专利名称：西酞普兰的生产方法
技术领域：
本发明涉及西酞普兰，特别是西酞普兰盐，以及制备高纯度的所述盐的方法。
西酞普兰是公知的上市多年的抗抑郁药物。它具有如下所示的结构。
西酞普兰是选择性的作用于中枢的5-羟色胺(5-羟色胺5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁活性。已经在许多公开文献中报导了该化合物的抗抑郁活性，并在痴呆和脑血管疾病治疗方面具有潜力。
西酞普兰首次公开于US 4136193，该文献描述了多种制备方法。尽管西酞普兰碱可以游离碱的形式使用，但一般通过常规手段将其转化为盐。特别优选是氢溴酸盐，因为它们可用于口服。
自从上述美国专利的公开以后，进一步发明了许多制备西酞普兰的方法。在这些方法(包括在以上美国专利)中，方法的最后步骤涉及phthalane环上5位的非氰基向5-氰基的转化。优选从溴类似物转化。
然而，众所周知，在氰化反应过程种不可避免地形成杂质，这些杂质难以从所需的最终产物分离出来。杂质从初始合成阶段开始就存在，因此需要大量的纯化工序。
在制备西酞普兰的最后阶段，涉及将5-溴类似物氰化为相应腈，存在的主要杂质是
在本领域中，已知有多种方法用于氰化反应之后产生的粗制西酞普兰的纯化。例如，GB 2356199教导了可以使用常规膜蒸馏技术除去杂质。使用例如薄膜蒸馏设备，简单地蒸馏粗制碱，得到较纯的西酞普兰原料。然后可将碱产物形成盐。GB 2357762描述了另外的方法，在转化成盐之前，简单地使粗游离碱进行结晶。
然而，仍然需要开发有效和更经济的纯化方法，特别是用于工业规模上，其中，例如膜蒸馏设备极其昂贵而无法使用。
本发明人发现另一种快速的分离基本无上述杂质的更纯西酞普兰的方法，而不使用耗时的结晶技术或昂贵的膜蒸馏设备。更确切地说，本发明人已经发现通过仔细筛选溶剂以及仔细控制pH，可以分离出没有主要杂质5-氯西酞普兰、5-溴西酞普兰、去甲西酞普兰和5-甲酰胺西酞普兰存在的高纯度西酞普兰盐。
因此，本发明一方面提供一种制备西酞普兰盐的方法，该方法包括(A)将西酞普兰溶解在选自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶剂中，并加入草酸；(B)分离沉淀的西酞普兰草酸盐，如通过过滤；(C)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，加入足量的碱，如至pH9-10以释放西酞普兰；(D)用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相，蒸发所述溶剂；任选地重复步骤(A)-(D)，重复步骤(A)和(B)，随后；(E)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，加入碱至pH为6-7；(F)加入选自甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚或二甲苯或其混合物的溶剂，并分离水相；(G)向该水相中加入足量的碱以释放西酞普兰，用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相并蒸发所述溶剂；(H)将西酞普兰溶解在醇溶剂中，加入酸并分离沉淀的西酞普兰盐。
本发明另一方面包括一种从去甲西酞普兰与西酞普兰碱粗制混合物中分离去甲西酞普兰的方法，该方法包括(A)将西酞普兰溶解在选自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶剂中，并加入草酸；(B)分离沉淀的西酞普兰草酸盐；(C)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，并加入足量的碱，如至pH9-10，以释放出西酞普兰；(D)用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相并蒸发所述溶剂；任选地重复步骤(A)-(D)。
