高传导率钙-活化k通道开启剂的制作方法

专利名称：高传导率钙-活化k通道开启剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种优异的高传导率钙-活化K通道开启剂，其含有一种作为活性成分的含氮5元杂环化合物，其可用于治疗例如尿频，尿失禁，脑梗死，蛛网膜下腔出血等紊乱和疾病。
背景技术：
钾是最丰富的细胞内阳离子，并且对于保持生理性自体调节很重要。钾通道几乎存在于所有脊椎动物的细胞，并且通过这些通道流入的钾对于维持超极化的静止膜电位是必不可少的。
在神经元或平滑肌细胞中特别表现高传导率钙-活化K通道(也BK通道或maxi-K通道)。因为细胞内钙浓度的增加和细胞膜的去极化两者都可以活化maxi-K通道，所以认为maxi-K通道对于调节电压相依性钙流入起关键作用。提高细胞内钙浓度调节许多过程，例如神经递质的释放，平滑肌的收缩，细胞的生长与死亡等。实际上，maxi-K通道的打开引起强烈的膜超极化，并且因而抑制由钙诱导的响应。因此，通过抑制各种去极化调节的生理响应，期望具有打开maxi-K通道能力的物质具有治疗例如脑梗死，蛛网膜下腔出血，尿频，尿失禁等疾病的潜力。
已有各种关于高传导率钙-活化钾通道开启剂的报道，并且这类通道开启剂的实例如下国际公开WO96/40634所公开的吡咯衍生物，日本临时专利公开2000-351773所公开的呋喃衍生物，和国际公开WO98/04135所公开的含氮5元杂环衍生物，其中氮原子被苯基或苄基取代。
也公开了一种化合物，其具有与本发明的活性成分、即含氮五元杂环化合物类似的结构。例如日本临时专利公开36614/1984，152382/1984和172488/1984报道的噁唑衍生物，但它们的用途仅限于降血脂剂。并且在日本临时专利公开150591/1983，34951/1985和54369/1988中，报道了咪唑衍生物，但它们的用途仅限于强心剂，抗血拴剂，发热镇痛剂或消炎剂。
发明概述本发明的目的是提供一种优异的高传导率钙-活化K通道开启剂，其含有一种作为活性成分的含氮5元杂环化合物。
本发明人经过深入细致的研究以解决这些问题，并且作为结果，他们发现某几种含氮的5元杂环化合物具有优异的高传导率钙-活化K通道开启活性，因此他们完成了本发明。
即本发明涉及一种高传导率钙-活化K通道开启剂，其含有一种作为活性成分的用下式(I)表示的含氮5元杂环化合物 其中X表示N-R4，O或S，R1与R2互不相同，并且各自独立地表示氢原子，卤素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低级烷基，低级烷氧羰基，取代或未取代的低级链烯基，环-低级烷基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的低级烷基，和R4表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基，或其药用盐。
实施本发明的最佳方式在为本发明活性成分的含氮5元杂环化合物(I)中，芳基是单环，双环或三环的6至14元的芳香烃环基，并且芳基的具体实例包括苯基，萘基等。在这些当中，优选苯基或萘基。
杂环基或被羰基取代的杂环基的杂环基部分是可以部分或全部饱和的单环，双环或三环的6至14元的芳香烃环基，其含有1至4个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子。
对于单环杂环基，优选可以部分或全部饱和的5至7元的杂环基，其含有1至4个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，并且单环杂环基的具体实例可以包括呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基等。
对于双环杂环基，优选其中两个上面所述单环杂环基稠合的双环杂环基或其中上述单环杂环基与苯环稠合的双环杂环基，并且双环杂环基的具体实例可以包括吲哚基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并二噁烷基，三氢环戊噻吩基，苯并噻烷基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基等。
对于三环杂环基，优选其中上面所述单环杂环基与上面所述双环杂环稠合的三环杂环基，或其中上面所述单环杂环基与两个苯环稠合的三环杂环基，并且三环杂环基的具体实例可以包括咔唑基，咔啉基等。
在这些杂环基中，更特别优选的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢苯并呋喃基，噻吩并吡啶基和苯并二噁烷基。
对于R1或R2氨基的取代基，可以提及的有例如选自下列的基团甲酰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基。
对于低级烷基的取代基，可以提及的有例如选自下列的基团卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨基磺酰基，卤代磺酰基，脒硫基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，低级烷氧基氨基甲酰基，低级烷基磺酰氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基，杂环基，杂环基-取代的氨基甲酰基，杂环基-取代的低级烷基氨基甲酰基和杂环基-取代的磺酰氨基甲酰基。
对于低级链烯基的取代基，可以提及有例如羧基或低级烷氧羰基。
对于氨基甲酰基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团低级烷基，低级烷氧基和低级烷基磺酰基。
对于芳基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团硝基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷基磺酰氨基和苯基-低级烷氧基。
对于杂环基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团硝基，氨基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基。
作为杂环基取代的羰基中杂环基上的取代基，可以提及有例如选自下列的基团硝基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基。
上面所述的氨基，低级烷基，氨基甲酰基，芳基，杂环基和杂环基取代的羰基可以是由1至3个相同或不同的上面所述取代基所取代。
对于R3芳基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团氰基，硝基，氨基，卤素原子，三氟甲基，羧基，羟基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰氧-低级烷基，磺基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基和低级烷基亚硫酰基。
对于杂环基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团氧基，氰基，硝基，氨基，卤素原子，羧基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，N-低级烷基-N-环-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，磺基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基，低级烷基亚硫酰基和杂环基。
对于烷基的取代基，可以提及有例如选自下列的基团羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，卤素原子，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基和杂环基。
对于上面所述的芳基，杂环基和低级烷基可以由1至3种相同或不同的上面所述的取代基所取代。
对于R4低级烷基的取代基，可以提及的有单-或二-低级烷基氨基。低级烷基可以由1至2种相同或不同的上面所述取代基所取代。
在这些本发明活性成分的化合物(I)中，优选的化合物可以是这样的化合物，其中X是N-R4，O或S；R1或R2是独立的氢原子，低级烷基，用杂环基取代的低级烷基，二-低级烷基氨基，羧基-低级烷基，卤代-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基亚硫酰基-低级烷基，低级烷基磺酰基-低级烷基，低级烷硫基-低级烷基，三氟甲基-低级烷基，环-低级烷基，芳基，三氟甲基芳基，氰基芳基，卤代芳基，二卤代芳基，低级烷基芳基，低级烷氧基芳基，单-或二-低级烷基氨基芳基，杂环基，低级烷基-杂环基，卤代-杂环基，或卤素原子和低级烷基取代的杂环基；R3是芳基，卤代芳基，羟基芳基，氰基芳基，硝基芳基，低级烷基芳基，低级烷氧基芳基，低级烷基硫代芳基，杂环基，低级烷氧羰基-杂环基，氰基-杂环基，卤代-杂环基，低级烷基-杂环基，二-低级烷基-杂环基，被二-低级烷基氨基所取代的杂环基，被卤素原子和低级烷基所取代的杂环基，或被卤素原子和羟基-低级烷基所取代的杂环基；和R4是氢原子。
在本发明的另一个优选的实施方案中，X是N-R4，O或S；R1或R2独立地是氢原子，低级烷基，被杂环基所取代的低级烷基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，羧基-低级烷基，卤代-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷基亚硫酰基-低级烷基，低级烷硫基-低级烷基，环-低级烷基，芳基，三氟甲基芳基，羟基芳基，卤代芳基，二卤代芳基，低级烷基芳基，二-低级烷氧基芳基，二-低级烷基氨基芳基，低级烷基亚磺酰氨基芳基，被羟基和低级烷氧基所取代的芳基，被羟基和卤素原子所取代的芳基，被卤素原子和低级烷氧基所取代的芳基，被卤素原子和低级烷氧基所取代的芳基，被卤素原子和二-低级烷氧基所取代的芳基，杂环基，卤代-杂环基，低级烷基-杂环基，羟基-低级烷基-杂环基，被卤素原子和低级烷基所取代的杂环基，被低级烷基和羟基-低级烷基所取代的杂环基，或杂环基-取代的羰基；R3是卤代芳基，羟基芳基，氰基芳基，低级烷基芳基，低级烷氧基芳基，低级烷基硫代芳基，被羟基和低级烷氧基所取代的芳基，杂环基，氰基-杂环基，卤代-杂环基，低级烷基-杂环基，二-低级烷基-杂环基，羟基-低级烷基-杂环基，二-低级芳烷基氨基-杂环基，被卤素原子和磺基所取代的杂环基，被卤素原子和氨磺酰基所取代的杂环基，或被卤素原子和低级烷基所取代的杂环基；并且R4是氢原子或低级烷基。
在这些当中，特别优选的化合物是这些化合物，其中X是O或S；R1或R2独立地为羧基-低级烷基，被杂环基所取代的低级烷基，芳基，卤代芳基，二-卤代芳基，二-低级烷氧基芳基，低级烷基硫代芳基，杂环基，卤代-杂环基，或低级烷基-杂环基；并且R3是卤代芳基，低级烷基芳基，二-低级烷基氨基芳基，低级烷基硫代芳基，低级烷氧基芳基，杂环基，卤代-杂环基，低级烷基-杂环基，低级烷氧基-杂环基，低级烷基硫代-杂环基，或二-低级烷基氨基-杂环基。
在这些含氮5元杂环化合物(I)中，考虑到医药效果，更优选的化合物是这些化合物，其中R1是(1)可以被羧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基或杂环基，(2)可以被一个或两个卤素原子取代的芳基，或(3)可以被卤素原子取代的杂环基，R2是(1)可以被羧基所取代的低级烷基，低级烷氧羰基或杂环基，(2)可以卤素原子被所取代的杂环基，或(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被一个或两个选自氨基，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基和低级烷硫基的基团所取代的杂环基，或(2)可以被氨基所取代的芳基，卤素原子，低级烷基，低级烷硫基，低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基；和R4是氢原子或低级烷基。
在这些化合物当中，更优选的化合物是这些化合物，其中R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(5)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被卤素原子所取代的苯基，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被低级烷基所取代的吡啶基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(4)可以被二-低级烷基氨基或低级烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一个或两个低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氢苯并呋喃基，或(9)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
在这些当中，特别优选的化合物是这些化合物，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；并且R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被卤素原子所取代的苯基，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被低级烷氧基或二-低级烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-5]吡啶基，或(7)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
考虑到医药的效果，最优选的化合物是选自由下面的化合物组成的组中的化合物4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，
4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸；这些化合物的低级烷基酯；和这些化合物的药用盐。
在本发明又一优选的实施方案中，X是O，R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一个是羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，或被四唑基所取代的低级烷基；并且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。
在这些化合物当中，更优选的化合物是这样的化合物，其中R3是(1)可以被一个或两个选自下列的取代基所取代的芳基卤素原子，二-低级烷基氨基，低级烷硫基和低级烷氧基，或(2)可以是被一个或两个选自下列的取代基所取代的杂环基卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基和单-或二-低级烷基氨基。
在这些化合物当中，特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一个是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；芳基是苯基；并且杂环基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，吲哚基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在这些化合物当中，进一步优选的化合物是这样的化合物，其中R3是被卤素原子或低级烷硫基所取代的苯基；被一个或两个低级烷基所取代的噻吩基；被二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基；可以被低级烷基所取代的吲哚基；或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在本发明再一优选的实施方案中，X是S，R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一个是羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基，或被四唑基所取代的低级烷基，并且R3是取代或未取代的杂环基，其中所述的杂环基选自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在一个更优选的实施方案中，R3是可以被选自下列中的一个或两个取代基所取代的杂环基卤素原子，低级烷氧基，单-或二-低级烷基，低级烷硫基和单-或二-低级烷基氨基，其中所述的杂环基选自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
在一个进一步优选的实施方案中，R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，并且另一个是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；R3是可以被二-低级烷基氨基所取代的吡啶基；可以被单-或二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基；或可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基。
在化合物(I)，根据取代基的种类，可以存在基于不对称碳的光学异构体。可以使用光学异构体或其混合物作为本发明的活性成分。
可以以自由态的形式或药用盐的形式使用本发明的活性成分(I)。化合物(I)的药用盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲烷磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，对于带有羧基等取代基的化合物的情况，可以提及的有碱盐(例如，碱金属盐如钾盐和钠盐，或碱土金属盐如钙盐)。
化合物(I)或其药用盐包括它的内盐，加成产物，溶剂化物和水合物。
本发明活性成分(I)或其药用盐可以经口或经肠道外给药，并且作为常见的医药制剂如片剂，颗粒，胶囊，粉末，注射液和吸入剂等使用。
作为药用的口服制剂的载体，可以提及的有通常所用的材料，例如粘合剂(如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶和聚乙烯基吡咯烷酮)，赋形剂(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨糖醇和甘氨酸)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇和二氧化硅)，分解剂(如马铃薯淀粉)和保湿剂(如十二烷基硫酸钠)。
另一方面，当本发明的活性成分不是口服给药时，它可以通过使用注射蒸馏水，生理盐水，葡萄糖水溶液等调配成注射剂或点滴剂型，或栓剂。
化合物(I)或其药用盐的剂量可以根据给药方法，病人的年龄，体重，情况或疾病的种类或严重程度而改变，并且通常为约0.1至50毫克/千克/天，更优选为约0.3至30毫克/千克/天。
化合物(I)或其药用盐具有优异的高传导率钙-活化K通道开启活性和超极化细胞膜电位，所以它可以用于下列疾病的预防，缓和和/或治疗剂，例如高血压，哮喘，早产，过敏性肠道综合症，慢性心脏衰竭，心绞痛，心肌梗塞，脑梗死，蛛网膜下腔出血，脑血管痉挛，脑缺氧，周边血管病症，焦虑，男性秃顶，勃起功能异常，糖尿病，糖尿病周边神经病变，其他糖尿病并发症，不孕症，尿石及其伴随的疼痛，尿频，尿失禁，夜尿等。
在本说明书中，作为低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷氧基磺酰基，低级烷基氨磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基，或低级烷基磺酰氨基，可以提及的是直链或支链并且含有1至6个碳原子的那些基团，特别是直链或支链并且含有1至4个碳原子的那些基团。
对于低级链烯基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰基氨基或低级烷氧羰基，可以提及的是直链或支链并且含有2至7个碳原子的那些基团，特别是直链或支链并且含有2至5个碳原子的那些基团。
对于环-低级烷基，可以提及的是含有3至6个碳原子的那些基团。
对于卤素原子，可以提及的是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
可以用下面的方法A，方法B，方法C或方法D制备为本发明活性成分的含氮5元杂环化合物(I)，但其制备方法并不限于这些。
(方法A) 其中X1表示NH，O或S，并且其它符号具有与前面所定义的相同的含义。
在含氮5元杂环化合物(I)中，可以用由式(II)表示的化合物或其盐与缩合剂反应制备化合物(I-a)。
对于缩合剂，可以适宜使用的是，当X1为NH时，例如氨或氨盐(如乙酸铵，甲酸铵，碳酸铵，苯甲酸铵和吡啶甲酸铵)，当X1为0时，例如磷酰氯，亚硫酰氯，乙酰氯，三苯膦-碘，三苯膦-光气，硫酸，多磷酸，对-甲苯磺酸等，并且当X1为S时，例如五硫化二磷，劳森氏(Lawesson′s)试剂(2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷(phosphetan)-2，4-二硫化物)等。
