验间时间间隔。在试验期间猴子在每天完成96次试验。在标准的DMTS期间，在受试者对于样品灯的响应和两种选择灯亮起之间使用四种可能的延迟间隔零延迟、短暂延迟、中等延迟和长延迟。分别调节短、中等和长延迟间隔以使其产生大约为如下精度水平的稳定的行为水平零延迟(85-100％正确)短暂延迟(75-85％正确)；中等延迟(65-75％正确)；和长延迟(55-65％正确)。
将每天期间与猴子行为有关的变量用横排和竖排的形式制成表格。可将认知组分记忆回复试验——DMTS任务的两种主要成分分离开，其对“匹配”的绝对概念进行了试验。一般在星期一进行基准运行，在星期二和星期四进行给药。在星期三和星期五对动物进行试验，但是不给药或给其使用载体。在星期天不对动物进行试验。我们没有发现试验天对DMTS任务的动物行为有任何影响。但是，在研究期间对基础行为进行连续监测并重新确定动物的行为变化。在该类情况中，必需测定该基础改变是临时的(例如与药物有关)还是永久的。在两种情况中药物试验是不连续的以对延迟时间间隔进行调整(如果需要的话)直至又一次获得一种典型和稳定水平的基础行为[Paule等人，Neurotoxicology and Teratology，20，493-502(1998)；Buccafusco等人，Behavioral Pharmacology，10，681-690(1999)]。
与单独使用任何一种物质时所表现出来的功效相比，GABAA反相激动剂和NRPA的组合可以使得功效增加。此外，该类组合使得可以通过用较低的亚有效剂量的各种药剂进行给药来获得与用较高剂量的任何药剂单独给药时所观测到的效果相似的效果和较低的副作用(或较高的治疗指数)。
与单独使用任何一种药剂时所表现出来的功效相比，GABAA反相激动剂和雌激素和/或SERM的组合可以使得功效增加。此外，该类组合使得可以通过用较低的亚有效剂量的各种药剂进行给药获得与用较高剂量的任何药剂单独给药时所观测到的效果相似的效果和较低的副作用(或较高的治疗指数)。
与单独使用任何一种药剂时所表现出来的功效相比，GABAA反相激动剂和维生素E的组合可以使得功效增加。此外，该类组合使得可以通过用较低的亚有效剂量的各种药剂进行给药来获得与用较高剂量的任何药剂单独给药时所观测到的效果相似的效果和较低的副作用(或较高的治疗指数)。
这些比较的结果可以用来决定在对该类疾病进行治疗时包括人在内的哺乳动物所用的剂量水平。
可以用任何能将本发明的化合物传递到全身和/或局部的方法来将本发明的组合物进行给药。这些方法包括口服途径和经皮途径等等。一般而言，本发明的化合物可以口服给药，但是也可以进行非肠道给药(例如静脉内给药、肌内给药、皮下给药或脊髓内给药)。可以将本发明的两种不同的化合物同时给药或以任何次序依次给药，或用一种在可药用载体中包含如上所述的NAPA和如上所述的抗抑郁剂或抗焦虑药的单一药物组合物来进行给药。
当然，给药化合物的数量和给药时间将以治疗医师的判断为基础。因此，因为患者与患者之间的可变性，所以下面所给出的剂量只是一种指导，医生可以决定该药剂的剂量以获得医生认为对各患者而言合适的活性。在考虑所需活性程度时，医生必需平衡各种因素如患者的认知功能、年龄、现有的疾病、以及存在的其它疾病(例如，心血管疾病)。下面的段落提供了本发明各种组分的优选剂量(以平均体重为70kg的人为基础)。
一般而言，GABAA的有效剂量在0.001至30mg/kg/天的范围内，优选地为0.01至10.0mg/kg/天。
一般而言，NRPA的有效剂量在0.001至200mg/kg/天的范围内，优选地为0.01至10.0mg/kg/天。
雌激素或SERMS的特定剂量如下对于雌二醇而言，其剂量范围为0.005至0.03mg/kg/天对于lasofoxifene而言，其剂量范围为0.0001至0.01mg/kg/天对于屈洛昔芬而言，其剂量范围为0.1至1.5mg/kg/天的范围内对于他莫昔芬而言，其剂量范围为0.05至0.5mg/kg/天对于雷洛昔芬(Evista)而言，其剂量范围为0.1至1.7mg/kg/天维生素E的特定剂量为每天500-4,000单位，优选地为1,000单位，一天一次或两次。
但是，应当清楚地是，任何特定患者的特定剂量将取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、以及排泄速率、药物合用以及正在治疗的具体疾病的严重程度。
本发明的组合物一般以包含至少一种本发明的化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物的形式来进行给药。因此，本发明的化合物可以以任何常用的口服、非肠道或经皮给药的剂型各自单独给药或一起进行给药。
对于口服给药而言，药物组合物可以是溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等等形式。包含各种赋形剂如枸橼酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂还可以使用各种崩解剂如淀粉并优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复合硅酸盐、还使用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，片剂还常常使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。还可以使用类似类型的固体组合物如填充在软和硬明胶胶囊中的填充剂；在本文中优选的材料还包括乳糖(1actose或milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。当需要含水混悬液和/或酏剂来口服给药时，本发明的化合物可以结合使用各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或混悬剂、以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合物。
对于非肠道给药而言，可以使用在芝麻油或花生油中的溶液或在水性丙二醇中的溶液以及相应水溶性盐的无菌水溶液。该类水溶液可以被进行适宜的缓冲，如果需要的话，首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液尤其适用于静脉内注射、肌内注射、皮下注射和腹膜内注射。在本文中，所用的该无菌的含水介质都是用本领域技术人员众所周知的标准技术易于获得的。
对于经皮给药(例如局部给药)而言，制备稀的无菌的含水或部分含水的溶液(浓度通常为约0.1％至5％)，或者制备与上述非肠道溶液相类似的溶液。
制备含有一定数量的活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本发明所公开的内容对本领域技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，观Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明的药物组合物可以包含0.1％-95％本发明的化合物(化合物们)、优选地为1％-70％。无论如何，给药的组合物或制剂将以可有效治疗被治疗的个体的疾病/情况的数量包含一定量的本发明的化合物。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含GABAAα5受体亚型的反相激动剂；烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素E；以及可药用载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的反相激动剂对α5受体亚型具有低于20％的功效，并且对α1、α2和α3受体亚型的功效在-20和+20％之间。
3.一种药物组合物，其包含GABAα1和/或α5受体亚型的反相激动剂；烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素E；以及可药用载体；其中所说的GABAA反相激动剂对α1和/或α5受体亚型具有低于-5％的功效，优选地具有低于-10％的功效，并且测得的对α2和α3受体亚型的效力高于5％和优选地高于10％，和可药用载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选低于150nM。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂对α5受体亚型的功效低于-5％，优选低于-10％，并且测得的对α1、α2和α3受体亚型的功效高于5％或优选高于10％。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂对α5受体亚型的功效(EC50值)为200nM，优选低于150nM。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂对α1和/或α5受体亚型的结合K1为100nM，优选地低于30nM。