专利名称：作为5-羟色胺-6配体的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作5-羟色胺-6配体的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物，涉及这些衍生物的制备方法，涉及含这些衍生物的药用组合物以及涉及使用这些衍生物的治疗方法。
背景技术：
相信各种中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、运动障碍等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)的失调有关。5-羟色胺集中于中枢和周围神经系统中，并且已知其影响许多类型的身体状况，包括精神病、运动障碍、进食行为、性行为，并尤其是神经内分泌调节。5-羟色胺的作用受各种5-HT受体亚型的调节。已知的5-HT受体包括5-HT1族(例如5-HT1A)、5-HT2族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
最近确定的人类5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型已被成功克隆，其mRNA的广泛分布已有报道。在海马的嗅觉结节、纹状体、nucleusaccumbens、齿状回和CA1、CA2和CA3区中观察到了最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的粒状层、几种间脑核、扁桃体以及在皮层中发现较低水平的5-HT6受体mRNA。Northern blots揭示5-HT6受体mRNA显示出只存在于脑中，基本上没有证据表明其存在于周围组织中。除了其mRNA中在纹状体，嗅觉结节和nucleus accumbens中外，众多抗精神病剂对5-HT6受体的高度亲和性表明这些化合物的一些临床作用可能通过这种受体媒介。因此，相信5-HT6受体配体可用于治疗某些CNS疾病诸如焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念与行为疾病、注意力不集中反应症、偏头痛、认知记忆增强(例如用于治疗阿尔茨海默病)、睡眠障碍、进食障碍(如厌食症或食欲过盛)、神经变性疾病(如头损伤或中风)、惊恐、脱瘾(如可卡因、乙醇、尼古丁或苯并二氮杂类)、精神分裂症等；或用于治疗某些胃肠疾病诸如应急性肠综合症。
因此，本发明的一个目的是提供可用作治疗各种与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗药物的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗各种与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。
本发明的一个特征是所提供的化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
通过下面的详细说明，本发明的这些和其它目的和特征将变得更为明了。
发明概述本发明提供了一种下式的化合物或其药学上可接受的盐 式中W为SO2、CO、CONH、CSNH或CH2；X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或各任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基，R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和R22和R23各自独立为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
本发明还提供了可用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法和组合物。
本发明的详细说明5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆鉴定的受体之一。其与宽范围的精神病治疗化合物结合的能力，连同其在脑中的令人感兴趣的分布已经激起了人们对能与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的极大兴趣。目前还没有已知的完全选择性的激动剂。已经做了极大的努力来理解5-HT6受体在精神病学、认知机能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用。为此，人们努力寻求展现出对5-HT6受体有结合亲和力的化合物来帮助5-HT6受体的研究和作为治疗中枢神经系统疾病的潜在治疗药物。
现已惊异地发现式I的1-芳基或1-烷基磺酰基吲哚衍生物展现出对5-HT6的亲和性。有利的是，所述吲哚衍生物可用作治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗药物。因此，本发明提供了式I的1-烷基或1-芳基磺酰基吲哚衍生物或者其药学上可接受的盐 式中W为SO2、CO、CONH、CSNH或CH2；X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；
m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环戊基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或各任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R22和R23各自独立为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
在本专利说明书和权利要求书中所用的术语“卤素”是指Br、Cl、I或F，术语“芳基”是指6到10个碳原子的芳烃如苯基和萘基。术语“杂环烷基”是指含1或2个选自N、O或S的相同或不同杂原子并任选包含一个双键的5到7元环体系。如此中所指的术语中包括的杂环烷基环体系的例子有下面的环，其中Q为NR、O或S；R为H或如下文定义的任选取代基 例如术语“杂环烷基”包括衍生自环如哌啶、吗啉、哌嗪和吡咯烷的基团。
同样，在本专利说明书和权利要求书中所用的术语“杂芳基”是指含1或2个选自N、O或S的相同或不同杂原子的5到10元芳环体系，如单环或双环。这种杂芳环体系包括吡咯基、吡唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等；术语“卤代烷基”是指具有1到2n+1个相同或不同的卤原子的CnH2n+1基团；术语“卤代烷氧基”是指具有1到2n+1个相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