可以在有溶剂或无溶剂存在下进行本反应。对于溶剂，没有特别的限制，只要不干扰反应即可，并且可以使用的是例如乙酸，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，四氢呋喃，氯仿，二氯甲烷，乙腈或前面所述溶剂的混合溶剂。本反应适宜在15至150℃，特别是在室温至120℃进行。
(方法B) 其中Z1表示反应性残基，并且其它符号具有与前面所定义的相同的含义。
同样，在这些化合物(I)中，可以在碱的存在下，用由式(III)表示的化合物或其盐与由式(IV)表示的化合物或其盐来制备化合物(I-b)。对于碱，可以适宜使用的是例如碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属醇盐，碱金属氢氧化物等。
可以在有溶剂或无溶剂存在下进行本反应。对于溶剂，没有特别的限制，只要不干扰反应即可，并且可以使用例如乙腈，甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃或前面所述溶剂的混合溶剂。本反应适宜在30至150℃，特别是在60至120℃进行。
(方法C)
其中Z2表示反应性残基，W1表示氢原子或低级烷基，W2表示低级烷基，并且其它符号具有与前面所定义的相同的含义。
也可以用由式(V)表示的化合物与由式(VI)表示的化合物或由式(VII)表示的化合物在钯催化剂的存在下来制备化合物(I)。对于钯催化剂，可以适宜使用的是零价或二价的钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(O)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，乙酸钯(II)等。
当通过使用化合物(VI)进行方法C时，优选在碱存在下进行。对于碱，可以适宜使用的是，例如无机碱如碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，碱金属磷酸盐，碱金属氟化物等，或有机碱如三乙胺等。
可以在合适的溶剂或无溶剂存在下进行本反应。对于溶剂，没有特别的限制，只要不干扰反应即可，并且可以使用的是例如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，甲苯，苯，氯仿或前面所述溶剂的混合溶剂。本反应适宜在60至150℃，特别是在80至120℃进行。
(方法D) 其中符号具有与前面所定义的相同的含义。
同样，在这些化合物(I)中，可以用由式(VIII)表示的化合物或其盐与由式(IX)表示的化合物或其盐在氨或铵盐的存在下来制备化合物(I-b)。
对于铵盐，可以适宜使用的是例如乙酸铵，甲酸铵，碳酸铵，苯甲酸铵，吡啶甲酸铵等。
可以在合适的溶剂或无溶剂存在下进行本反应。对于溶剂，没有特别的限制，只要不干扰反应即可，并且可以使用的是例如乙酸，甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或前面所述溶剂的混合溶剂。本反应适宜于0至150℃，特别是于30至120℃下进行。
在上面所述的方法A至D中，可以作为无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐等或无机碱盐如碱金属盐，碱土金属盐等使用化合物(II)，(III)，(IV)，(V)，(VIII)或(IX)。
对于反应性残基Z1和Z2，适宜使用的是卤素原子。
可以通过将上面所述的方法中的一种得到的目标化合物转变为另一种目标化合物，制备含氮5元杂环化合物(I)。可以根据化合物中的取代基适当地使用这种转变反应，并且可以例如通过由下述方法(a)至(v)所述的常规方法进行这种反应。
方法(a)其中R1或R2是卤素原子的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是氢原子的化合物与卤化剂反应制备。对于卤化剂，可以适宜使用的是溴，氯，碘，[二(三氟乙酰氧)碘]苯，N-溴琥珀酰亚胺等。反应适宜在0 ℃ 至30℃ 进行。
方法(b)其中R1或R2是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基的化合物(I)可以在催化剂的存在下，通过化合物(I)中相应的R1或R2是卤素原子的化合物与(三-低级烷基)(取代或未取代的芳基)锡化合物，或(三-低级烷基)(取代或未取代的杂环)锡化合物反应制备。对于催化剂，可以适宜使用的是零价或二价的钯催化剂，例如二(三苯基膦)氯化钯(II)，乙酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(O)等。此外，此反应更适宜在锌盐如氯化锌，溴化锌，碘化锌等的存在下进行。反应适宜在50℃至120℃进行。
此外，可以在碱的存在下，通过使用相应的硼酸或其酯代替锡化合物可以进行此反应。对于钯催化剂和碱，适宜使用的是在上面所述的方法C中所提到的那些。反应适宜在60℃至120℃进行。
方法(c)
其中R1或R2是取代或未取代的杂环基-取代的羰基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是取代的氨基甲酰基的化合物与取代或未取代的杂环基锂反应制备。反应适宜在-78℃至30℃进行。取代或未取代的杂环基锂可以通过用正丁基锂等锂化相应的卤代-杂环化合物制备。
方法(d)其中X为R4且R4是取代或未取代的烷基的化合物(I)可以在碱的存在下，通过化合物(I)中相应的X为N-R4且R4是氢原子的化合物与取代或未取代的低级烷基卤化物(如低级烷基碘化物，低级烷基氯化物和低级烷基溴化物)或低级烷基磺酸酯(如低级烷基三氟甲烷磺酸酯和低级烷基甲烷磺酸酯)反应制备。对于碱，可以适宜使用的是碱金属氢化物，碱金属碳酸盐，碱金属醇盐，碱金属氢氧化物等。反应适宜在30℃至80℃进行。
方法(e)其中R1或R2是甲酰氨基或N-低级烷基-N-甲酰氨基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是氨基或N-低级烷基氨基的化合物与甲酸低级烷基酯(如甲酯和乙酯)反应制备。反应适宜在60℃至100℃进行。
方法(f)其中R1或R2是N-甲氨基，N-低级烷基-N-甲氨基或N-乙氨基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是甲酰氨基，N-低级烷基-N-甲酰氨基或N-乙酰氨基的化合物与还原剂反应制备。对于还原剂，可以适宜使用的是硼烷络合物(如硼烷.二甲基硫化物络合物)，氢化铝锂等。反应适宜在0℃至60℃进行。
方法(g)其中R1或R2是低级烷氧羰基氨基的化合物(I)可以在碱的存在下，通过化合物(I)中相应的R1或R2是氨基的化合物与低级烷氧羰基卤化物反应制备。对于碱，可以适宜使用的是吡啶，三乙胺，碱金属碳酸盐，碱金属低级醇盐，碱金属氢化物等。反应适宜在0℃至30℃进行。
方法(h)其中R1或R2是羟基-低级烷基的化合物(I)可以在碱的存在下，通过化合物(I)中相应的R1或R2是氢原子的化合物与甲醛或低级烷基醛反应制备。对于碱，可以适宜使用的是碱金属碳酸盐，碱金属低级醇盐，三乙胺等。反应适宜在60℃至120℃进行。
方法(i)其中R1或R2是卤代-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是羟基-低级烷基的化合物与卤化剂反应制备。对于卤化剂，可以适宜使用的是亚硫酰氯，亚硫酰溴等。反应适宜在0℃至50℃进行。
方法(j)其中R1或R2是低级烷氧基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是卤代-低级烷基的化合物与低级链烷醇反应制备。对于低级链烷醇，可以适宜使用的是甲醇，乙醇等。反应适宜在30℃至80℃进行。
方法(k)其中R1或R2是低级烷硫基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是卤代-低级烷基的化合物与低级烷基硫化物盐反应制备。对于低级烷基硫化物盐，可以适宜使用的是碱金属低级烷基硫化物盐，如甲基硫化钠等。优选在碱的存在下进行反应。对于碱，可以适宜使用的是三乙胺，吡啶，碱金属碳酸盐，碱金属醇盐等。反应适宜在0℃至60℃下进行。
方法(1)其中R1或R2是低级烷基亚硫酰基-低级烷基或低级烷基磺酰基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是低级烷硫基-低级烷基的化合物与氧化剂反应制备。对于氧化剂，可以适宜使用的是偏氯过苯甲酸，过氧化氢水溶液等。反应适宜在-20℃至30℃进行。
方法(m)其中R1或R2是羧基-低级烷基或羧基-低级链烯基的化合物(I)可以通过用碱或酸水解化合物(I)中相应的R1或R2是低级烷氧羰基-低级烷基或氰基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级链烯基或氰基-低级链烯基的化合物制备。对于碱，可以适宜使用的是碱金属氢氧化物等。对于酸，可以适宜使用的是盐酸或三溴化硼等。反应适宜在0℃至80℃进行。
方法(n)可以通过下面的方法制备其中R3是被磺基所取代的杂环基的化合物(I)化合物(I)中相应的R3是杂环基(除了磺基键接的位置外，可以向杂环的其它位置上取代)的化合物与卤代磺酸(如氯磺酸)反应，随后用碱性水溶液(如氨水)处理。反应适宜在0℃至50℃进行。
方法(o)其中R3被氨磺酰基所取代的杂环基的化合物(I)可以通过处理化合物(I)中相应的R3是被氯磺酰基所取代的杂环基的化合物与氨制备。反应适宜在0℃至60℃进行。
方法(p)其中R1，R2或R3是被羟基-低级烷基所取代的杂环基或R1或R2是羟基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1，R2或R3是被低级烷氧羰基所取代的杂环基或相应的R1或R2是低级烷氧羰基-低级烷基的化合物与还原剂反应制备。对于还原剂，可以适宜使用的是氢化铝锂，氢硼化锂，硼烷络合物(如硼烷·二甲基硫化物络合物)。反应适宜在0℃至60℃进行。
方法(q)其中R1或R2是取代或未取代的氨基甲酰基的化合物(I)可以在缩合剂的存在下，通过化合物(I)中相应的R1或R2是羧基的化合物与相应的取代或未取代的胺反应制备。对于缩合剂，可以适宜使用的是3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，氰基磷酸二乙酯等。反应适宜在0℃至50℃进行。
方法(r)其中R3是用单-或二-低级烷基氨基取代的吡啶基或R3是用单-或二-低级烷基氨基取代的吡嗪基的化合物(I)，可以通过化合物(I)中相应的R3是卤代吡啶基或卤代吡嗪基的化合物与相应的单-或二-低级烷基胺反应制备。反应适宜在30℃至120℃进行。
方法(s)可以通过下面的方法制备其中R3是用单-或二-低级烷基氨基取代的嘧啶基的化合物(I)使化合物(I)中相应的R3是用低级烷硫基取代的嘧啶基的化合物与氧化剂反应，接着使得到的化合物与相应的单-或二-低级烷基胺反应。氧化剂的实例可以是间-氯过苯甲酸，过氧化氢等。反应适宜在0℃ 至30℃进行。
方法(t)其中R1或R2是取代或未取代的氨基甲酰基-低级烷基的化合物(I)可以在缩合剂的存在下，通过化合物(I)中相应的R1或R2是羧基-低级烷基的化合物与相应的胺反应制备。缩合剂的实例可以是3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，氰基磷酸二乙酯等。反应适宜在0℃至50℃进行。
方法(u)其中R1或R2是氰基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是氨基甲酰基-低级烷基氨基的化合物与脱水剂反应制备。脱水剂的实例可以是磷酰氯，乙酸酐，亚硫酰氯等。反应适宜在50℃至100℃进行。
方法(v)其中R1或R2是四唑基-低级烷基的化合物(I)可以通过化合物(I)中相应的R1或R2是氰基-低级烷基的化合物与叠氮化合物反应制备。叠氮化合物的实例可以是叠氮化钠，三烷基叠氮化锡，三烷基甲硅烷基叠氮化物等。反应适宜在80℃至120℃进行。
可以在对反应隋性的溶剂或没有溶剂的存在下进行在上面所述方法(a)至(v)中所提及的反应，对溶剂并无特别限制，并且可以提及的溶剂是例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水，乙酸乙酯，二甲氧乙烷，甲苯，苯等，或上面所述这些溶剂的混合溶剂。
此外，在这些化合物(I)中，包括了已知的化合物并且这些已知的化合物已在下面的文献中报道例如日本临时专利公开5832/1972，29771/1973，172488/1984，34951/1985，188371/1985和167676/1986，美国专利3,470,195，3,476,766，3,546,342，3,574,228和3,905,961，国际公开WO95/04724和WO99/01128，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)，Chem.Pharm.Bull.，36(11)，4435-4440(1988)，Chem.Pharm.Bull.，40(12)，3206-3213 1992)，Angew.Chem.，85(13)，584-585(1973)，J.Heterocycl ic Chem.，22(2)，569-574(1985)，J.Med.Chem.，29(3)，333-341(1986)，J.Med.Chem.，31(6)，1197-1204(1988)等。但是，在这些参考文献中没有关于这些化合物具有高传导率钙-活化K通道开启活性的描述。
顺便提及，可以例如按照在J.Med.Chem.，29，333-341(1986)，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)或日本临时专利公开167676/1986所描述的方法制备本发明的起始化合物(II)或(III)。
可以特别通过如下所述的常规方法制备化合物(II)。
其中符号具有与前面所定义的相同的含义。
此外，在这些化合物(V)中，可以特别通过如下所述的常规方法制备化合物(V-a)，其中R2是卤素原子。
其中Z3表示卤素原子，并且其它符号具有与前面所定义的相同的含义。
可以由下面的制备实施例举例说明本发明的活性成分，但它们并不受这些制备实施例的限制。
制备实施例制备实施例1
在乙酸(5ml)中溶解2-(6-甲基烟碱酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(425mg)的粗产品，并且向该溶液中加入乙酸铵(2.30g)。在回流下将得到的混合物搅拌1小时。冷却后，向反应混合物加入28％的氨水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。向剩余物中加入氯化氢-甲醇溶液，并且再次在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰黄色晶体粉末的5-乙基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三盐酸盐(369mg)。
熔点270至273℃(分解)MS·APCI(m/z)265(MH+)制备实施例2至42通过使用相应的原料，用类似于制备实施例1的方法，制备表1所示的下列化合物。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 制备实施例43在乙酸(3ml)中溶解4-氰基-2-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(500mg)，并且向溶液中加入乙酸铵(2.99g)并且将得到的混合物回流过夜。冷却后，向反应混合物加入28％的氨水并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化得到的剩余物并且用氯化氢-乙醇处理，得到为无色粉末的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(172mg)。
MS·APCI(m/z)293(MH+)制备实施例44至62通过使用相应的原料，用类似于制备实施例43的方法，制备表2所示的下列化合物。
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续) 制备实施例63在冰冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(610mg)溶液中滴加磷酰氯(0.24ml)，于室温将得到的混合物搅拌过夜并且再于60℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的剩余物并且用氯化氢-乙醇溶液处理，得到为灰黄色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)噁唑盐酸盐(466mg)。
熔点201至204℃MS·APCI(m/z)291/293(MH+)制备实施例64至65通过使用相应的原料，用类似于制备实施例63的方法，制备表3所示的下列化合物。
表3 制备实施例66将在乙腈(5ml)中的2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮(514mg)，4-氟苯甲脒盐酸盐(392mg)和碳酸钾(930mg)的混合物回流2小时。冷却后，向反应混合物加入氯仿和水，收集有机层并且用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物从甲醇中重结晶，得到为灰黄色晶体的2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54g)。用氯化氢-乙醇溶液处理此化合物，以将其转变为盐酸盐的形式。熔点165至167℃(自由态的物质)熔点245至248℃ (盐酸盐)MS·APCI(m/z)269(MH+)(盐酸盐)制备实施例67在氩气气氛下，于100℃将在2M碳酸钠水溶液(1ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150mg)，3-羟甲基噻吩-2-硼酸(105mg)和四(三苯基膦)钯(O)(58mg)的混合物搅拌2.5小时。冷却后，向反应混合物加入水和乙酸乙酯。收集有机层，并且用盐水洗涤后，用无水硫酸钠将其干燥并且在减压下除去溶剂。通过NH硅胶快速柱色谱法(溶剂乙酸乙酯)纯化得到的剩余物并且用氯化氢-二噁烷溶液处理，得到为无色粉末的5-乙基-2-(3-羟甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(110mg)。
MS·APCI(m/z)286(MH+)制备实施例68通过使用相应的原料，用类似于制备实施例67的方法，制备表4所示的下列化合物。
表4 制备实施例69在氩气气氛下，于70至80℃将在乙酸(120ml)中的2，3-二酮基戊酸乙酯(8.00g)，4-氟-苯甲醛(11.30g)和乙酸铵(35.00g)的混合物搅拌40分钟。冷却后，向反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯-乙醚的混合溶液萃取反应混合物。相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到的剩余物，并且用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到为无色晶体的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。
熔点197至198℃MS·APCI(m/z)263(MH+)制备实施例70于室温将5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81g)，4N氢氧化钠水溶液(14ml)，乙醇(35ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物搅拌过夜，接着回流3小时。向混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(28ml)并且将混合物回流过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物并且用10％的盐酸中和，并且通过过滤收集沉淀的固体。在四氢呋喃中溶解固体，用无水硫酸钠将其干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.06g)的第一收获物。此外，通过HP-20树脂(商品名，可从Nippon Rensui K.K.商购)(溶剂水→甲醇)纯化滤出液，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.60g)的第二收获物。
ESI·MS(m/z)233(M-H)制备实施例71于室温将在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600mg)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(325mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(540mg)，1-羟基苯并三唑(381mg)和三乙胺(0.54ml)的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)咪唑(656mg)。
