专利名称：氰基苯基苯甲酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及式(IV) 所示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其盐的制备方法。具体地说，本发明涉及可在新型的活性凝血因子X(以下简称为FXa)的选择性抑制剂的制备中作为中间体的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法。
背景技术：
一直以来都在研究以抗凝血酶剂作为血栓抑制剂，但已知抗凝血酶剂在抑制血凝固作用的同时，也抑制了凝血酶的血小板凝集作用，因而存在引起出血的危险，无法简便地进行凝固的控制。因此，又开发了基于凝血酶抑制作用以外的作用机理的抗凝固剂。如在国际专利公开WO 99/26918号中的记载，这些研究发现联苯脒衍生物可作为具有优异的FXa抑制作用的抗凝固剂。
其中，中间体3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物如下制备在二乙醚中，用三溴化磷对3-(3-氰基苯基)-5-(羟甲基)苯甲酸衍生物的羟甲基进行溴化，转化为对应的溴甲基，然后通过将其与4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶加成而制得(参照WO99/26918号说明书)。
这里使用的4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶需要通过如下的操作事先制备先使苯甲醛与4-氨基甲基哌啶反应，以通过亚氨化来保护伯氨基，然后将哌啶环的仲氨基叔丁氧基羰基化，最后进行脱亚氨化(去保护)。
另一方面，国际专利公开WO00/69811中记载了用4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶生成亚胺，接着进行还原反应制备3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法，但该方法与国际专利公开专利WO 99/26918的方法同样，也需要事先制备4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶。并且两种方法均由于反应步骤多，所需的中间体3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的总收率也只停留在中等程度。
由上述可知，以上所示的现有的制备方法存在以下缺点1)溴化时需要使用危险的特殊易燃物二乙醚；2)在原料化合物的制备中，需要多步操作，如氨基的保护、去保护等多个步骤。
因此，这些方法不是令人满意的工业制备方法，需要开发出能取代这些在原料化合物的制备中使用危险溶剂和多个步骤的现有方法的制备方法。
发明的公开鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种不使用特殊易燃物等危险溶剂、以简便且有效的操作制备3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法。
本发明人为了达到上述目的，进行了深入的研究，结果发现了如下所示的、同时进行还原氨基化和哌啶环的氨基的保护等一系列操作的高效制备方法，从而完成了本发明。
即，本发明提供下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法，
[式中，R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]所述方法包括下述步骤将下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中，R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]与4-(氨基甲基)哌啶脱水缩合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]然后保护哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保护基团的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物
[式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]接着进行亚胺部分的还原。
本发明还提供下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]所述方法包括以下步骤在甲苯溶液中，将下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中R表示C1-8烷基；]与4-(氨基甲基)哌啶进行脱水缩合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物，
[式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后保护哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保护基团的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]接着进行亚胺部分的还原。
本发明进一步提供下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；]所述方法包括下述步骤在甲苯溶液中，将下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中，R表示C1-8烷基；]与4-(氨基甲基)哌啶脱水缩合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后用叔丁氧基羰基保护哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；R’表示叔丁氧基羰基；]接着用硼氢化物衍生物还原亚胺部分。
本发明还提供按照上述制备方法得到的新型且有用的中间体化合物，即下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其盐 [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基]。
实施本发明的最佳方式上述式中，通过从系统除去反应形成的水来驱动由(I)到(II)，以及由(V)到(VI)的转化。所用的溶剂可以有例如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃，其中最优选甲苯。反应温度并没有特别限定，但为了从系统中除去生成的水，优选在较高温度下，优选在80℃-150℃下进行反应。反应时间随使用的溶剂和反应温度的不同而异，通常为1小时-24小时，优选1小时-6小时。
在(II)至(III)、(VI)至(VII)，以及(VI)至(IX)的转化中，哌啶环的仲氨基的保护可通过直接向上述反应混合物中加入保护试剂来避免浓缩、稀释等多个步骤的操作。此时，可以先用不对反应产生影响的适当的溶剂稀释保护试剂，然后再加入反应混合物中。只要保护基团是通常用于保护氨基的基团，且可以在以后的还原反应步骤中保持稳定即可，并无特别限定，例如它们可以是C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，优选C1-8烷氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰基。为了抑制副反应，优选反应在较低温下进行，通常为0℃-30℃。
用于(III)至(IV)、(VII)至(VIII)，以及(IX)至(X)的还原反应的方法只要是不产生副产物的方法即可，并无特别限定，可用的方法有例如氢化还原、金属氢化物还原以及电解还原等。其中，用于还原的金属氢化物可提及的有例如硼氢化物衍生物，优选硼烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠，最优选硼氢化钠。如上所述，为了避免浓缩、稀释等多步骤繁杂的操作，反应溶液可直接使用，无需进行浓缩，也可以根据需要加入活化剂以促进反应进行。这样得到的含有(IV)的反应混合物可进行萃取等简单的后处理即可得到高纯度的(IV)，而无需进行繁杂的纯化操作。
本发明进一步提供通过上述制备方法得到的下式(III)表示的新型且有用的中间体3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其盐 [式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基]。
在本发明的式(I)至(X)所表示的化合物的取代基的定义中，“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的线形或分支的碳链，具体有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、异庚基、辛基或异辛基等，优选那些具有1-4个碳原子的碳链，特别优选甲基、乙基。
“芳基”具体指苯基、萘基等环烃芳基；吡啶基、呋喃基等杂芳基，优选苯基。
“芳烷基”具体指苄基、苯乙基、苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，优选苄基。
“C1-8烷基羰基”中的烷基是指具有1-8个碳原子的线形或支化的碳链，具体有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、异庚基、辛基或异辛基等，优选那些具有1-4个碳原子的碳链，最优选甲基、乙基。
“芳基羰基”中的芳基可具体提及的有苯基、萘基等环烃芳基；吡啶基、呋喃基等杂芳基，优选苯基。