在本专利说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基指明为任选被取代时，则任选存在的取代基可以是一个或多个常用于药用化合物的开发或改性以影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益性质的取代基。这些取代基的具体例子包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，优选卤原子或1-6个碳原子的低级烷基。一般来说，可存在0-3个取代基。当前述取代基代表或包含烷基取代基时，烷基取代基可以线形或分支并可包含最高可达12、优选最高可达6、更优选最高可达4个碳原子，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
药学上可接受的盐可以是任何通过式I的化合物和药学上可接受的酸诸如磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等的酸加成盐。
R6的例子有如上所示例的苯基、萘基和杂芳基，各基团任选被如上定义的取代基取代。
Y的例子有N和CH。
X的例子有CH和N。
R1和R2可各独立地代表例如H或甲基。
n的例子是整数2。
R3和R4的例子独立地为H；可被如上定义的取代基，如被任选取代的苯基，诸如C1-C6烷氧基苯基取代的甲基；具有选自O或S的杂原子并例如具有六元环的杂环烷基，如其环可为任选取代的吡喃基或硫代吡喃基；或者R3和R4可与氮一起代表一个其环可任选取代的六元环，诸如吗啉基和吡啶基。
对于芳基(如苯基)或芳基取代的烷基(如苄基)的任选取代基的例子有如上所述的卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基和杂环烷基、杂芳基、环烷基。
优选的本发明化合物是那些W为SO2或CO的式I化合物。还优选的是那些Z为O的式I化合物。另一组优选的本发明化合物是n为2的式I化合物。更优选的本发明化合物是R6为各任选取代的芳基或杂芳基的式I化合物。
更优选的本发明化合物是W为SO2、R1和R2为H并且n为2的式I化合物。另一组更优选的本发明化合物是W为SO2、Z为O、X为CR7，并且R3和R4与其相连的原子一起形成任选含一个氧原子的5-元或6-元环的式I化合物。
其中优选的本发明化合物有2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲哚；
N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙基-四氢-2H-吡喃-4-胺；N，N-双(3-甲氧基苄基)-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；N-(3-甲氧基苄基)-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；1-(苯基磺酰基)-4-[2-(1-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑；2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙胺；N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-噻喃-4-胺；1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑；4-({4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；或其药学上可接受的盐。
本发明也提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括下面的一种a)将式(Va)的化合物 式中hal为卤素如氯或溴并且n、m、W、X、Y、Z、R1、R2、R5和R6与前面的定义相同，与下式的胺反应HNR3R4
式中R3和R4与前面的定义相同，按需要对所述反应剂的活性部位和/或活性取代基进行保护，并且去除任何保护基团而得到相应的式(I)化合物；或b)还原式(VIa)的化合物 式中n、m、Z、W、X、Y、R1、R2、R3、R5和R6与前面的定义相同，而得到R3和R4均为H的式(I)化合物；或者c)将R3和R4均为H的如上定义的式(I)化合物用下式的烷基化剂 式中A和B独立地代表H，或任选取代的1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的链烯基、2-5个碳原子的炔基、芳基、杂芳基或环杂芳基，或者A和B一起代表任选取代的3-6元环烷基或杂环烷基环，还原烷基化而得到式(I)化合物，其中R3和R4均为甲基，或者R3为氢，R4为任选取代的1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、环烷基或杂环烷基；或者
d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物；或者e)将式(I)的碱性化合物转化成酸加成盐或反之亦然。
需要时，可在此中所述的方法中使用保护基团保护反应剂的活性部位和/或活性取代基。
本发明的化合物可使用常规的合成方法制备，并且在需要时可使用标准分离和离析技术。例如，W为SO2、R1和R2为H、并且Z为O的式I化合物可如下制备将式II的羟基吲哚中间体与式III的卤代链烷醇在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下反应形成式IV的卤代烷氧基衍生物；磺化式IV衍生物而得到式V的1-磺酰基吲哚化合物；用适当的胺置换所述式V化合物的卤基而形成所需的式Ia化合物。反应顺序说明于流程I中，其中Hal为卤素原子。
流程I 或者，式Ia的化合物可如下制备将式V的中间体与NaN3反应而形成相应的式VI的吲哚基氧烷基叠氮化物；用三苯膦还原所述式VI叠氮化物而形成Z为O并且R1、R2、R3和R4为H的式I化合物(Ib)；任选将所述式Ib化合物烷基化而形成式Ia化合物。所述反应说明于流程II中。
流程II 同样，W为SO2并且Z为S的式I化合物可通过利用适合的吲哚硫醇原料和使用与上述流程I和II基本相同的反应顺序来制备。