MS·APCI(m/z)278(MH+)制备实施例72在氩气气氛下，于-78℃向在四氢呋喃(16ml)中的2-溴吡啶(855mg)溶液中滴加1.6M正丁基锂(3.38ml，己烷溶液)，并且于相同温度将混合物搅拌30分钟后，向混合物中滴加在四氢呋喃(4ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)咪唑(300mg)溶液。在冰丙酮冷却下将反应混合物搅拌30分钟后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚-己烷一起研磨，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶)酮(324mg)。用氯化氢-二噁烷溶液处理132mg的产品，得到为无色固体的二盐酸盐(73mg)。
MS·APCI(m/z)296(MH+)制备实施例73通过使用相应的原料，用类似于制备实施例72的方法，制备表5所示的下列化合物。
表5 制备实施例74在乙腈(80ml)中溶解2，2-二氯丁醛(16.2g)和4-氟苯甲醛(14.9g)。在冰-冷却下，向溶液中滴加28％氨水(135ml)，并且于室温将得到的混合物搅拌4天。向反应混合物加入水并且用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用甲醇-乙醚结晶，得到4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36g)。
MS·APCI(m/z)191(MH+)制备实施例75和76通过使用相应的原料，用类似于制备实施例74的方法，制备表6所示的下列化合物。
表6 制备实施例77向在氯仿(100ml)中的4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90g)悬浮液中加入溴(4.53g)，并且于室温将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用氯仿结晶，得到为无色晶体的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16g)。用4N氯化氢-二噁烷溶液处理53mg的产品，得到为无色晶体的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60mg)。
熔点192至193℃ (自由态的物质)MS·APCI(m/z)269/271(MH+)(自由态的物质)熔点219至221℃(分解)(盐酸盐)MS·APCI(m/z)269/271(MH+)(盐酸盐)制备实施例78和79
通过使用相应的原料，用类似于制备实施例77的方法，制备表7所示的下列化合物。
表7 制备实施例80在氩气气氛下，将在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100mg)，三丁基(3-吡啶基)锡(206mg)，氯化锌(53mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(26mg)的混合物回流5小时。冷却后，向反应混合物中加入10％的氟化钾水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到的剩余物，用乙酸乙酯-己烷重结晶，并且用氯化氢-甲醇溶液处理，得到为无色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(48mg)。
MS·APCI(m/z)268(MH+)制备实施例81至101
通过使用相应的原料，用类似于制备实施例80的方法，制备表8所示的下列化合物。
表8
表8(续)
表8(续)
表8(续)
表8(续)
表8(续) 制备实施例102在冰-丙酮冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑(481mg)溶液中加入氢化钠(79mg，60％矿物油)，并且将混合物搅拌15分钟。向混合物中加入甲基碘(307mg)并且于室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化得到的剩余物，并且用氯化氢-甲醇溶液处理，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(285mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制备实施例103和104通过使用相应的原料，用类似于制备实施例102的方法，制备表9所示的下列化合物。
表9 制备实施例105将5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.00g)和甲酸乙酯(10ml)的混合物回流15小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并且用乙醚结晶，得到为无色晶体的5-甲酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.17g)。
熔点245至247℃MS·APCI(m/z)282(MH+)制备实施例106将在甲酸乙酯(20ml)中的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(560mg)的混合物回流过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚-己烷结晶，得到为无色晶体的5-甲酰甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(480mg)。
熔点256至258℃
MS·APCI(m/z)296(MH+)制备实施例107向在四氢呋喃(15ml)中的5-甲酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06g)的溶液中滴加10M硼烷·二甲基硫化物络合物(1.90ml)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物中慢慢地加入10％的盐酸，并且将混合物回流1小时。冷却后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(702mg)。用氯化氢-甲醇溶液处理88mg的产品，得到为无色粉末的盐酸盐(84mg)。
熔点253至255℃MS·APCI(m/z)268(MH+)制备实施例108向在四氢呋喃(5ml)中的5-甲酰基甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(200mg)的溶液中滴加10M硼烷·二甲基硫化物络合物(0.34ml)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌过夜。向该反应混合物中慢慢地加入10％的盐酸，并且将混合物回流1小时。冷却后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的剩余物，然后用氯化氢-甲醇溶液处理，得到为无色粉末的5-二甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑盐酸盐(174mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制备实施例109在冰-冷却下，向在二氯甲烷(5ml)中的5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63mg)和吡啶(40mg)的溶液中加入氯碳酸甲酯(28mg)，并且于室温将混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙醚，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚一起研磨并且通过过滤收集粉末。用氯化氢-甲醇溶液处理粉末，得到为无色粉末的5-甲氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑盐酸盐(67mg)。
MS·APCI(m/z)312(MH+)制备实施例110向在四氢呋喃(7ml)中的5-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142mg)的溶液中加入10M硼烷·四氢呋喃络合物(12ml，四氢呋喃溶液)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌2天。向混合物中慢慢地加入10％的盐酸，并且于60℃将混合物搅拌10分钟。冷却后，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液中和混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化得到的剩余物，然后用氯化氢-甲醇溶液处理，得到为无色粉末的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑盐酸盐(89mg)。
MS·APCI(m/z)282(MH+)制备实施例111将在甲酸乙酯(8ml)中的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145mg)混合物回流8小时。冷却后，在减压下浓缩混合物，并且用乙醚结晶，得到为无色晶体的5-甲酰基乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(136mg)。
熔点201至202℃MS·APCI(m/z)310(MH+)制备实施例112于90℃将2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07g)，35％福尔马林水溶液(35ml)，碳酸钾(1.70g)，异丙醇(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物搅拌2小时。冷却后，向混合物中加入水并且通过过滤收集沉淀的固体。在甲醇中溶解该固体，通过过滤除去不溶性物质后，在减压下除去溶剂。将得到的残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到为无色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羟甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519mg)。
MS·APCI(m/z)292/294(MH+)制备实施例113和118通过使用相应的原料，用类似于制备实施例112的方法，制备表10所示的下列化合物。
表10
表10(续)
表10(续) 制备实施例119向在二氯甲烷(5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羟甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200mg)溶液中加入亚硫酰氯(5ml)，并且将混合物回流1小时。冷却后，在减压下将混合物浓缩，得到为微黄粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐的粗产品(260mg)。
制备实施例120在甲醇(10ml)中溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐的粗产品(260mg)，并且将混合物回流2小时。冷却后，向该反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶液萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化得到的剩余物，然后用氯化氢-二噁烷溶液处理，得到为灰黄色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(63mg)。
熔点245至248℃(分解)MS·APCI(m/z)306/308(MH+)制备实施例121至128通过使用相应的原料，用类似于制备实施例112或120的方法，制备表11所示的下列化合物。
表11
表11(续) 制备实施例129向在二氯甲烷(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-羟甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389mg)溶液中加入亚硫酰氯(10ml)，并且将混合物回流1小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，得到为无色粉末的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐的粗产品(508mg)。
制备实施例130向在四氢呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐的粗产品(268mg)的悬浮液中加入15％的甲基硫化钠水溶液(0.95ml)和三乙胺(206mg)，并且于室温将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198mg)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)制备实施例131至134通过使用相应的原料，用类似于制备实施例130的方法，制备表12所示的下列化合物。
表12
制备实施例135在冰-冷却下，向在四氢呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152mg)的溶液中加入偏氯过苯甲酸(97mg，70％纯度)，并且于室温将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到的剩余物，然后用氯化氢一二噁烷溶液处理，得到为无色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲基亚硫酰基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(140mg)。
MS·APCI(m/z)316(MH+)制备实施例136至140通过使用相应的原料，用类似于制备实施例135的方法，制备表13所示的下列化合物。
表13
表13(续) 制备实施例141于室温将2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸乙酯(68mg)，氢氧化锂(9mg)，乙醇(4ml)和水(4ml)的混合物搅拌2.5小时。在减压下浓缩反应混合物，用10％的盐酸酸化至pH 4，并且通过过滤收集沉淀的固体。用氯化氢-二噁烷溶液处理此固体，得到为灰黄色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸盐酸盐(50mg)。
熔点234至238℃(分解)MS·APCI(m/z)321/323(MH+)制备实施例142通过使用相应的原料，用类似于制备实施例141的方法，制备表14所示的下列化合物。
表14 制备实施例143和144于室温将在氯磺酸(15ml)中的2-(5-氯噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(2.00g)的混合物搅拌1星期。将混合物慢慢地滴加到28％的氨水(500ml)中，并且将得到的混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。在甲醇-四氢呋喃(5∶1)中溶解得到的剩余物，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1→2.5∶1)纯化得到的剩余物，然后，通过NH硅胶快速柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝10∶1→4∶1)纯化，得到2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑和2-(5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。用氯化氢-二噁烷溶液处理每种产品，得到每种都为无色粉末的2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶)咪唑二盐酸盐(741mg)和2-(5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(105mg)。2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(制备实施例143)ESI·MS(m/z)368(M-H)2-(5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(制备实施例144)
MS·APCI(m/z)369(MH+)制备实施例145在冰-冷却下，向在四氢呋喃(20ml)中的2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879mg)的溶液中加入氢化铝锂(204mg)，并且在氩气气氛下，于相同的温度将混合物搅拌1.5小时。在冰-冷却下，向混合物中加入酒石酸钾钠水溶液和乙酸乙酯并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到的剩余物，然后，用氯化氢-乙醇溶液处理，得到为无色粉末的2-(2-羟甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(788mg)。
MS·APCI(m/z)286(MH+)制备实施例146在冰-冷却下，向在四氢呋喃(3.5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122mg)溶液中加入氢化铝锂(15mg)，并且在冰-冷却下将混合物搅拌2.5小时。在冰-冷却下，向混合物中加入氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。用制备薄层色谱法(TLC)(硅胶；溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色晶体粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羟乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109mg)。将27mg的产品用氯化氢-二噁烷溶液处理，得到为无色粉末的二盐酸盐(26mg)。
熔点179至180℃(自由态的物质)MS·APCI(m/z)306(MH+)(盐酸盐)制备实施例147于室温将在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的4-(4-氟苯甲酰氨基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349mg)，和磷酰氯(0.12ml)的混合物搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(95mg)。
制备实施例148向在四氢呋喃(3ml)和乙醇(3ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(94mg)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)，并且于室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入10％的盐酸，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，向溶液中加入0.5M的甲醇钠(556μl，甲醇溶液)，并且在减压下除去溶剂，得到为灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸钠(90mg)。
ESI·MS(m/z)302(M-H)制备实施例149于室温向在氯仿(110ml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(11.10g)溶液中加入溴(2.47ml)并且于室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液，并且收集有机层。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用己烷-乙醚结晶，得到为无色晶体的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(7.47g)。此外，通过硅胶快速柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化滤出液，得到为灰黄色晶体的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(3.57g)。