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂选自式I的化合物 其中X是氢、卤素、-OR1、NR2R3、任选被高至三个独立地选自卤素、羟基、或-NR2R3所取代的C1-C6烷基；或X是苯基、萘基、1-(5，6，7，8-四氢)萘基或4-(1，2-二氢)茚基、吡啶基、嘧啶基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，各基团都可以任选被高至三个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基、氨基、单或二(Ci-Ce)烷基氨基、氰基、硝基、三氟甲基所取代；或X代表一个包含3-7个原子的碳环基(“X碳环基”)，其中高至两个原子任选是选自氧和氮的杂原子，其中所说的X碳环基任选被一或多个选自卤素、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、磺酰氨、氮杂(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、或杂环基所取代；和Y是具有1-8个碳原子的低级烷基，其任选被高至两个选自卤素、(C1-C6)烷氧基、单-或二(C1-C6)烷基氨基、磺酰氨、氮杂(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷硫基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、杂环基、-OR4、-NR5R6、SR7、或芳基所取代；或Y是具有3-7个原子的碳环基(“Y碳环基”)，其中高至三个原子任选是选自氧和氮的杂原子，其中该Y碳环基的任何原子可任选被卤素、-OR4、-NR5R6、SR7、芳基或杂环基所取代；和R1是氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、或具有3-7个碳原子的环烷基，其中各烷基任选被-OR4或-NR5R6所取代；R2和R3是相同或不同的基团并代表氢、任选被烷基、芳基、卤素、或单-或二-低级烷基所单-或二取代的低级烷基；芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中各芳基任选被高至三个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或单-或二(C1-C6)烷基氨基所取代；任选被卤素、烷氧基、或单-或二-低级烷基所单-或二取代的具有3-7个碳原子的环烷基；或-SO2R8；R4的定义同R1的定义；R5和R6分别具有与R2和R3的定义相同的定义；R7是氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、或具有3-7个原子的环烷基；和R8是具有1-6个碳原子的低级烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、或任选被取代的苯基；或其异构体或其水合物、或其可药用的盐。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的GABAA反相激动剂选自N-正-丁基-6-氯-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-乙硫基)乙基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-正-戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氢呋喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-异戊基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-乙氧基)丙基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-2-(2-甲基)丁基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-5-戊醇-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-苄基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4/5-咪唑基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶3-甲酰胺；N-(3-噻吩基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-四氢吡喃基)甲基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3，5-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲氧基苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-吗啉代-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(2-噻吩基)甲基-6-二甲基氨基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-甲基氨基甲基)苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺；N-(3-甲基氨基甲基)苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5萘啶-3-甲酰胺盐酸盐；和N-[4-(咪唑基甲基)1苄基-6-乙氧基-4-氧代-1，4-四氢-1，5-萘啶-3-甲酰胺。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的NRPA选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢1，5-亚甲基-吡啶并t1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3 1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，]3-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2，4(8)，6，9四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[63.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02..04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02，11.04，9]十七碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[73.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯，以及它们可药用的盐及其光学异构体。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所说的NRPA选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基吡啶并[1，2a][1，5]二氮杂环辛间四烯-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五碳-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二碳-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六碳-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯；和11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三碳-2(7)，3，5-三烯-5-醇，以及它们可药用的盐及其旋光异构体。
12.一种治疗哺乳动物认知性病症的方法，该方法包括给需要所说治疗的哺乳动物使用治疗有效量的包含GABAA反相激动剂；和烟碱受体不完全激动剂(NRPA)、雌激素、选择性雌激素调节剂、或维生素E的组合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的GABAA反相激动剂选自如前面任意一项权利要求所述的GABAA反相激动剂。
14.如权利要求12所述的方法，其中所说的NRPA选自如前面任意一项权利要求所述的NRPA。
15.如权利要求12所述的方法，其中所说的GABAA反相激动剂和NRPA被同时给药或相继给药。
全文摘要
一种药物组合物和治疗哺乳动物认知功能障碍疾病的方法，该方法包括使用GABA
文档编号A61K31/56GK1494422SQ02805804
公开日2004年5月5日 申请日期2002年2月20日 优先权日2001年3月1日
发明者阿纳贝拉·维拉洛博斯, 阿纳贝拉 维拉洛博斯 申请人:辉瑞产品公司