W为SO2并且Z为NH的式I化合物(Ic)可如下制备磺化式VII的硝基吲哚中间体而得到相应的式VIII的1-磺酰基衍生物；还原式VIII化合物而得到相应的式IX的胺；将所述胺与式X的卤代烷基醛反应而形成式XI的卤代烷基胺衍生物；并用适合的胺置换所述式XI衍生物的卤基而得到所需的式Ic化合物。其反应顺序显示于流程III中。
流程III W为CO并且Z为O的式I化合物可通过使式IV的化合物与适合的异氰酸酯或羰基卤或氨基甲酰基卤在碱的存在下反应来制备。通过使用这些方法和其它常规方法，可从易购置的原料制备式I的化合物。
有利的是，本发明的式I化合物可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)疾病诸如运动、情绪、精神、认知、神经变性等疾病。因此，本发明提供了一种治疗患者的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括提供所述病人治疗有效量的如上所述的式I化合物。所述化合物可经口或经肠胃外给药，或者经能将治疗药物有效给药与需要的患者的常用方式提供。
在治疗特定CNS疾病中提供的治疗有效量可根据待治疗的具体病症、患者的体重、年龄和响应型式、疾病的严重性、主治医生的诊断等不同而变化。一般来说，日口服给药的有效量可为约0.01-1,000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，对于肠胃外给药的有效量可为约0.1-100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
在实践中，本发明的化合物通过给予固体或液体形式的所述化合物或其前体来提供，其可为纯形式的化合物或者为与一种或多种常规的药物载体或赋形剂的组合物形式。因此，本发明提供了一种药用组合物，所述组合物包括药学上可接受的载体和有效量的如上所述的式I化合物。
适用于本发明的组合物中的固体载体包括一种或多种也可用作矫味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压制助剂、粘合剂、药片崩解剂或包囊材料等的物质。如果为散剂，所述载体可以为细碎固体物，其与细碎的式I化合物掺混。为片剂时，式I化合物可与按适合的比例与具有所需压制性质的载体混和并且压制成所需的形状与大小。所述散剂与片剂可包含最高可达99％重量的式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在本发明的组合物中可使用任何适用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的药学上可接受的液体载体。式I的化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体诸如水、有机溶剂或药学上可接受的油脂或它们的混合物中。所述液体组合物可包含其它适合的药用添加剂诸如加溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、稠化剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透性调节剂等。适合于口服和肠胃外给药的液体载体的例子包括水(特别是含如上的添加剂如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇如二醇类)或其衍生物、或油(如精馏椰油和花生油)。对于肠胃外给药来说，所述载体也可以是油性酯诸如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
以无菌溶液或悬浮液形式存在的本发明化合物适合于肌内、腹腔内或皮下注射。无菌溶液也可以经静脉给药。适合于口服给药的本发明组合物可以是液体或固体组合物形式。
为了更清楚地理解以及为了更清楚地说明本发明，下面将说明本发明的具体例子。下面的例子只是示例性例子并且并不能理解为限定本发明的范围和基本原理。
除非另加说明，这里所述的所有份均为重量份。术语HPLC和NMR分别是指高效液相色谱和核磁共振波谱。术语EtOAc和Et2O分别是指乙酸乙酯和乙醚。
实施例14-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚的制备 在室温下将4-羟基吲哚(3.99g，30mmol)、2-氯乙醇(6.03ml，90mmol)和三苯膦(23.6g，90mmol)的四氢呋喃溶液在氮气气氛下用偶氮二甲酸二乙酯(14.1ml，90mmol)处理，在室温下搅拌2小时并真空浓缩而得到残余物。将冷却的乙醚加入到所述残余物中，将固体氧化三苯膦沉淀并过滤去除。将滤液浓缩并通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷1.5/8.5)纯化而得到油状物。与Et2O/己烷(1/10)一起研磨，获得4.8g(82％)熔点(mp)60℃的白色固体形式的标题化合物(经NMR和质谱分析鉴定)。
实施例24-(2-氯乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚的制备 在室温下将经搅拌的4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(3.4g，17.4mmol)四氢呋喃溶液用氢化钠(60％，矿物油溶液，1.04g，26.1mmol)在氮气气氛下处理，搅拌30分钟，用苯磺酰氯(3.4mL，26.1mmol)处理，在室温下搅拌过夜并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯处理。进行相分离。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相顺序用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩而得到残余物。将残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷2/8)纯化而得到4.94g(86％)熔点(mp)85-87℃的灰白色固体形式的标题化合物(经NMR和质谱分析鉴定)。
实施例32-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙基叠氮化物的制备 在60℃下将4-(2-氯乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3.35g，10mmol)和叠氮化钠(1.95g，30mmol)在无水二甲基甲酰胺中的悬浮液在氮气气氛下搅拌20小时，倾入到水中并用乙醚萃取。合并萃取物，顺序用1N HCl、水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩而得到3.3g(96％)灰白色固体形式的标题化合物(经NMR和质谱分析鉴定)。