熔点84至85℃MS·APCI(m/z)323/330(MH+)制备实施例150于室温将在氯仿(3ml)的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(249mg)，碘(127mg)和[二(三氟乙酰氧)]碘代]苯(244mg)的混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液，并且收集有机层。用盐水洗涤有机层并且用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色晶体的2-(4-氟苯基)-5-碘噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)。
熔点120至122℃MS·APCI(m/z)376(MH+)制备实施例151将在2M碳酸钠水溶液(1.5ml)和二甲氧基乙烷(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(328mg)，5-氯噻吩-2-硼酸(244mg)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)(35mg)的混合物回流1小时。冷却后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色晶体的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(181mg)。
熔点129至130℃MS·APCI(m/z)366/368(MH+)制备实施例152向在甲醇(5ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(115mg)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(1ml)，并且将混合物回流30分钟。冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和10％的盐酸，并且收集有机层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩余物，向溶液中加入0.5M甲醇钠(605μl，甲醇溶液)并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰黄色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸钠盐(100mg)。
ESI·MS(m/z)336(M-H)制备实施例153至166通过使用相应的原料，用类似制备实施例63，151或152的方法，制备表15所示的下列化合物。表15
表15(续)
表15(续)
表15(续) 制备实施例167至202用类似上面提到的制备实施例之一的方法，或如在日本临时专利公开5832/1972，29771/1973中所述的常规已知的制备方法，制备表16所示的下列化合物。
表16
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续)
表16(续) 制备实施例203于室温将在二氯甲烷(4.5ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯盐酸盐(300mg)，苯并[b]呋喃-5-羧酸(245mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(289mg)，1-羟基苯并三唑(204mg)和三乙胺(0.35ml)的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(352mg)。
在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(4.08ml)中的得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(331mg)溶液中加入磷酰氯(0.23ml)，并且于60℃将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到的剩余物，然后与异丙醚一起研磨，得到为无色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-乙酸乙酯(257mg)。
MS·APCI(m/z)388/390(MH+)制备实施例204至226通过使用相应的原料，用类似于制备实施例203的方法，制备表17所示的下列化合物。
表17
表17(续)
表17(续)
表17(续)
表17(续)
表17(续) 制备实施例227在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基乙酰基]-2-氯噻吩(543mg)的溶液加入氢化钠(71.3mg，60％矿物油)，并且于室温将混合物搅拌20分钟。冰-冷却后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.21ml)，并且于室温将混合物搅拌40分钟。冷却后，向反应混合物中加入5％的柠檬酸水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧代丁酸乙酯的粗产品(896mg)。
于室温向在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的得到的3-[(5-苯并[b]呋喃甲酰)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧代丁酸乙酯的粗产品(896mg)的溶液中加入磷酰氯(0.48ml)，并且于相同温度将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)纯化得到的剩余物，然后与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)。
制备实施例228至232通过使用相应的原料，用类似于制备实施例227的方法，制备表18所示的下列化合物。
表18
表18(续) 制备实施例233至293通过使用相应的原料，用类似于制备实施例148或152的方法，制备表19所示的下列化合物。
表19
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续)
表19(续) 制备实施例294和295通过使用相应的原料，用类似于制备实施例149的方法，制备表20所示的下列化合物。
表20 制备实施例296在氩气气氛下，于100℃将在2M碳酸钠水溶液(0.75ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(164mg)，苯基硼酸(91mg)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(18mg)的混合物搅拌1小时。冷却后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的2-(4-氟苯基)-5-苯基噁唑-4-基乙酸乙酯(144mg)。
熔点118至120℃MS·APCI(m/z)326(MH+)制备实施例297至320
通过使用相应的原料，用类似于制备实施例296的方法，制备表21所示的下列化合物。
表21
表21(续)
表21(续)
表21(续)
表21(续)
表21(续) 制备实施例321向在氯仿(1.5ml)和乙酸(1.5ml)中的2-(4-氟苯基)5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(166mg)的悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(94mg)，并且于室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用乙醚-正己烷结晶，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(147mg)。
MS·APCI(m/z)410/412(MH+)制备实施例322通过使用相应的原料，用类似于制备实施例321的方法，制备表22所示的下列化合物。
表22 制备实施例323于室温将2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧基)-4-甲氧甲氧苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)，4N氯化氢-二噁烷溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合溶液搅拌过夜。在减压下除去溶剂后，将剩余物与乙醚一起研磨，并且用正己烷洗涤，得到2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧基)-4-羟苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(269mg)。
MS·APCI(m/z)414(MH+)制备实施例324
通过使用相应的原料，用类似于制备实施例323的方法，制备表23所示的下列化合物。
表23 制备实施例325向在乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(175mg)混合溶液中加入硼氢化钠(54mg)，并且于室温将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层，用盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(5-羟甲基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(125mg)。
MS·APCI(m/z)376(MH+)制备实施例326通过使用相应的原料，用类似于制备实施例325的方法，制备表24所示的下列化合物。
表24 制备实施例327向在甲醇(20ml)中的5-(3-苄氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)的溶液中加入10％钯-碳(350mg)，并且在氢气气氛下，于室温将混合物搅拌2小时。反应后，通过过滤除去钯-碳。用甲醇洗涤剩余物，于减压下浓缩滤出液。将得到的剩余物用二异丙醚结晶，得到为无色晶体的2-(4-氟苯基)-5-(3-羟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(195mg)。
熔点175至177℃MS·APCI(m/z)342(MH+)制备实施例328在冰-冷却下，向在二氯甲烷(3ml)中的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54mg)溶液中加入三溴化硼(0.45ml，1.0M二氯甲烷溶液)，并且允许混合物升温至室温。向混合物中加入另一部分的三溴化硼(1.05ml，1.0M二氯甲烷溶液)，并且于室温将得到的混合物搅拌18小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到的剩余物，得到2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸(32mg)。在甲醇中溶解产品，向溶液中加入甲醇钠(0.19ml，0.5M甲醇溶液)并且将混合物搅拌10分钟之后，在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰褐色粉末的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸钠(30mg)。
MS·ESI(m/z)330(M-Na)制备实施例329在冰-冷却下，向在N， N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)-噁唑-4-基乙酸乙酯(130mg)溶液中加入氢化钠(47mg，60％矿物油)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌20分钟。在冰浴中，向混合物中加入甲基碘(0.06ml)，并且于室温将得到的混合物搅拌14小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂正己烷∶二异丙醚＝5∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色油状物的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62mg)。
MS·APCI(m/z)360(MH+)制备实施例330将在50％的二甲胺(656mg)水溶液和乙醇(3ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)溶液回流16小时。冷却后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝7∶1)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色固体的2-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(54mg)。
MS·APCI(m/z)392/394(MH+)制备实施例331和332通过使用相应的原料，用类似于制备实施例330的方法，制备表25所示的下列化合物。
表25 制备实施例333于室温将在N，N-二甲基甲酰胺(4.8ml)中的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸甲酯(240mg)和磷酰氯(0.19ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸甲酯(121mg)。
MS·APCI(m/z)340(MH+)制备实施例334至336用类似于上面所述制备实施例之一的方法或如在美国专利3,470,195等中所述的常规已知的制备方法，制备表26所示的下列化合物。
表26 制备实施例337在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中2-[(4-氟苯甲酰氨基)乙酰基]噻吩(527mg)的溶液中加入氢化钠(88mg，60％矿物油)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌1小时。在冰-冷却后，向混合物中加入丙烯腈(127ml)，并且于室温将混合物搅拌3小时。加入冰-水之后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中溶解得到的剩余物，并且在冰-冷却下，向溶液中加入磷酰氯(240μl)。在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→7∶1)纯化得到的剩余物，并且与己烷和乙酸乙酯一起研磨，得到为无色粉末的4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(132 mg)。
MS·APCI(m/z)299(MH+)制备实施例338于60℃将4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(95mg)，浓盐酸(3ml)和甲酸(4ml)的混合物搅拌过夜。在加入浓盐酸(1ml)后，于70℃将混合物搅拌6小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到的剩余物。在甲醇(5ml)中溶解得到的无色粉末，向溶液中加入0.5M甲醇钠(600μl，甲醇溶液)并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基丙酸钠盐(103mg)。
MS·ESI(m/z)316(M-Na)制备实施例339(1)向在乙醇(3ml)中的碲粉末(153mg)悬浮液中加入硼氢化钠(108mg)，并且在氩气气氛下将混合物回流15分钟。在冰-冷却下，向混合物中加入乙酸(160μl)和在四氢呋喃(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯(302mg)溶液，并且于室温将得到的混合物搅拌1小时。经过希莱特(Cellite)过滤反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤剩余物。用水和盐水洗涤滤出液，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得到的剩余物，与己烷一起研磨，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸乙酯的粗产品(263mg)。
(2)向在四氢呋喃(1ml)和乙醇(2ml)中的上面所述(1)得到的产品(63mg)的溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(170μl)，并且将得到的混合物回流1.5小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物。将得到的剩余物与丙酮一起碎，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸钠盐(60mg)。
MS·ESI(m/z)350/352(M-Na)制备实施例340(1)将在四氢呋喃(20ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羟甲基噁唑(1.44g)和二氧化锰(4.76g)的混合物回流3小时。经过希莱特过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤出液。将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲酰基噁唑(943mg)。
MS·APCI(m/z)308(MH+)(2)在冰-丙酮浴中，向在四氢呋喃(12ml)中的二乙基膦酰基乙酸乙酯溶液加入氢化钠(153mg，60％矿物油)，并且于相同温度将得到的混合物搅拌15分钟。向混合物中加入5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲酰基噁唑(400mg)，并且允许混合物升温至室温1小时。冷却后，用饱和的氯化铵水溶液中和反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得到的剩余物，然后，与乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯404mg。
MS·APCI(m/z)378(MH+)制备实施例341于室温将在四氢呋喃(40ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基噁唑(1.8g)和硼氢化锂(580mg)的混合物搅拌1小时，然后，回流1.5小时。冷却后，向反应混合物加入水和10％的盐酸，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚-乙酸乙酯一起研磨，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羟甲基噁唑(1.48g)。
MS·APCI(m/z)310/312(MH+)制备实施例342通过使用相应的原料，以类似于制备实施例341的方法，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟甲基噁唑。
MS·APCI(m/z)322/324(MH+)制备实施例343于室温向在氯仿(100ml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)溶液中滴加溴(8.1ml)，并且于室温将得到的混合物搅拌30分钟，然后回流8小时。在反应混合物冷却后，向混合物中加入10％的硫代硫酸钠水溶液并且用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色粉末的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(9.21g)。
MS·APCI(m/z)314/316(MH+)制备实施例344在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-氧代丙酸甲酯(7.25g)溶液中滴加磷酰氯(5.7ml)，然后于室温将混合物搅拌3天。冷却后，向反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到的剩余物，然后与乙醚一己烷一起研磨，得到为无色粉末的5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯(2.8g)。
MS·APCI(m/z)338/340(MH+)制备实施例345通过使用相应的原料，以类似于制备实施例344的方法，得到5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯。