本发明进一步提供一种从西酞普兰草酸盐粗制混合物分离5-氯西酞普兰和5-溴西酞普兰的方法，该方法包括(E)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，并加入碱至pH为6-7；(F)加入选自甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚或二甲苯或其混合物的溶剂，并分离水相。
本发明另一方面提供一种从西酞普兰粗制混合物分离5-甲酰胺的方法，该方法包括(H)将西酞普兰溶解在醇溶剂中，加入酸，并分离沉淀的盐，如通过过滤。
本发明进一步提供由本发明方法获得的西酞普兰或其盐以及它们在含有西酞普兰或其盐的药物和药用盐中的用途。
在此使用的“西酞普兰”表示其游离碱。
在本发明方法的(A)部分中，粗制西酞普兰碱优选溶于丙酮中。并不希望受理论约束，相信在步骤(B)溶剂洗涤分离西酞普兰草酸盐时，去甲西酞普兰已被除去。已经发现，当采用的溶剂是丙酮时，能最有效去除去甲西酞普兰。
例如，可以由过滤或离心，或任何其它常规的从液体分离固体的技术，实现步骤(B)中沉淀的西酞普兰草酸盐的分离。西酞普兰草酸盐沉淀下来(它不溶于所用的有机溶剂)，不能用蒸发有机相的方法进行分离，因为在这种方法中去甲西酞普兰不能被除去。
在步骤(C)中用于将西酞普兰从它的草酸盐释放的碱可以是任何常规的能与西酞普兰共存的碱。合适的碱包括NaOH、KOH和各种有机碱，然而，优选使用氨水。步骤(C)中溶液的pH需要增加到一定值，足以能释放西酞普兰碱，所需的pH容易地由化学领域普通的技术人员确定。然而优选将pH调节到8.5-10，特别优选9.0-9.5，最优选9.0-9.2。可使用标准指示剂或其它pH测量设备监测pH。
通过使用标准有机溶剂可从水溶液萃取释放的西酞普兰游离碱(步骤D)。尽管采用其它烃类溶剂如二甲苯、己烷、庚烷等也能获得同样好的效果，在此方面最合适的是甲苯。由简单分离手段分离形成的有机相，然后由简单蒸馏或减压蒸馏蒸发溶剂。然而方便地，在大气压下除去溶剂以保持释放的西酞普兰为油状物。通过使用大气压蒸发，痕量溶剂可能会残留(也许至多10％)，从而使释放的西酞普兰为油状物。
为除去任何残留的痕量去甲西酞普兰，可能需要重复草酸盐形成步骤和随后的碱释放步骤(A-D)。
不希望受理论约束，相信进一步可以通过小心控制pH，然后通过在特定溶剂中洗涤，除去其他主要杂质，溴/氯西酞普兰。
根据本发明，为除去这些杂质，必须将西酞普兰草酸盐加入到水中，并调节溶液pH到6-7，优选6.2-7(步骤E)。依然，碱可以是适用于此步骤的任何碱，如以上步骤(C)所述的碱，然而依然，优选氨水。
本发明人惊奇地发现，在此pH下，西酞普兰草酸盐基本上以其盐形式存在，但氯和溴中间体的盐倾向于转化成它们的相应的碱。因此在有机洗涤(步骤F)时，令人惊奇地证明可以用有机溶剂洗涤除去杂质，而在水相中保留所需的产物。有机洗涤溶剂合适地是甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚或二甲苯或其混合物。在优选的实施方案中，溶剂是甲苯、环己烷或其混合物。
在有机相中除去杂质之后，然后可将水相完全碱化，将西酞普兰游离碱萃取入有机溶剂中，用于随后成向所需西酞普兰盐的转化(步骤G)。依然，用于萃取释放的西酞普兰的溶剂可以是适于此步骤的任何溶剂，如以上步骤(D)描述的溶剂。
尽管采用其它烃类溶剂如二甲苯、己烷、庚烷等可以取得同等成功的效果，在此方面最合适的依然是甲苯。然后可以由简单蒸馏或减压蒸馏蒸发该溶剂。然而便利地，在大气压下除去溶剂以保持释放的西酞普兰为油状物。通过使用大气压蒸发，痕量溶剂可能会残留(也许至多10％)，从而使释放的西酞普兰为油状物。
在最后阶段，即向所需盐的转化阶段，本发明人相信5-甲酰胺西酞普兰杂质可被除去。