实施例42-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺的制备 在室温下将2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙基叠氮化物(3.3g，9.6mmol)和三苯膦(3.67g，14mmol)在四氢呋喃和水中的混合物在氮气气氛下搅拌24小时并过滤。将滤液真空浓缩并将得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH8.5/1.5/0.05)纯化而得到2.54g(80％)熔点71-73℃的灰白色固体形式的标题化合物(经NMR和质谱分析鉴定)。
实施例52-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺盐酸盐的制备 将2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺(0.20g，0.63mmol)的乙酸乙酯溶液用HCl的乙醚溶液(1M，0.7ml)处理并过滤。将滤饼真空干燥而得到0.21g熔点198-200℃的粉红色固体(经NMR和质谱分析鉴定)。
实施例6N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐的制备 在室温下将2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺(0.316g，1.0mmol)、四氢-4H-吡喃-4酮(0.09ml，1.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.312g，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物用乙酸(0.06ml)处理，在氮气气氛下搅拌18小时、用浓氨水猝灭并用二氯甲烷和水稀释。分离水层并用二氯甲烷萃取。合并有机层和萃取物，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH9/1/0.05)纯化而得到0.36g(90％)透明油状的游离胺形式的标题产物。
在HCl和乙酸乙酯中制备盐酸盐而得到熔点229-230℃的灰白色固体形式的标题产物(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例7a和7b(a)N，N-双(3-甲氧基苄基)-N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺和(b)N-(3-甲氧基苄基)-N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺盐酸盐的制备 在室温下将2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺(0.316g，1.0mmol)、间茴香醛(0.12ml，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.312g，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物用乙酸(0.06ml)处理，在室温氮气气氛下搅拌18小时，用浓氨水猝灭并用二氯甲烷和水稀释。分离水层并用二氯甲烷萃取。合并有机层和萃取物，用饱和氯化钠洗涤，过硫酸钠干燥并真空浓缩而得到残余物。残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH9.5/0.5/0.05)纯化而得到0.20g(36％)透明油状的游离胺形式的7a和0.135g(31％)透明油状的游离胺形式的7b。
7a的盐酸盐在乙酸乙酯和无水HCl的乙醚溶液中制备而得到熔点194-196℃的白色固体形式的标题产物7a(通过NMR和质谱分析鉴定)。
7b的盐酸盐在乙酸乙酯和无水HCl的乙醚溶液中制备而得到熔点189-190℃的白色固体形式的标题产物7b(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例8N，N-二甲基-N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺盐酸盐的制备 在室温下将2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺(0.316g，1.0mmol)、甲醛(0.16ml，2.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.446g，2.0mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物在氮气气氛下搅拌48小时，用浓氨水猝灭并用二氯甲烷稀释。分离水层并用二氯甲烷萃取。合并有机层和萃取物，用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH9.5/0.5/0.03)纯化而得到0.215g(36％)游离胺形式的标题产物。
在乙酸乙酯和无水HCl的乙醚溶液中制备盐酸盐而得到熔点140-142℃的白色固体形式的标题产物(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例94-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐的制备 在80℃及氮气气氛下将4-(2-氯乙氧基)-1-苯基磺酰基-1H-吲哚(0.50g，1.5mmol)和吗啉(1.30ml，15mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物搅拌18小时，冷却到室温，用水猝灭并用乙醚萃取。用饱和氯化钠洗涤合并的乙醚萃取物，硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH9.7/0.5/0.05)纯化而得到0.48g(83％)白色固体状的游离胺。