制备实施例346在氩气气氛下，于室温将在四氢呋喃(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(600mg)，0.05M(4-氯-3-氟苯基)溴化锌(6ml，四氢呋喃溶液)，和四(三苯基膦)钯(231mg)的混合物搅拌2小时，接着回流40分钟。将反应混合物冷却并在减压下浓缩，并且向剩余物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。相继用10％的盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯∶正乙烷＝1∶8)纯化剩余物，得到为灰红色固体的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(580mg)。
MS·APCI(m/z)364/366(MH+)制备实施例347将在四氢呋喃(150ml)中的对-氟苯甲酰胺(5g)，溴丙酮酸乙酯(9.92ml)，和碳酸氢钠(15g)的混合物回流20小时。在反应混合物冷却之后，通过用希莱特过滤除去不溶性物质并且在减压下浓缩滤出液。在四氢呋喃(30ml)中溶解剩余物并且在冰浴中向混合物中加入三氟乙酸酐(30ml)。于室温搅拌1小时后，在冰浴中向混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)纯化得到的剩余物，得到为无色固体的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)。
MS·APCI(m/z)236(MH+)制备实施例348
(1)在冰-冷却下，将氯气鼓泡经过在水(15ml)中的2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲基硫脲(200mg)的悬浮液5分钟。于相同的温度将混合物搅拌30分钟，接着于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰氯的粗产品。
(2)在四氢呋喃(3ml)中溶解在(1)中得到的产品，向溶液中加入28％的氨水(2ml)，并且于室温将混合物搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化剩余物，得到为灰黄色固体的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺(164mg)。
MS·APCI(m/z)385/387(MH+)(3)向在甲醇中的于(2)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺(125mg)溶液中加入0.5M甲醇钠(0.64ml，甲醇溶液)。在减压下除去溶液剂，并且将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺酰胺钠盐(80mg)。
MS·APCI(m/z)383/385(MH+)制备实施例349(1)于0℃将在四氢呋喃(30ml)中的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟甲基噁唑(965mg)和亚硫酰氯(1.1ml)溶液搅拌30分钟，接着于室温搅拌2小时。向混合物中加入另外的亚硫酰氯(1.1ml)并且将混合物回流1小时。在减压下浓缩反应混合物。通过与甲苯一起蒸发将余下的挥发性物质除去，并且进一步在减压下干燥，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗产品(925mg)。
(2)将在四氢呋喃(50ml)中的于(1)得到的(925mg)和硫脲(269mg)溶液回流15小时。于减压下将反应混合物浓缩至三分之一的体积，并且剩余物与加入的乙醚一起研磨，得到2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-噁唑-4-基]甲基硫脲盐酸盐(954mg)。
MS·APCI(m/z)380/382(MH+)
制备实施例350在冰-冷却下，向在二氯甲烷(10ml)中的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40mg)溶液中滴加三溴化硼(94mg)，并且于室温将混合物搅拌过夜。在冰-冷却下，向反应混合物中滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，并且在减压下除去溶剂。通过制备TLC(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化剩余物，并且通过NH硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进一步纯化。向产品中加入氯化氢-乙醇溶液，并且浓缩混合物，得到为无色固体的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟苯基)咪唑盐酸盐(6mg)MS·APCI(m/z)308(MH+)制备实施例351至355通过使用相应的原料，用类似于制备实施例43和制备实施例152的方法，制备表27所示的下列化合物。
表27
表27(续) 制备实施例356将在乙醇(2.1ml)中的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯-噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(70mg)和40％氯乙醛水溶液(47μl)的混合物回流3小时，并且向混合物中加入40％氯乙醛水溶液(16μl)，并且将得到的混合物回流1小时。冷却后，向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝49∶1→97∶3)纯化得到的剩余物，得到2-(咪唑并[a，1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(65mg)。
MS·APCI(m/z)388/390(MH+)制备实施例357(1)向在N，N-二甲基甲醛(10ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1g)溶液中加入叠氮化钠(1.7g)，并且将混合物回流过夜。冷却后，向反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机层并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到的剩余物，得到为淡黄色粉末的2-(6-叠氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)。
(2)将在水(2ml)和乙酸(8ml)中的2-(6-叠氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)和540mg的三苯基膦(540mg)混合物回流2小时。冷却后，向反应混合物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3→1∶2)纯化得到的剩余物，然后与乙醚一起研磨得到为淡黄色粉末的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(177mg)。
MS·APCI(m/z)364/366(MH+)制备实施例358于60℃将在乙醇(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(1-甲酰基二氢吲哚-5-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(160mg)和6N盐酸(2ml)的混合物搅拌4天。向反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过制备TLC(溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化剩余物，得到为无色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-二氢吲哚基)噁唑-4-基乙酯乙酯(53mg)。
MS·APCI(m/z)389/391(MH+)制备实施例359在冰-冷却下，向在四氢呋喃(3.12ml)中的2-(2-甲硫基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(156mg)悬浮液中加入偏氯过苯甲酸(88mg，70％纯度)，并且于室温将混合物搅拌1小时。再次冰-冷却后，向混合物中加入70％偏氯过苯甲酸(40mg)，并且于室温将得到的混合物搅拌1小时。向混合物中加入50％的二甲胺水溶液(1ml)，并且于室温将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的2-(2-二甲氨基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(139mg)。
MS·APCI(m/z)393/395(MH+)制备实施例360和361通过使用相应的原料，用类似于制备实施例359的方法，制备表28所示的下列化合物。
表28 制备实施例362至364根据常规的方法，将制备实施例359至361得到的化合物进行水解，得到表29所示的化合物。
表29 制备实施例365向在乙醇(3ml)中的2-(6氯吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)悬浮液中加入15％的甲基硫化钠水溶液(2ml)，并且将混合物回流3天。冷却后，用10％的盐酸中和反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用乙醚洗涤并且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入0.5M甲醇钠(495μl，甲醇溶液)，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰黄色粉末的2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸钠盐(74mg)。
MS·ESI(m/z)331(M-Na)制备实施例366以类似于制备实施例365的方法，并且使用相应的原料，得到2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸钠盐。MS·ESI(m/z)331(M-Na)制备实施例367向在乙醇(5ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(192mg)悬浮液中加入氢化钠(100mg，60％矿物油)，并且将混合物回流6小时，然后向混合物中加入水(1ml)并且将混合物再回流30分钟。冷却后，用10％的盐酸中和反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用己烷洗涤并且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入0.5M甲醇钠(867μl，甲醇溶液)并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到为灰黄色粉末的2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸钠盐(169mg)。
MS·ESI(m/z)363/365(M-Na)制备实施例368和369通过使用相应的原料，以类似于制备实施例367的方法，制备表30所示的下列化合物。
表30 制备实施例370向在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(130mg)混合物中加入N，N-羰基二咪唑(347mg)，并且于室温将混合物搅拌2小时。向混合物中加入甲烷磺酰胺(204mg)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(0.32ml)，并且于100℃将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入10％的盐酸中，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到的剩余物，然后，在甲醇(10ml)中溶解得到的产品，向溶液中加入0.5M甲醇钠(68μl，甲醇溶液)并且在减压下除去溶剂，得到为无色粉末的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酰基]甲烷磺酰胺钠盐(42mg)。
MS·ESI(m/z)379(M-Na)制备实施例371
以类似于制备实施例370的方法处理相应的原料，得到表31所示的化合物。
表31 制备实施例372在氩气气氛下，向在乙醇(5ml)，乙醚(5ml)和四氢呋喃(6ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1.01g)混合物中加入氢化钠(110mg，60％矿物油)，并且于冰-冷却下将混合物搅拌10分钟。加入亚硝酸异戊酯(647mg)之后，于室温将混合物搅拌1.5小时。向混合物中加入10％的盐酸，并且用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的粗产品(395mg)取出放入甲酸(4ml)和乙醇(3ml)中。于室温向混合物中加入锌粉(291mg)，并且将混合物搅拌10分钟，接着于70℃搅拌20分钟。冷却后，用玻璃过滤器过滤反应混合物，用乙醇洗涤剩余物并且在减压下浓缩滤出液。向得到的剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取得到的混合物并且用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚-己烷一起研磨，得到为无色粉末的2-氨基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]乙酸乙酯(307mg)。
MS·APCI(m/z)381/383(MH+)制备实施例373将在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(100mg)，甲氧胺盐酸盐(37.6mg)，3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(95mg)，1-羟基苯并三唑(67mg)和三乙胺(0.14ml)混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化得到的剩余物，并且与乙醚-己烷一起研磨，得到为无色粉末的[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酰基N-甲氧酰胺(75mg)。
MS·APCI(m/z)333(MH+)制备实施例374至377以类似于制备实施例373的方法处理相应的原料，得到表32所示的化合物。
表32 制备实施例378(1)在氩气气氛下，在冰-冷却下，向在二氯甲烷(10ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-羟乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑(300mg)溶液中相继加入甲烷磺酰氯(96μl)和三乙胺(188μl)，并且于室温将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂，得到2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺酰氧乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑的粗产品。
(2)在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的甲烷磺酰胺(136mg)溶液中加入氢化钠(57mg，60％矿物油)，并且于室温将混合物搅拌1小时。在将混合物再次冰-冷却后，向混合物中加入在(1)中得到的粗产品的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并且于室温将得到的混合物搅拌1小时，然后于60℃搅拌过夜。将反应混合物冰-冷却，然后将其倒入氯化铵水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。在通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到的剩余物后，在甲醇(5ml)中溶解得到的产品，向溶液中加入0.5M甲醇钠(562μl，甲醇溶液)，并且在减压下除去溶剂，得到为无色粉末的2-(4-氟苯基)-4-甲烷磺酰氨基乙基-5-(3-噻吩基)噁唑钠盐(143mg)。
MS·ESI(m/z)365(M-Na)制备实施例379(1)将在叔-丁醇(30ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(1.5g)，二苯基磷酰叠氮(1.28ml)和三乙胺(0.83ml)混合物回流1天。反应混合物冷却之后，在减压下除去溶剂。向剩余物中加入水并且用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。向剩余物中加入氯仿，将混合物加热并通过过滤除去不溶性物质，并且在减压下浓缩滤出液。通过硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯∶正乙烷＝1∶9→1∶7)纯化剩余物，得到4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(501mg)。
MS·APCI(m/z)375(MH+)(2)于室温将在4N氯化氢-二噁烷溶液中的4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(455mg)的溶液搅拌13小时。在减压下浓缩反应混合物，并且通过与甲苯一起蒸发除去余下的挥发性物质，将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑盐酸盐(288mg)。
MS·APCI(m/z)275(MH+)制备实施例380(1)在丙酮-冰冷却下，向在二氯甲烷(5ml)中的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑(110mg)悬浮液中相继滴加甲烷磺酰氯(0.036ml)和三乙胺(0.15ml)。于0℃将反应混合物搅拌1小时，并且再于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液并且用氯仿萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝100∶0→95∶5)纯化剩余物，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺的粗产品(140mg)。
(2)在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中溶解N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺粗产品(133mg)，并且向溶液中加入0.5M甲醇钠(0.72ml，甲醇溶液)，并且于室温搅拌10分钟。在减压下将该反应混合物浓缩，并将得到的剩余物与丙酮一起研磨，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺酰胺钠盐(112mg)。
MS·APCI(m/z)353(MH+)制备实施例381至429通过使用相应的原料，用类似于制备实施例63的方法，制备表33所示的下列化合物。
表33
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表33(续) 制备实施例430至479通过使用相应的原料，用类似于制备实施例148或152的方法，制备表34所示的下列化合物。
表34
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表34(续) 制备实施例480将在乙酸(150ml)中的3-(4-氯苯甲酰氨基)-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯(25g)混合物加热至130℃，并且向混合物中加入大量过量的乙酸铵。通过TLC证实反应完成后，将反应混合物冷却。向混合物中加入冰-水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将剩余物用二异丙醚结晶，得到2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙酰胺(10.42g)。