“C1-8烷氧基羰基”中的烷氧基可具体提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基等，优选那些具有1-4个碳原子的烷氧基，最优选甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。
“芳氧基羰基”中的芳基可具体提及的有苯基、萘基等环烃芳基；吡啶基、呋喃基等杂芳基，优选苯基。
“芳烷氧基羰基”中的芳烷氧基可具体提及的有苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等，最优选苄氧基。
本发明式中的波浪线相对于带有氮原子的双键可以是E构型、Z构型的任一种或它们的混合物；实施例通过以下实施例进一步详细说明本发明。但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 将44.5g 3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(按照国际专利公开WO 99/26918记载的方法制备)和19.2g 4-(氨基甲基)哌啶溶解于265mL甲苯中，并一边用迪安-斯达克脱水装置除去副产物水，一边在130℃下将反应混合液加热回流3小时，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯(上式(V))。将部分反应混合液浓缩至干燥，通过NMR确定标题化合物的结构。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，3H)，2.64(dt，J＝2.5 & 12.1Hz，2H)，3.10(br.d，J＝11.8Hz，2H)，3.56(d，J＝6.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.20(s，1H)，8.29(s，1H)，8.35(br.s，2H).
实施例2.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 将实施例1中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯的甲苯溶液用冰冷却，然后向该溶液中滴加38.5g二碳酸二叔丁酯溶解于35mL甲苯的溶液。滴加后，将反应混合液在室温下搅拌2小时，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯。将部分反应混合液浓缩至干燥，通过NMR确定标题化合物的结构。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.6-2.0(m，3H)，2.73(br.t，2H)，3.56 (d，J＝6.5Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.1-4.2(br.d，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(dd，J＝1.6 & 7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，2H).
实施例3.3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 向含有实施例2中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸甲酯的溶液中加入300mL甲醇，接着用冰冷却。向该溶液中分批加入6.7g硼氢化钠。添加完成后，在室温下搅拌反应混合液3小时。向反应混合液中加入甲苯和水，剧烈搅拌。分离各相后，用甲苯萃取水层，萃取液与有机层合并。将得到的有机溶液依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将该溶液减压浓缩，得到70.0g 3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯。通过NMR和质谱分析确定标题化合物的结构。由实施例1起计算的收率为90％。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.0-1.4(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.55(d，J＝6.23Hz，2H)，2.70(brt，J＝12.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.96(s，3H)，4.0-4.2(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.87(dd，J＝1.3 & 6.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.04(s，1H)，8.13(s，1H).[M+H]＝464.3.
工业应用性根据本发明，无需使用易燃危险的有机溶剂，即可简便且有效地制备3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物，所述化合物是国际专利公开WO 99/26918中记载的具有优异的FXa抑制作用的抗凝固剂联苯脒衍生物的有用的中间体。另外，上述方法提供了新型且有用的中间体3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物。
权利要求
1.一种下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法， 式中，R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；所述方法包括下述步骤将下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中，R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；与4-(氨基甲基)哌啶脱水缩合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；然后保护哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保护基团的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；接着进行亚胺部分的还原。
2.一种下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；所述方法包括以下步骤在甲苯溶液中，将下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中R表示C1-8烷基；与4-(氨基甲基)哌啶进行脱水缩合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后保护哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保护基团的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；接着进行亚胺部分的还原。
3.一种下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐的制备方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；所述方法包括下述步骤在甲苯溶液中，将下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 式中，R表示C1-8烷基；与4-(氨基甲基)哌啶脱水缩合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后用叔丁氧基羰基保护哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；接着使所述亚胺部分与硼氢化物络合化合物反应。
4.一种下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；和R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基。
5.一种下式(III)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐 式中，波浪线相对于双键可以是E构型、Z构型的任一种，或它们的任意比例的混合物；R表示氢原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基。
6.权利要求4的式(II)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐，其中R为C1-8烷基。
7.权利要求5的式(III)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亚氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其盐，其中R为C1-8烷基，R’为叔丁氧基羰基。
全文摘要
一种通式(IV)表示的化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括将通式(I)表示的化合物与4－(氨基甲基)哌啶脱水缩合，得到通式(II)表示的化合物，然后保护通式(II)的哌啶部分的仲胺，得到通式(III)的化合物，接着进行亚胺的还原，(式中，各波浪线表示相对于双键可以是E构型、Z构型或它们的混合物；R表示氢原子、C
文档编号A61K31/445GK1610665SQ0280697
公开日2005年4月27日 申请日期2002年1月22日 优先权日2001年1月26日
发明者原崇行, 美浓岛彻, 田部昌泰 申请人:帝人株式会社