在乙酸乙酯和HCl中制备盐酸盐而得到熔点140-142℃的白色固体状的标题产物(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例101-(苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲哚盐酸盐的制备 在80℃及氮气气氛下将4-(2-氯乙氧基)-1-苯基磺酰基-1H-吲哚(0.323g，1.0mmol)和哌啶(0.99ml，10mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)搅拌18小时，冷却到室温，用水猝灭并用乙醚萃取。合并乙醚萃取物，用饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH9.7/0.5/0.05)纯化而获得0.34g(88％)淡黄色油状的游离胺。
在乙酸乙酯和HCl中制备盐酸盐而得到熔点131-133℃的淡黄色固体状的标题产物(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例114-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑的制备
将搅拌着的1-乙酰基-4-(2-氯乙氧基)-吲唑(1.50g，6.3mmol)在甲醇中的溶液在室温下用盐酸(6.3ml，1.0MHCl/Et2O，6.3mmol)处理，在氮气气氛下在65℃加热18小时，冷却到室温并真空浓缩。将得到的残余物用1N NaOH(6.0ml)中和并用水和乙酸乙酯稀释。进行相分离并将水相用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥并真空浓缩而得到黄色固体状的标题产物(1.2g)(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例124-(2-氯乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑的制备 在室温及氮气气氛下将4-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑(1.1g，5.59mmol)在四氢呋喃中的溶液用NaH(0.335g，60％的矿物油溶液，8.39mmol)处理，搅拌30分钟，用苯磺酰氯(0.86ml，6.71mmol)处理，在室温下搅拌18小时，用水猝灭并用乙酸乙酯稀释。进行相分离并用水和盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥并真空干燥。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷3/7)纯化而得到1.75g(93％)熔点102-104℃的白色固体状的所需产物(通过NMR和质谱分析鉴定)。
实施例131-苯基磺酰基-4-[(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑盐酸盐的制备
在80℃及氮气气氛下将4-(2-氯乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(0.337g，1.0mmol)和哌啶(0.20ml，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物搅拌18小时，冷却，用冰水猝灭并用乙酸乙酯稀释。进行相分离。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水和饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩而得到黄色油状残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用1M HCl(1ml，1M HCl/Et2O)处理并过滤。将滤饼真空干燥而得到354毫克灰白色固体状的标题产物，熔点87-89℃，其经NMR和质谱分析鉴定。
实施例142-{[(1-苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙胺盐酸盐的制备 在60℃及氮气气氛下将4-(2-氯乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑(0.66g，1.96mmol)和叠氮化钠(0.382g，5.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌24小时，冷却，用1N HCl猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水和饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩而得到黄色固体残余物。将残余物溶解于四氢呋喃中，用三苯膦(0.771g，2.94mmol)和水处理，在室温下搅拌18小时并真空浓缩。所得残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/2MNH3的甲醇溶液90/10)纯化而得到胶状游离胺(0.41g)。将胶状物溶解于乙酸乙酯中，并用无水HCl的乙醚溶液处理。将反应混合物过滤并将滤饼晾干而得到白色固体状的标题产物，熔点201-203℃，其经NMR和质谱分析鉴定。
实施例15和161-(芳基磺酰基)-4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]-1H-吲唑盐酸盐的制备 使用与实施例11、12和13中所述的基本相同方法，并使用适合的芳基磺酰氯获得表I所示的化合物并通过NMR和质谱分析验证。
实施例 R6熔点℃ M+H15 4-硝基苯基117-119 43116 4-氟苯基 122 404实施例17N-(2-{[(1-苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺的制备 在室温下将2-{[(1-苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙胺(0.10g，0.31mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.03ml，0.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.097g，0.43mmol)在1，2-二氯乙烷中的悬浮液用乙酸(0.03ml)处理，并在氮气气氛及室温下搅拌18小时，用1N NaOH(2ml)猝灭并用水和4∶1二氯甲烷/异丙醇混合物稀释。进行相分离并将水相进一步用4∶1二氯甲烷/异丙醇混合物萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物溶解于4∶1乙酸乙酯/异丙醇混合物中，用无水HCl的乙醚溶液处理并过滤而获得白色固体状的标题产物，熔点173-175℃，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例18N-(2-{[(1-苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐的制备 使用与实施例17基本相同的方法，并用四氢噻喃-4-酮作为反应剂获得白色固体状的标题产物，熔点182-184℃，其通过NMR和质谱鉴定。