MS·EI(m/z)311(M+)制备实施例481在20℃以下，向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙酰胺(10.00g)溶液中滴加8.9ml的磷酰氯(8.9ml)，并且于室温将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入冰-水和乙酸乙酯，并且通过碳酸氢钠中和混合物。收集有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将剩余物用二异丙醚结晶，得到2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85g)。
MS·EI(m/z)293(M+)制备实施例482以类似于制备实施例112的方法处理相应的原料，得到2-(5-氯噻吩-3-基)-5-羟甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。
MS·APCI(m/z)292(MH+)制备实施例483以类似于制备实施例130的方法处理相应的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基盐酸盐。
MS·APCI(m/z)298(M+)制备实施例484以类似于制备实施例141的方法处理相应的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸盐酸盐。
MS·APCI(m/z)299(M+)制备实施例485将在四氢呋喃(15ml)中的2-(2-羟甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二盐酸盐(212mg)和氧化锰(2g)的混合物回流1小时。将反应混合物过滤，用四氢呋喃洗涤，并且在减压下浓缩滤出液。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)纯化剩余物，得到为橙色晶体的2-(2-甲酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93mg)。
MS·APCI(m/z)284(MH+)制备实施例486在氩气气氛于，于冰浴中向在四氢呋喃(5ml)中的2-(2-甲酰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68mg)溶液中滴加3M甲基溴化镁(0.24ml，乙醚溶液)，并且于相同温度将混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化剩余物，得到为橙褐色粉末的2-[2-(1-羟乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-啶基)咪唑二盐酸盐(60mg)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)制备实施例487(1)于室温将在四氯化碳(7ml)中的4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(140mg)，N-氯琥珀酰亚胺(62mg)和催化剂量的70％高氯酸水溶液的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(39.6 mg)。
MS·APCI(m/z)366/368(MH+)(2)按照常规的方法，水解在上面(1)中得到的化合物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸钠盐。
ESI·MS(m/z)336/338(M-Na)-制备实施例488至502以类似于制备实施例147的方法处理相应的原料，得到下表35所示的化合物。
表35
表35(续)
表35(续)
表35(续) 制备实施例503至517以类似于制备实施例148的方法处理相应的原料，得到下表36所示的化合物。
表36
表36(续)
表36(续)
表36(续) 制备实施例518至521以类似于制备实施例151或296的方法处理相应的原料，得到下表37所示的化合物。
表37 制备实施例522至525以类似于制备实施例152的方法处理相应的原料，得到下表38所示的化合物。
表38 制备实施例526至528以类似于制备实施例330的方法处理相应的原料，得到下表39所示的化合物。
表39 制备实施例529至531以常规的方法水解相应的原料，得到下表40所示的化合物。
表40 制备实施例532至536以类似于制备实施例227的方法处理相应的原料，得到下表41所示的化合物。
表41
表41(续) 制备实施例537于70℃将在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(651mg)和4-氟硫代苯甲酰胺(310mg)的混合物搅拌2小时。冷却后，向反应混合物物加入水，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过NH硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到的剩余物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸乙酯(471mg)。
MS·APCI(m/z)382/284(MH+)制备实施例538至567以类似于制备实施例537的方法处理相应的原料，得到下表42所示的化合物。
表42
表42(续)
表42(续)
表42(续)
表42(续)
表42(续)
表42(续)
表42(续) 制备实施例568至597以常规的方法水解相应的原料，得到下表43所示的化合物。
表43
表43(续)
表43(续)
表43(续)
表43(续)
表43(续)
表43(续)
表43(续) 制备实施例598至599以类似于制备实施例359的方法处理相应的原料，得到下表44所示的化合物。
表44 制备实施例600至601以常规的方法水解相应的原料，得到下表45所示的化合物。
表45 制备实施例602于室温将在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯盐酸盐(596mg)，4-氟苯甲酰氯(380mg)和碳酸氢钠(1.0g)的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与己烷一起研磨，得到为无色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯的粗产品(732mg)。
将在四氢呋喃(20ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯(720mg)和2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物(1.14g)的混合物回流2.5小时。冷却反应混合物并且通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，并且与己烷一起研磨，得到为淡黄色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑-4-基乙酸乙酯(667mg)。
MS·APCI(m/z)382/284(MH+)制备实施例603至607以类似于制备实施例602的方法处理相应的原料，得到下表46所示的化合物。
表46
表46(续) 制备实施例608至612以常规的方法水解相应的原料，得到下表47所示的化合物。
表47
表47(续) 制备实施例613至622按照上面所提到的制备实施例或常规已知的制备方法，得到下表48所示的化合物。
表48
表48(续)
表48(续) 制备实施例623至631按照上面所提到的制备实施例129，130，135，148，152或330，得到下表49所示的化合物。
表49
表49(续)
表49(续) 制备实施例632(1)在甲醇(50ml)中溶解2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑-4-基乙酸乙酯(4.5g)，并且于0℃在溶液中将氨饱和，并且允许得到的混合物在室温下放置3天。除去溶剂后，向剩余物中加入甲醇。收集得到的沉淀物，并且干燥，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(4.2g)。
熔点202-203℃
MS·EI(m/z)328(M+)(2)向在氯仿(50ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酰胺(3.4g)和磷酰氯(3ml)溶液中加入一滴吡啶，并且将混合物回流8小时。将冷的稀氨水倒入混合物中并且收集有机层。在减压下除去溶剂后，向剩余物中加入乙醇并且通过过滤收集晶体，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(3.1g)。
熔点118-120℃MS·EI(m/z)310(M+)(3)向在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(2.33g)溶液中加入叠氮化钠(1.40g)和氯化铵(1.3g)，并且于90℃搅拌混合物12小时。在减压下除去溶剂后，向剩余物中加入乙酸乙酯和水。收集有机层，干燥，并且在减压下除去溶剂。用氯仿和甲醇重结晶剩余物，得到5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(1.75g)。
熔点213-214℃MS·EI(m/z)353(M+)制备实施例633至641以类似于制备实施例43，135，608的方法或常规已知的方法处理相应的原料，得到下表50所示的化合物。
表50
表50(续)
表50(续) 参考实施例642至644以类似于实施例608或632的方法，或类似于日本临时专利公开167685/1986所述的方法，制备表50a所列的下列化合物。
表50a
参考实施例1(1)于室温将在乙醇(40ml)中的2-乙酰基嘧啶(2.90g)，羟基胺盐酸盐(2.48g)和三乙胺(5.3ml)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并且用二氯甲烷萃取。用饱和硫酸铵水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂，得到为无色粉末的2-乙酰基嘧啶肟(4.44g)。
MS·APCI(m/z)138(MH+)(2)于室温将在吡啶(40ml)中的2-乙酰基嘧啶肟(4.40g)和对-甲苯磺酰氯(6.79g)的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水中并且通过过滤收集沉淀的粗产品。用10％的盐酸中和滤出液，并且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。得到的剩余物和先前得到的粗产品合并，并且与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的0-对-甲苯磺酰基-2-乙酰基嘧啶肟(4.53g)。
(3)向冰-冷却的乙醇(19ml)中加入氢化钠(681mg，60％矿物油)，并且于室温将混合物搅拌30分钟。于冰-冷却下，向溶液中滴加在乙醇(16ml)中的O-对-甲苯磺酰基-2-乙酰基嘧啶肟(4.51g)溶液和四氢呋喃(10ml)溶液，并且于室温将得到的混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙醚(150ml)并且通过过滤除去沉淀的不溶性物质。用2N的盐酸萃取滤出液，并且在减压下浓缩水层。将得到的剩余物与丙酮-乙醇一起研磨，得到为灰褐色粉末的2-(2-氨基乙酰基)嘧啶盐酸盐(2.87g)。
MS·APCI(m/z)138(MH+)参考实施例2至4用类似于参考实施例1的方法处理相应的原料化合物，得到下表51所示的化合物。
表51 参考实施例5(1)向在47％氢溴酸水溶液(40ml)和乙酸(40ml)中的1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.0g)溶液中加入溴(15.2ml)，并且于60℃将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰-水中，并且在加入饱和的硫代硫酸钠水溶液后，向混合物中加入碳酸钾以调节pH至4。用乙酸乙酯萃取反应混合物。相继用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到为褐色油的2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗产品(30.15g)。
(2)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中溶解在上面的(1)中得到的粗产品，在冰-冷却下向溶液中加入叠氮化钠(9.50g)，并且于室温将得到的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物三次，用盐水洗涤合并的有机层，并且用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并且通过硅胶快速柱色谱法(溶剂正己烷乙酸乙酯＝2∶1)纯化剩余物，得到为淡黄色油状物的2-叠氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.65g)。
MS·APCI(m/z)191(MH+)(3)在氢气气氛下，于室温将在甲醇(200ml)中的2-叠氮基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(18.60g)，二碳酸二叔丁酯(23.50g)和10％钯-碳(2.70g)的混合物搅拌1小时。通过过滤除去钯-碳后，在减压下除去溶剂并且通过硅胶快速柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化剩余物，得到为淡黄红色油状物的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.53g)。
(4)将在乙醇(100ml)中的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50g)和6N盐酸(38.8ml)的混合物回流1小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的剩余物与乙醇-乙酸乙酯(1∶1)一起研磨，得到为灰红紫色晶体粉末的2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二盐酸盐(13.40g)。
熔点199至201℃ (分解)参考实施例6至8用类似于参考实施例5的方法处理相应的原料化合物，得到下表52所示的化合物。
表52 参考实施例9向在氯仿(10ml)中的由6-甲基烟酸(245mg)制备的酰基氯产品的溶液中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二盐酸盐(356mg)和三乙胺(1.05ml)，并且将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到2-(6-甲基烟酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗产品(425mg)。
参考实施例10(1)于室温将在乙酸乙酯(1升)和水(0.6升)中的3-(2-氨基乙酰基)吡啶二盐酸盐(50.00g)，4-氟苯甲酰氯(41.71g)和碳酸氢钠(100.44g)的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入四氢呋喃(0.5升)和水(1升)，并且收集有机层。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并且在减压下除去溶剂。得到的剩余物和乙酸乙酯一起研磨，得到为灰黄粉末的3-[2-(4-氟苯甲酰基)氨基乙酰基]吡啶(40.87g)。
熔点164.5至165.5℃MS·APCI(m/z)259(MH+)(2)在冰-丙酮冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-[2-(4-氟苯甲酰基)氨基乙酰基]吡啶(500mg)溶液中加入氢化钠(81.3mg，60％矿物油)和丙烯腈(113mg)，并且在氩气气氛下，于相同温度将混合物搅拌10分钟。将混合物慢慢地升温至0℃并且于相同的温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。得到4-氰基-2-(4-氟苯甲酰氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗产品(500mg)。
参考实施例11(1)在冰-冷却下，向乙酸酐(2.39ml)滴加甲酸(0.97ml)，并且于50℃将混合物搅拌30分钟。再次冰-冷却混合物，并且用四氢呋喃(9ml)稀释。向混合物中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二盐酸盐(600mg)和三乙胺(1.41ml)，并且于冰-冷却下搅拌混合物1.5小时，向反应混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙酸乙酯-乙醚一起研磨，得到为无色粉末的2-甲酰基氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(440mg)。
MS·APCI(m/z)193(MH+)(2)于100℃ 将在乙酸(5ml)中的2-甲酰基氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640mg)和乙酸铵(5.13g)的混合物搅拌1.5小时。冷却后，向反应混合物中加入28％的氨水，并且用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙酸乙酯-乙醚一起研磨，得到为无色粉末的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520mg)。
MS·APCI(m/z)174(MH+)
(3)向在甲醇(40ml)中的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50g)和乙酸钾(2.55g)溶液中加入碘(2.86g)，并且于室温搅拌混合物过夜。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并且收集有机层，用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过NH硅胶快速柱色谱法(溶剂乙酸乙酯)纯化得到的剩余物，得到5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75g)。
MS·APCI(m/z)300(MH+)参考实施例12(1)于室温将在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中的α-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48g)，4-氟苯甲酰氯(1.64g)和碳酸氢钠(2.89g)的混合物搅拌过夜。收集有机层，用水和盐水洗涤，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙酸乙酯-己烷一起研磨，得到为无色粉末的α-(4-氟苯甲酰基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)。
MS·APCI(m/z)294(MH+)(2)在氩气气氛下，于-78℃向在四氢呋喃(45ml)中的二异丙基胺(2.48g)溶液中滴加1.6M正丁基锂(15.71ml，正己烷溶液)，在搅拌30分钟之后，向混合物中滴加在四氢呋喃(5ml)中的乙酸乙酯(2.16g)溶液，并将得到的混合物再搅拌30分钟。向混合物中慢慢地滴加在四氢呋喃(15ml)中的α-(4-氟苯甲酰基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)溶液，并且将混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法(溶剂氯仿∶乙醇＝100∶1)纯化得到的剩余物，得到为淡黄色油状物的4-(4-氟苯甲酰基氨基)-4-(2-噻吩基)乙酰乙酸乙酯(2.53g)。
MS·APCI(m/z)350(MH+)参考实施例13(1)于室温向在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的苯并[b]呋喃-5-羧酸(1.30g)和异氰基乙酸甲酯(834mg)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(1.33ml)和三乙胺(3.6ml)，并且搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂后，向剩余物中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，收集有机层，相继用柠檬酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到的剩余物，得到5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗产品(1.14g)。