所述除杂过程是通过在醇溶剂，特别是异丙醇或甲醇中溶解西酞普兰而实现的。然后加入含水盐形成剂，即酸，以形成西酞普兰盐(步骤H)。通常可以由过滤或离心分离西酞普兰盐晶体，但5-甲酰胺西酞普兰杂质留在有机相中，因此容易并令人惊奇地随有机溶剂相除去。
要制得的盐优选是氢溴酸盐、盐酸盐或草酸盐。
本发明的纯化技术特别适于制备西酞普兰氢溴酸盐，其中初始西酞普兰混合物是通过5-溴西酞普兰的氰化制备的。然而，方法同样适于由任何其它方法制备的粗制西酞普兰的纯化。其它这样的方法描述于，例如EP-A-171943中。
通过使用例如，氰化钠或优选氰化铜很方便地进行溴西酞普兰的氰化。溴西酞普兰自身可以采用许多方式制备，例如，描述于美国专利4136193的方法。
根据存在的杂质的性质，可以省略本发明方法的一些纯化步骤。因此，如果在粗制西酞普兰混合物中不存在去甲西酞普兰，可能可省略步骤(A)-(D)，并简单地按照步骤(E)-(H)的教导去除其它杂质。这是本发明的又一方面。类似地，如果不存在5-甲酰胺西酞普兰，则可以不按照步骤(H)的清楚教导而进行向所需盐的转化。因此本发明也提供如步骤(A)-(G)以及步骤(A)-(D)随后为步骤(H)中所述的方法。
可以将由本发明方法制备的西酞普兰盐配制成本领域所公知的药物组合物。该组合物可为片剂，可以通过将活性成分与通常的佐剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机中压缩混合物而进行制备。佐剂或稀释剂的例子包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其它佐剂或添加剂如着色剂、香料、防腐剂、味道掩蔽剂等，条件是它们与活性成分能共存。
活性成分也可以配制为注射液，可通过在一部分注射用溶剂，优选无菌水中溶解活性成分和可能的添加剂，调节溶液到所需的体积，将溶液灭菌，装入合适安瓿或小瓶中而制得。依然，可以加入通常用于本领域的任何合适添加剂如张力剂、防腐剂、抗氧剂等。
向患者给药的西酞普兰量依患者情况而定，一般很容易地由熟练医师确定。然而片剂可包括，例如，20mg或40mg剂量。
可以将西酞普兰与任何其它药物一起给药，所述药物与西酞普兰共存。并且如本领域所公知的，可以将另外的活性成分配制入含有西酞普兰的组合物中。
现在参考如下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例11-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢苯并呋喃-5-腈草酸盐(西酞普兰草酸盐)基本如美国专利4136913实施例2所述方法制备西酞普兰，只是用甲苯代替苯。将100g西酞普兰(0.30mol)，其中去甲西酞普兰含量多至5.0％，加入到丙酮(300ml)中，将所得溶液在40℃下搅拌15分钟。向上清液中加入草酸(40g，0.31mol)的丙酮(300ml)溶液，将获得的混合物加热到50-55℃。冷却混合物，在室温下，将标题化合物的白色晶体滤出，在60℃在大气压下干燥6小时。
将在实施例1中制备的西酞普兰草酸盐(105g，0.25mol)悬浮在水(525ml)中，通过加入氨水将pH调节到9.0-9.2。将混合物搅拌30分钟，用甲苯萃取两次(250ml)。将有机相分离，用水(100ml)洗涤。在真空下浓缩甲苯层。将丙酮(300ml)加入到残余物中，将混合物在40℃下搅拌15分钟。向以上清液中加入草酸(33g，0.26mol)的丙酮(300ml)溶液，将获得的混合物加热到50-55℃。在室温下，滤出标题化合物的白色晶体，在60℃在大气压下干燥6小时。
产量90g(85％)。去甲西酞普兰含量小于0.1％。