实施例194-({4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺的制备 将搅拌着的1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]1H-吲唑(0.39g，0.91mol)在甲醇中的溶液用阮内镍处理，接着用肼(0.2ml，6.3mmol)处理，在0℃搅拌2小时并滗析。用3∶7甲醇/二氯甲烷洗涤催化剂。合并洗涤液和上清液并真空浓缩。得到的残余物通过快速层析(硅胶，EtOAc/2M NH3的甲醇溶液8∶2)纯化而得到0.15g白色固体状的标题产物，熔点149-150℃，其经NMR和质谱分析验证。
实施例20受测化合物对5-HT6结合亲和力的比较评估以下列方式评估受测化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和力。获取表达于人克隆的5-HT6受体的培养的Hela细胞，并以低速(1,000Xg)离心10分钟以除去培养基。使收获的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸缓冲盐水溶液中并以同样速度再次离心。重复该操作。再于10体积50mM的Tris·HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA中匀化所收集的细胞。以40,000xg离心匀化物30分钟，收集沉淀。使所得到的颗粒再悬浮于10体积的Tris·HCl缓冲液中并再次以同样速度离心。使最终颗粒悬浮于小体积的Tris·HCl缓冲溶液中，以10-25μl体积的等分试样测定组织蛋白含量。根据Lowry等，J.Biol.chem.，193265(1951)所述方法，将Bovine Serum Albumin(牛血清白蛋白)用作蛋白测定的标准。调节悬浮细胞膜的体积，得到1.0mg/ml悬液浓度的组织蛋白。制备的膜悬液(10倍浓缩)被等分为1.0ml体积，并于-70℃贮藏直至用于随后的结合实验。
结合实验在96孔微量滴定格式板中进行，总体积为200μl。向各孔中加入下列混合物用含10.0mM MgCl2和0.5mMEDTA和20μl[3H]-LSD(购于Amersham Life Science的S.A.，86.0Ci/mmol)的50mM的Tris·HCl缓冲液(pH7.4)制备的80.0μl培养缓冲液，3.0nM。如通过[3H]-LSD的升高浓度的饱和结合所测定的，[3H]-LSD对人5-羟色胺5-HT6受体的离解常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl组织悬液启动反应。在10.0μM methiothepin的存在下，测定非特异性结合。加入20.0μl体积的受测化合物。
本反应于室温下阴暗处进行120分钟，此时结合的配体-受体复合物被滤出在带Packard Filtermate196 Harvester的96孔单滤器(unifilter)上。在40.0μl Microscint-20闪烁体加到各浅孔中后，风干收集在滤盘上所捕获的结合复合物并用装配有六个光电倍增检测器的Packard TopCount测量其放射性。热封所述单滤器板，用31.0％氘效率的Packard TopCount计数。
对5-HT6受体的特异性结合定义为总的结合放射性与在10.0μM未标记的methiothepin的存在下的结合量之差。各种浓度测试化合物存在下的结合表示为无测试化合物时特异性结合的百分比。结果以百分比结合的对数对测试化合物浓度的对数绘图。用计算机辅助程序Prism进行数据点的非线性回归分析得出有95％置信限的测试化合物IC50和Ki值。绘制出数据点的线性回归线，由该回归线确定IC50值，并根据下列等式Ki＝IC50/(1+L/KD)确定Ki值，其中L为所用放射性配体的浓度，KD为对所述受体的配体的离解常数，二者用nM表示。
下列Ki值用该试验确定并与已知用来说明对5-HT6受体结合的代表性化合物得到的那些值相比较。该数据示于下表II中。
表II受试化合物(实施例) 5-HT6结合Ki(nM)5 2.06 6.07a 94％@1μM*7b 95％@1μM*8 4.09 92％@1μM*10 7.013 2.014 1.015 76％@1μM*16 19.017 6.018 11.019 1.0对比例5-HT6结合Ki(nM)氯氮平 6.0洛沙平 41.4溴隐亭 23.0Methiothepin 8.3米安色林 44.2Olanzepine 19.5*在1μM浓度下的％抑制率从上述结果可见，本发明的化合物具有对5-羟色胺5-HT6受体高度的亲和性。
权利要求
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐 式中W为SO2、CO、CONH、CSNH或CH2；X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或各任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和R22和R23各自独立为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中W为SO2。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Z为O。
4.权利要求1到3任一项的化合物，其中n为2。
5.权利要求1到4任一项的化合物，其中R6为任选被取代的芳基或杂芳基。
6.权利要求1到5任一项的化合物，其中X为CR7，R5和R7为H。
7.权利要求1到6任一项的化合物，其中R1和R2为H。
8.权利要求1到7任一项的化合物，其中R3和R4与其结合的原子一起形成任选含一个氧原子的5-或6-元环。