(2)向在甲醇(20ml)和四氢呋喃(5ml)中的5-(5-苯并[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗产品(1.14g)溶液中加入浓盐酸(8ml)，并且搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的混合物与甲醇-乙醚-丙酮一起研磨，得到5-(氨基乙酰基)苯并[b]呋喃盐酸盐(600mg)。
MS·APCI(m/z)176(MH+)参考实施例14用类似于参考实施例13(1)和(2)的方法处理相应的原料化合物，得到下表53所示的化合物。
表53 参考实施例15至19用类似于参考实施例10(1)的方法处理相应的原料化合物，得到下表54所示的化合物。
表54 参考实施例20(1)向在乙腈(150ml)中的2-氯-5-(溴乙酰基)噻吩(28.04g)溶液中加入二甲酰亚胺钠(13.35g)，并且于室温将混合物搅拌45分钟，接着于50℃搅拌2.5小时。用希来特(Celite)过滤反应混合物，用四氢呋喃洗涤不溶性物质，将滤出液和洗涤后的溶液合并并且在减压下除去溶剂。将剩余物用二异丙醚结晶，得到2-氯-5-(二甲酰基氨基乙酰基)噻吩的粗晶体(20.63g)。
(2)向2-氯-5-(二甲酰基氨基乙酰基)噻吩的粗晶体中加入氢氧化钾(0.60g)，乙醇(70ml)和四氢呋喃(40ml)，并且于室温将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂后，向剩余物中加入四氢呋喃(150ml)和无水硫酸镁，通过过滤除去不溶性物质并且用四氢呋喃洗涤。将滤出液和洗涤后的溶液合并，并且在减压下除去溶剂。将剩余物用二异丙醚-乙酸乙酯结晶，得到为灰褐色晶体的2-氯-5-(甲酰基氨基乙酰基)噻吩(14.81g)。
熔点111至113℃MS·APCI(m/z)204(MH+)(3)在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中的2-氯-5-(甲酰基氨基乙酰基)噻吩(20.1g)溶液中加入氢化钠(4.44g，60％矿物油)，并且在氩气气氛下，于室温将混合物搅拌1小时。在冰-冷却之后，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(20.8g)，并且于室温将混合物搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入冰。然后将水和乙酸乙酯也加入到混合物中。收集有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到的剩余物，得到为淡黄色油状物的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲酰基氨基-4-氧代丁酸乙酯(17.8g)。
MS·APCI(m/z)290/292(MH+)(4)在冰-冷却下，向在乙醇(178ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲酰基氨基-4-氧代丁酸乙酯(17.8g)溶液中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(178ml)，并且于室温将混合物搅拌18小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，并且将得到的剩余物与乙酸乙酯一起研磨，得到为无色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氨基-4-氧代丁酸乙酯盐酸盐(14.2g)。
MS·APCI(m/z)262/264(MH+)参考实施例21用类似于参考实施例20(1)至(4)的方法处理相应的原料化合物，得到下表55所示的化合物。
表55 参考实施例22(1)于85℃将N-(5-苯并[b]呋喃甲酰基)天冬氨酸β-甲酯(1.0g)和乙酸酐(10ml)的混合溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物用正己烷-乙醚结晶，得到为无色粉末的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧代-2-噁唑啉(751mg)。
(2)在冰-冷却下，向在乙酸乙酯(8ml)中的2-(5-苯并[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧代-2-噁唑啉(410mg)和3-噻吩甲酰氯(242mg)混合物加入三乙胺(0.23ml)，并且于室温将混合物搅拌0.5小时。向混合物中加入乙酸乙酯，过滤混合物，并且在减压下浓缩得到的滤出液。于室温将得到的剩余物与吡啶(3.6ml)的混合物搅拌10分钟，接着于60℃搅拌2小时。然后，向混合物中加入乙酸(1.35ml)并且于80℃将得到的混合物搅拌1.5小时。冷却后，向剩余物中加入水和乙酸乙酯，收集有机层，相继用10％的盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到的剩余物，得到为无色粉末的3-(5-苯并[b]呋喃甲酰氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸甲酯(253 mg)。
MS·APCI(m/z)358(MH+)参考实施例23用类似于参考实施例10(1)的方法处理相应的原料化合物，得到2-[2-(4-氟苯甲酰氨基)乙酰基]噻吩。
参考实施例24(1)在氩气气氛下，向在甲醇(150ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-羧酸甲酯(12.6g)溶液中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(100ml)，并且于70℃搅拌过夜。冷却反应混合物并在减压下除去溶剂，并且将得到的剩余物与丙酮-起研磨，得到为无色粉末的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯盐酸盐(13.9g)。
MS·APCI(m/z)234(MH+)(2)于室温将在乙酸乙酯(100ml)和水(10ml)中的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯盐酸盐(6.0g)，4-氟苯甲酰氯(4.23g)和碳酸氢钠(11.2g)的混合物搅拌2小时。收集有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且在减压下除去溶剂。将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲酰氨基)-3-氧代丙酯甲酯(7.3g)。
MS·APCI(m/z)356/358(MH+)参考实施例25在氢气气氛下，于室温将在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸(2g)，32％福尔马林水溶液(2ml)和10％钯-碳(400mg)的混合物搅拌1小时。通过过滤除去钯-碳后，在减压下除去溶剂，并且将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为淡黄色粉末的1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸(1.98g)。
ESI·MS(m/z)190(M-H)-参考实施例26用类似于参考实施例25的方法处理相应的原料化合物，得到1-甲基二氢吲哚-5-羧酸。
ESI·MS(m/z)176(M-H)-参考实施例27将在2N氢氧化钠水溶液(2ml)和甲醇(15ml)中的6-甲氧基甲基烟酸甲酯(737mg)混合物回流过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的6-甲氧基甲基烟酸钠盐(754mg)。
ESI·MS(m/z)166(M-Na)参考实施例28(1)向在四氢呋喃(5ml)中的6-溴甲基烟酸甲酯(350mg)溶液中加入50％二甲胺水溶液(3ml)，并且于室温强力搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入水并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝100∶1)纯化得到的剩余物，得到为淡褐色粉末的6-(二甲氨基)甲基烟酸甲酯(276mg)。
MS·APCI(m/z)195(MH+)(2)将6-(二甲氨基)甲基烟酸甲酯(256mg)和10N盐酸的混合物回流过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，得到为无色粉末的6-(二甲氨基)甲基烟酸盐酸盐(329mg)。
MS·APCI(m/z)181(MH+)
参考实施例29向在氯仿(50ml)中的3-(2-氨基乙酰基)吡啶二盐酸盐(5.23g)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(5.73g)和三乙胺(10.5ml)，并且将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并且用氯仿萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，向其中加入活性炭并且通过过滤除去不溶性物质。在减压下浓缩滤出液，通过中压柱色谱法(溶剂氯仿∶甲醇＝30∶1→20∶1)纯化剩余物，并且与二异丙醚一起研磨，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙酰基)吡啶(3.20g)。
熔点98至99℃MS·APCI(m/z)237(MH+)参考实施例30(1)于室温将在乙腈(2.5ml)中的(2-甲氧基)苯甲酰甲基溴(550mg)和二甲酰亚胺钠(274mg)的混合物搅拌30分钟，然后于70℃搅拌24小时。通过过滤除去不溶性物质，用乙腈洗涤并且在减压下浓缩滤出液。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化剩余物，并且与己烷-乙酸乙酯一起研磨，得到为无色粉末的2-(二甲酰基氨基)-2′-甲氧基苯乙酮(4.40g)。
(2)于室温将2-(二甲酰基氨基)-2′-甲氧基苯乙酮(3.28g)和5％氯化氢-乙醇溶液(37ml)的混合物搅拌17小时。在减压下浓缩反应混合物，并且与乙醚一起研磨。再向粉末中加入5％氯化氢-乙醇溶液，于室温将混合物搅拌1天，并且在减压下浓缩混合物。用乙醚和乙酸乙酯洗涤剩余物，得到为无色固体的2-氨基-2′-甲氧基苯乙酮盐酸盐(2.91g)。
MS·APCI(m/z)166(MH+)参考实施例31于室温将dl-α-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59g)，N-氯琥珀酰亚胺(4.67g)和乙酸(60ml)的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，向得到的剩余物中加入水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。向得到的剩余物中加入甲醇(40ml)和4N氯化氢-二噁烷溶液(30ml)，在减压下除去溶剂，并且通过使用乙醚和甲醇研磨剩余物，得到为灰褐色粉末的dl-α-氨基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯盐酸盐(4.24g)。
MS·APCI(m/z)206/208(MH+)参考实施例32至46用类似于参考实施例12(1)的方法处理相应的原料化合物，得到下表56所示的化合物。
表56
表56(续)
表56(续) 参考实施例47至61用类似于参考实施例12(2)的方法处理相应的原料化合物，得到下表57所示的化合物。
表57
表57(续)
表57(续) 参考实施例62至66用类似于参考实施例10(1)的方法处理相应的原料化合物，得到下表58所示的化合物。
表58 参考实施例67在氩气气氛下，于室温向在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的4-氯-3-氟苯甲醛(10g)溶液中加入氰化钠(620mg)，并且在相同的温度将混合物搅拌3小时。然后，向混合物中滴加在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的丙烯酸乙酯(5.2ml)溶液，于室温将得到的混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并且用乙醚萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到的剩余物，得到为灰黄色粉末的4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯(9.4g)。
MS·APCI(m/z)259/261(MH+)参考实施例68在氩气气氛下，将在二噁烷(40ml)中的琥珀酸单乙酯单盐酸盐(2.0g)，三丁基(3-噻吩基)锡(5.44g)和二(三苯膦)氯化钯(853mg)的混合物回流3小时。冷却后，向剩余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且用乙酯乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到的剩余物，并且用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到为灰黄色粉末的4-(3-噻吩基)-4-氧代丁酸乙酯(1.4g)。
MS·APCI(m/z)213(MH+)参考实施例69在冰-冷却下，向在二氯甲烷(9ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(900mg)溶液中加入溴(200μl)，并且于相同温度搅拌30分钟后，将反应混合物升温至室温，并且搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入冰-水中，并且向其中加入乙酸乙酯和乙醚。收集有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂，得到为灰褐色液体的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代丁酸乙酯(1.22g)。
MS·APCI(m/z)326/328(MH+)参考实施例70和71用类似于参考实施例69的方法处理相应的原料化合物，得到下表59所示的化合物。
表59 参考实施例72在冰-冷却下，向在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸钠盐(1.50g)，氯化铵(2.09g)和1-羟基苯并三唑(1.27g)的混合物中相继加入3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.80g)和三乙胺(6.5ml)，并且于室温将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。用乙醚-乙酸乙酯蒸煮得到的剩余物。然后，冷却悬浮液并过滤沉淀物，并且用乙醚-正己烷洗涤，得到(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酰胺(927mg)。
MS·APCI(m/z)170(MH+)参考实施例73用类似于参考实施例72的方法处理相应的原料化合物，得到4，5-二甲基噻吩-2-羧酰胺。
MS·APCI(m/z)156(MH+)参考实施例74向在乙醇(30ml)中的6-氯烟酰胺(1.50g)悬浮液中加入氢化钠(1.88g；60％矿物油)，并且于室温将混合物搅拌24小时。向混合物中加入另一份氢化钠(940mg，60％矿物油)，并且将得到的混合物于室温下搅拌24小时，接着回流4.5小时。然后，冷却反应混合物，向其中加入饱和的氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下除去溶剂。将剩余物与乙醚一起研磨，得到为无色粉末的6-乙氧烟酰胺(1.05g)。
MS·APCI(m/z)167(MH+)参考实施例75将在氯仿(20ml)中的(2-甲硫基)嘧啶-5-羧酰胺(569mg)和劳森氏(lawesson)试剂(2.72g)的混合物回流过夜。反应混合物冷却后，通过NH硅胶柱色谱法(溶剂乙酸乙酯)纯化它。剩余物与乙醚一起研磨并且用正己烷洗涤，得到为淡黄色粉末的(2-甲硫基)嘧啶-5-硫代酰胺(247mg)。
MS·APCI(m/z)186(MH+)参考实施例76至80用类似于参考实施例75的方法处理相应的原料化合物，得到下表60所示的化合物。
表60 参考实施例81用类似于参考实施例13(1)的方法处理相应的原料化合物，得到5-(3-氯-4-氟苯基)噁唑-4-基羧酸甲酯。MS·APCI(m/z)256/258(MH+)参考实施例82和83
用类似于参考实施例13(2)的方法处理相应的原料化合物，得到下表61所示的化合物。
表61 参考实施例84至87用类似于参考实施例10(1)或参考实施例20(4)的方法处理相应的原料化合物，得到下表62所示的化合物。
表62 参考实施例88至90用类似于参考实施例20(3)的方法处理相应的原料化合物，得到下表63所示的化合物。
表63 实验实施例1分离的兔膀胱的钾诱导收缩的松弛效果由雄NZW兔(2.0-3.5kg)分离膀胱，并且将其浸泡在冰-冷的克雷布斯-碳酸氢盐溶液(以mM表示118 NaCl，4.7 KCl，1.2，2.5 CaCl2，MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)中。在除去粘膜层后，将膀胱切成纵长条(长5mm，宽3-4mm)。制品架于器官浴槽内，浴槽内含有10ml的维持于37℃的克雷布斯溶液，并且用95％O2/5％CO2充气。因而，以初始张力2.0±1.0g拉伸制品，通过力-位移变换器测量等量张力下的变化。通过改变器官-浴液为高K+(30mM)克雷布斯溶液(以mM表示92.7 NaCl，30 KCl，1.2，2.5 CaCl2，MgSO4，1.2 KH2PO4，11葡萄糖，25 NaHCO3)，预先收缩制品。
获得稳定张力后，向器官浴槽中以累进方式加入化合物(10-8M-10-4M)。化合物的效果用0.1mM罂粟碱产生的最大松弛百分比表示。计算出50％的松弛浓度(EC50)，本发明化合物的EC50值的范围(μM)在下表64以等级A，B或C表示。这些范围如下所述。3≥C＞1≥B＞0.5≥A
表64
表64(续)
表64(续)
实验实施例2在麻醉老鼠中通过物质P诱导的规律性膀胱收缩的抑制效果为了实验，使用体重在200至300g之间的史普拉格-道利(Sprague-Dawley)雌性大鼠(9至12周龄)。在氨基甲酸乙酯麻醉(皮下给药剂量1.2g/kg)后，在右和左股静脉中设置导管。一根静脉导管用于给药化合物，并且另一根用于注入物质P(0.33μg/kg/min)。发明人也插管至输尿管导尿。将聚乙烯导管插入颈动脉，用于连续地监测动脉血压及心跳速率。为了连续输注，通过尿道，将经尿道的膀胱导管插入膀胱里面，在尿道口周围用绷带绑紧。为了测量膀胱内压，导管的一端接至压力传感器。导管的另一端用于向膀胱中输注盐水。在血压和心跳速率稳定后以及膀胱排空后，通过缓慢地用约0.6ml的盐水装填入膀胱进行膀胱内压测量。约10分钟后，静脉注射物质P(0.33μg/kg/min)开始稳定排尿反射。在得到稳定规律性的膀胱收约定收缩后，以15分钟时间服用化合物。全部的化合物都溶解或悬浮在用于静脉给药的含有0.5％的吐温(Tween)80的盐水中。在给药试验化合物之后，观察35分钟规律收缩频率和膀胱内压。作为结果，本发明的化合物降低膀胱规律性收缩的频率，而不改变收缩的幅度。此外，发明人判定规律性收缩完全由给药0.25mg/kg的化合物抑制的时间(分钟)。本发明所选择的化合物的100％抑制时间(分钟)以等级A，B或C示于下表65中。这些范围如下所述。
A≥20＞B≥10＞C(分钟)
表65
表65(续)
表65(续)
表65(续)
表65(续)
实验实施例3在分离的兔膀胱中的高传导率钙-活化K通道开启作用如在实验实施例1中所述的一样准备膀胱长条。简而言之，在冰-冷的克雷布斯-碳酸氢盐溶液中，将分离的膀胱切割成为纵向长条，并且架设于器官浴槽中。初始张力为2.0+/-1.0g。通过高-K+(20mM或60mM)克雷布斯溶液收缩制品。
本发明的活性成分显示在20mM K+-收缩制品上的松弛效果，并且该效果由伊伯利欧毒素(iberiotoxin)阻断，伊伯利欧毒素为一种选择性高传导率钙-活化K通道阻断剂。
另外在体内动物试验中，预先服用伊伯利欧毒素(0.15mg/kg，静脉给药)降低本发明活性成分对规律性膀胱收缩的抑制效果。
结果建议本发明的活性成分经由高传导率的钙-活化K通道而具有排尿肌松弛活性。
因此，表明本发明活性成分的化合物经由高传导率的钙-活化K通道开启活性，有效地用于预防和治疗疾病，如尿频，尿失禁等。
为本发明活性成分的含氮5元杂环化合物(I)或其药用盐具有优异的高传导率钙-活化K通道开启活性，并且使细胞膜电位超极化，因此可以作为下列疾病的预防，缓和和/或治疗的试剂，例如高血压，哮喘，早产，过敏性肠道综合症，慢性心脏衰竭，心绞痛，心肌梗塞，脑梗死，蛛网膜下腔出血，脑血管痉挛，脑缺氧，周边血管病症，焦虑，雄性秃顶，勃起功能异常，糖尿病，糖尿病性周边神经病变，其他糖尿病性并发症，不孕症，尿石及其伴随的疼痛，尿频，尿失禁，夜尿等。