实施例21-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢苯并呋喃-5-腈氢溴酸盐(西酞普兰氢溴酸盐)将按实施例1制备的1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4′-氟苯基)-1，3-二氢苯并呋喃-5-腈草酸盐(90g，0.21mol)悬浮在水(500ml)中，加入氨水(20-25％)调节溶液pH到6.2-7.0(大约20ml)。溶液搅拌15分钟。用甲苯(6×50ml)洗涤以上溶液，分离有机相。向剩余的水相中加入氨水(20-25％)以使pH为9.0-9.2。将混合物搅拌15分钟，用甲苯(2×250ml)萃取。将有机相用NaCl溶液(100ml，10％)洗涤，在真空中除去甲苯以剩下油性残余物。向残余物中加入350ml异丙醇，通过Celite过滤清澈溶液。向获得的清澈溶液中加入35g的48％含水氢溴酸，将混合物在50℃搅拌1小时。在冷却到20℃之后，将晶体过滤并干燥。
产量75g(85％)纯度99.7％。
权利要求
1.一种制备西酞普兰盐的方法，包括(A)将西酞普兰溶解在选自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶剂中，然后加入草酸；(B)分离沉淀的西酞普兰草酸盐，例如通过过滤；(C)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，然后加入足量的碱以释放西酞普兰；(D)用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相，并蒸发溶剂；任选地重复步骤(A)-(D)，重复步骤(A)和(B)，并随后，(E)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，并加入碱至pH为6-7；(F)加入选自甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚或二甲苯或其混合物的溶剂，并分离水相；(G)向该水相中加入足量的碱以释放西酞普兰，并用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相，并蒸发所述溶剂；(H)将西酞普兰溶解在醇溶剂中，加入酸，并分离沉淀的西酞普兰盐。
2.一种从去甲西酞普兰与西酞普兰碱的粗制混合物分离去甲西酞普兰的方法，包括(A)将西酞普兰溶解在选自丙酮、醇、或甲苯或其混合物的溶剂中，并加入草酸；(B)分离沉淀的西酞普兰草酸盐；(C)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，并加入足量的碱以释放西酞普兰；(D)用有机溶剂萃取释放的西酞普兰，分离有机相，并蒸发所述的溶剂；任选地重复步骤(A)-(D)。
3.一种从西酞普兰草酸盐粗制混合物分离5-氯西酞普兰和5-溴西酞普兰的方法，包括(E)将西酞普兰草酸盐悬浮在水中，并加入碱至pH为6-7；(F)加入选自甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、异丙醚或二甲苯或其混合物的溶剂，并分离水相。
4.一种从西酞普兰粗混合物分离5-甲酰胺的方法，包括(H)将西酞普兰溶解在醇溶剂中，加入酸，并分离沉淀的盐。
5.由权利要求1-4任意一项的方法获得的西酞普兰或其盐。
6.一种药物组合物，包括权利要求5的西酞普兰或其盐。
全文摘要
本发明涉及制备高纯度西酞普兰的盐的方法。通过仔细筛选溶剂以及仔细控制pH值，可分离出无5－氯西酞普兰、5－溴西酞普兰、去甲西酞普兰和5－甲酰胺西酞普兰的西酞普兰盐。
文档编号A61P25/28GK1509279SQ02809801
公开日2004年6月30日 申请日期2002年4月18日 优先权日2002年2月27日
发明者文卡塔·R·R·丘恩查, 萨特亚纳拉亚纳·查瓦, 哈里·B·博德普迪, 吉奥蒂·B·阿比内尼, B 阿比内尼, B 博德普迪, 文卡塔 R R 丘恩查, 纳拉亚纳 查瓦 申请人:马特里克斯实验室有限公司