9.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；4-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯基磺酰基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1H-吲哚；N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙基-四氢-2H-吡喃-4-胺；N，N-双(3-甲氧基苄基)-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；N-(3-甲氧基苄基)-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；N，N-二甲基-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧}乙胺；1-(苯基磺酰基)-4-[2-(1-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑；2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙胺；N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；N-(2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-4-基]氧}乙基)四氢-2H-噻喃-4-胺；1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑；4-({4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；或其药学上可接受的盐。
10.一种治疗患有与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的患者的方法，该方法包括提供给所述需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1到9任一项的式I化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病为运动障碍、焦虑病或认知性疾病。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病为精神分裂症或抑郁症。
13.权利要求11的方法，其中所述认知性疾病为注意力不集中反应症。
14.权利要求11的方法，其中所述认知性疾病为早老性痴呆或帕金森氏病。
15.一种药用组合物，所述组合物包括药学上可接受的载体和权利要求1到9任一项的式I化合物。
16.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下其中一种a)将式(Va)的化合物 式中hal为卤素如氯或溴并且n、m、W、X、Y、Z、R1、R2、R5和R6与权利要求1的定义相同，与下式的胺反应HNR3R4式中R3和R4与权利要求1的定义相同，所述反应剂按需要对反应活性部位和/或反应活性取代基进行保护，并且去除保护基团而得到相应的式(I)化合物；或b)还原式(VIa)的化合物 式中n、m、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R5和R6与权利要求1的定义相同，而得到R3和R4均为H的式(I)化合物；或者c)将R3和R4均为H的权利要求1所定义的式(I)化合物用下式的烷基化剂 式中A和B独立地代表H，或任选取代的1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的链烯基、2-5个碳原子的炔基、芳基、杂芳基或环杂芳基，或者A和B一起代表任选取代的3-6元环烷基或杂环烷基环，还原烷基化而得到一种式(I)化合物，其R3和R4均为甲基，或者R3为氢，R4为任选取代的1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、环烷基或杂环烷基；或者d)将具有反应活性取代基的式(I)化合物转变成不同的式(I)化合物；或者e)将式(I)的碱性化合物转变成酸加成盐或反之亦然。
17.一种制备式Ia化合物的方法 式中X为CR7或N；Y为CR8或N，条件是当X为N时，Y必须为CR8；Z为O、SOp或NR9；R1和R2各自独立为H或C1-C6烷基；n为2、3或4的整数；R3和R4各自独立为H、CNR10NR11R12或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R3和R4可与其连接的原子一起形成任选取代的3-到6-元环，所述环任选包含选自O、N或S的另外的杂原子；R5为H、卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2NR20R21、SOqR22或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；m为1、2或3的整数；p和q各自独立为0或1或2的整数；R6为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；R7和R8各自独立为H、卤素或任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；R9为H或各任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R19各自独立为H或C1-C4烷基；R13为H、COR23或任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；R14为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R20和R21各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和R22和R23各自独立为任选被取代的或C1-C6烷基、芳基或杂芳基；该方法包括任选在一种溶剂的存在下使式V′的化合物 其中Hal为Cl、Br或I，并且X、Y、Z、n、m、R1、R2、R5和R6与前文的定义相同与胺HNR3R4其中R3和R4与前文的定义相同反应而形成所需的式Ia的化合物。
全文摘要
本发明提供了一种式I的化合物和其治疗与5－HT6受体相关或受5－HT6受体影响的疾病的用途。
文档编号A61P25/06GK1498209SQ02806757
公开日2004年5月19日 申请日期2002年1月18日 优先权日2001年1月23日
发明者周萍, M·G·凯利, 凯利, 萍 周 申请人:惠氏公司