此外，含氮5元杂环化合物(I)或其药用盐具有低毒性，所以其作为药物高度安全。
权利要求
1.一种高传导率钙-活化K通道开启剂，其包括一种作为活性成分的由下式(I)表示的含氮5元杂环化合物 其中X表示N-R4，O或S，R1与R2互不相同，并且各自独立地表示氢原子，卤素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低级烷基，低级烷氧羰基，取代或未取代的低级链烯基，环-低级烷基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的低级烷基，和R4表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基，或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的高传导率钙-活化K通道开启剂，其中R1和R2各自独立地表示(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羧基，(4)可以被选自下列中的至少一个所取代的氨基甲酰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基，(5)可以被选自下列中的至少一个所取代的低级烷基卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨基磺酰基，卤代磺酰基，脒硫基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，低级烷氧基氨基甲酰基，低级烷基磺酰基氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基，杂环基，杂环基-取代的氨基甲酰基，杂环基-取代的低级烷基氨基甲酰基和杂环基-取代的磺酰基氨基甲酰基，(6)低级烷氧羰基，(7)可以被羧基或低级烷氧羰基所取代的低级链烯基，(8)环-低级烷基，(9)可以被选自低级烷基，低级烷氧基和低级烷基磺酰基中的至少一种所取代的氨基甲酰基，(10)可以被选自下列中的至少一种所取代的芳基硝基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷基磺酰基氨基和苯基-低级烷氧基，(11)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基硝基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，氰基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基，或(12)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基-取代的羰基硝基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基；R3是(1)可以被选自下列中的至少一种所取代的芳基氰基，硝基，氨基，卤素原子，三氟甲基，羧基，羟基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰氧基-低级烷基，磺基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基和低级烷基亚硫酰基，(2)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基氧基，氰基，硝基，氨基，卤素原子，羧基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，N-低级烷基-N-环-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，磺基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基，低级烷基亚硫酰基和杂环基，或(3)可以被选自下列中的至少一种所取代的烷基羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，卤素原子，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基和杂环基；和R4是(1)氢原子，或(2)可以被单-或二-低级烷基氨基所取代的低级烷基。
3.根据权利要求1或2所述的高传导率钙-活化K通道开启剂，其中R1是(1)可以被羧基，低级烷氧羰基或杂环基所取代的低级烷基，(2)可以被一个或两个卤素原子所取代的芳基，或(3)可以被卤素原子所取代的杂环基；R2是(1)可以被羧基，低级烷氧羰基或杂环基所取代的低级烷基，(2)可以被卤素原子所取代的杂环基，或(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被选自下列中的一种或两种基团所取代的杂环基氨基，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基和低级烷硫基，或(2)可以被下列基团所取代的芳基氨基，卤素原子，低级烷基，低级烷硫基，低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基；和R4是氢原子或低级烷基。
4.根据权利要求3所述的高传导率钙-活化K通道开启剂，其中R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(5)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基团所取代的苯基卤素原子，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被下列基团所取代的吡啶基低级烷基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(4)可以被二-低级烷基氨基或低级烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一个或两个低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氢苯并呋喃基或(9)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
5.根据权利要求4所述的高传导率钙-活化K通道开启剂，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基团所取代的苯基卤素原子，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被低级烷氧基或二-低级烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
6.根据权利要求1至5任何一项所述的高传导率钙-活化K通道开启剂在制备用于治疗或预防尿频或尿失禁的药物中的应用。
7.一种预防和/或治疗尿频或尿失禁的方法，其包含对尿频或尿失禁患者或可能引发尿频或尿失禁的患者给药有效剂量的如在权利要求1至5任何一项所述的高传导率钙-活化K通道开启剂。
8.式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防尿频或尿失禁的药物中的应用 其中X表示N-R4，O或S，R1与R2互不相同，并且各自独立地表示氢原子，卤素原子，羧基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低级烷基，低级烷氧羰基，取代或未取代的低级链烯基，环低级烷基，取代或未取代的氨基甲酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基-取代的羰基，R3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂环基或取代或未取代的低级烷基，和R4表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基。
9.根据权利要求8所述的应用，其中R1和R2各自独立地表示(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)羧基，(4)可以被选自下列中的至少一种所取代的氨基甲酰基，低级烷基，低级烷酰基，低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基，(5)可以被选自下列中的至少一种所取代的低级烷基卤素原子，羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，氨磺酰基，卤代磺酰基，脒硫基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，低级烷基磺酰基氨基，低级烷氧基氨基甲酰基，低级烷基磺酰基氨基甲酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基，杂环基，杂环基-取代的氨基甲酰基，杂环基-取代的低级烷基氨基甲酰基和杂环基-取代的磺酰基氨基甲酰基，(6)低级烷氧羰基，(7)可以被羧基或低级烷氧羰基所取代的低级链烯基，(8)环-低级烷基，(9)可以被选自低级烷基，低级烷氧基和低级烷基磺酰基中的至少一种所取代的氨基甲酰基，(10)可以被选自下列中的至少一种所取代的芳基硝基，氨基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷基磺酰基氨基和苯基-低级烷氧基，(11)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基硝基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，氰基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基，或(12)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基-取代的羰基硝基，羟基，氨基甲酰基，氰基，羧基，低级烷氧羰基，卤素原子，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷酰基氨基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚硫酰基，氨磺酰基和单-或二-低级烷基氨磺酰基；R3是(1)可以被选自下列中的至少一种所取代的芳基氰基，硝基，氨基，卤素原子，三氟甲基，羧基，羟基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，低级烷酰氧基-低级烷基，磺基，低级烷硫基，低级烷硫基-低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基和低级烷基亚硫酰基，(2)可以被选自下列中的至少一种所取代的杂环基氧基，氰基，硝基，氨基，卤素原子，羧基，羟基，甲酰基，氨基甲酰基，单-或二-低级烷基氨基，N-低级烷基-N-环-低级烷基氨基，单-或二-低级烷基氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧羰基，低级烷酰基，磺基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨磺酰基，低级烷基亚硫酰基和杂环基，或(3)可以被选自下列中的至少一种所取代的烷基羟基，氰基，羧基，氨基甲酰基，氨基，单-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基氨基，羟氨基，单-或二-低级烷基氨基甲酰基，三氟甲基，卤素原子，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单-或二-低级烷基氨磺酰基，低级烷氧羰基和杂环基；和R4是(1)氢原子，或(2)可以被单-或二-低级烷基氨基所取代的低级烷基。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中R1是(1)可以被羧基，低级烷氧羰基或杂环基所取代的低级烷基，(2)可以被一个或两个卤素原子所取代的芳基，或(3)可以被卤素原子所取代的杂环基，R2是(1)可以被羧基，低级烷氧羰基或杂环基所取代的低级烷基，(2)可以被卤素原子所取代的杂环基，或(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的芳基；R3是(1)可以被选自下列中的一种或两种基团所取代的杂环基氨基，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，单-或二-低级烷基氨基和低级烷硫基，或(2)可以被下列基团所取代的芳基氨基，卤素原子，低级烷基，低级烷硫基，低级烷氧基或单-或二-低级烷基氨基；和R4是氢原子或低级烷基。
11.根据权利要求10所述的应用，其中R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(5)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)被四唑基所取代的低级烷基，(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(5)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基团所取代的苯基卤素原子，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被下列基团所取代的吡啶基低级烷基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(4)可以被二-低级烷基氨基或低级烷硫基所取代的嘧啶基，(5)可以被一个或两个低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，(7)苯并呋喃基，(8)二氢苯并呋喃基或(9)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
12.根据权利要求11所述的应用，其中X是O或S；R1是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基，或(4)可以被卤素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低级烷基，(2)低级烷氧羰基-低级烷基，(3)可以被卤素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一个或两个卤素原子所取代的苯基；和R3是(1)可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基，(2)可以被下列基团所取代的苯基卤素原子，低级烷硫基，低级烷氧基或二-低级烷基氨基，(3)可以被低级烷氧基或二-低级烷基氨基所取代的吡啶基，(4)可以被二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被二-低级烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩并[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低级烷基所取代的吲哚基。
13.一种由式(I)表示的化合物，其中X是O，R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，另一个是羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基或被四唑基所取代的低级烷基，并且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或其药用盐。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是(1)可以被一个或两个取代基所取代的芳基，所述的取代基选自卤素原子，二-低级烷基氨基，低级烷硫基和低级烷氧基，或(2)可以被一个或两个取代基所取代的杂环基，所述的取代基选自卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基和单-或二-低级烷基氨基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，另一个是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；芳基是苯基；并且杂环基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，吲哚基或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是被卤素原子或低级烷硫基所取代的苯基；被一个或两个低级烷基所取代的噻吩基；被二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基；可以被低级烷基所取代的吲哚基；或噻吩并[3，2-b]吡啶基。
17.一种由式(I)表示的化合物，其中X是S，R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，另一个是羧基-低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷基或被四唑基所取代的低级烷基，并且R3是取代或未取代的杂环基，其中所述的杂环基选自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，吲哚基和噻吩并[3，2-b]吡啶基，或其药用盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是可以被一个或两个取代基所取代的杂环基，所述的取代基选自卤素原子，低级烷氧基，单-或二-低级烷基，低级烷硫基和单-或二-低级烷基氨基，其中所述的杂环基选自吡啶基，嘧啶基，苯并噻吩基，和噻吩并[3，2-b]吡啶基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2中的一个是被氯原子所取代的噻吩基，另一个是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基-低级烷基；R3是可以被二-低级烷基氨基所取代的吡啶基；可以被单-或二-低级烷基氨基所取代的嘧啶基；或可以被卤素原子所取代的苯并噻吩基。
20.4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基嘧啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩并[3，2-b]吡啶基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑-5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲氨基吡啶-5-基)噻唑-5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)噻唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基乙酸；或这些化合物的低级烷基酯；或这些化合物的药用盐。
21.一种药物组合物，其包含与治疗上可接受的载体或稀释剂相混合的治疗有效量的如权利要求13至20任何一项所述的化合物。
22.一种如权利要求13至20任何一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗尿频或尿失禁的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中的化合物是如权利要求20所述的化合物。
24.一种如权利要求13至20任何一项所述的化合物在制备高传导率钙-活化K通道开启剂中的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，其中的化合物是如权利要求20所述的化合物。
26.一种高传导率钙-活化K通道开启剂，其包括作为活性成分的如权利要求13至20任何一项所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的高传导率钙-活化K通道开启剂，其中的化合物是如权利要求20所述的化合物。
28.一种预防和/或治疗尿频或尿失禁的方法，其包含对尿频或尿失禁患者或可能引发尿频或尿失禁的患者给药有效剂量的如在权利要求13至20任何一项所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中的化合物是如权利要求20所述的化合物。
全文摘要
一种高传导率钙－活化K通道开启剂，其包括一种作为活性成分的由下式(I)表示的含氮5元杂环化合物其中X表示N－R
文档编号A61K31/4725GK1503786SQ02808370
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月15日 优先权日2001年4月16日
发明者本宫光弥, 保坂俊弘, 柏木俊彦, 河野理夏子, 小林弘幸, 夏子, 幸, 弘, 彦 申请人:田边制药株式会社