专利名称：作为GABA A受体调节剂的咪唑并[1,5－a]嘧啶并[5,4－d][1]苯并氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有以下通式的取代的咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂衍生物及其可药用的酸加成盐 其中，R1为卤素或低级烷基；R2为氢、低级烷基、环烷基、-(CH2)m-苯基，其中苯环可以被低级烷氧基取代，或是-(CH2)m-吲哚基；R3为-C(O)O-低级烷基、-C(O)OH或五元杂芳基，其中的杂环可以被低级烷基或环烷基取代；N 为0、1或2；M 为0、1或2。
现已发现此类化合物对γ-氨基丁酸(GABA)Aα5受体结合位点可显示高度的亲和力和选择性，并可用于增强认知的治疗或治疗认知障碍如阿尔茨海默病。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类(1)GABA A受体，为配体门控性离子通道超家族的成员，和(2)GABAB受体，其为G-蛋白偶联受体家族的成员。GABA A受体复合物为与膜结合的杂五聚体蛋白聚合体，主要由α、β和γ亚单位组成。
到目前为止，已克隆出共21个GABA A受体亚单位并进行了测序。为构建可最为接近地模拟源自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体的生化、电生理学和药理学功能的重组GABA A受体，需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。有力的证据显示苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2可模拟典型的I型BzR(苯二氮杂受体)亚型的许多功能，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被定义为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中表明苯并二氮杂受体反向激动剂β-CCM在莫氏水迷宫(Morris watermaze)模型中可增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它传统的苯并二氮杂反向激动剂有促进惊厥或引起惊厥的作用，这限制了它们作为人用认知增强剂的使用。此外，这些化合物在GABA A受体各亚单位之间没有选择性，而GABA Aα5受体的部分或完全的反向激动剂在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点却相对没有活性，所以可用于提供用来增强认知能力并且促惊厥作用减轻或消失的药物。也可以使用对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点不是完全没有活性但对含有α5的亚单位有功能选择性的GABA Aα5反向激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且对GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的反向激动剂。
本发明涉及通式I化合物及其可药用盐、上述化合物的制备、包含它们的药物及药物的制备，以及上述化合物在控制或预防疾病、特别是前面所提及的类型的疾病中的用途，或在制备相关药物中的用途。
根据本发明，最优选的适应症是认知障碍，如阿尔茨海默病。
无论所讨论的术语是单独还是联合出现，本说明书中所使用的下列常见术语的定义均适用。
这里使用的术语“低级烷基”指的是含有1至7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
优选的低级烷基为具有1至4个碳原子的烷基。
术语“低级烷氧基”指的是其中烷基残基如上所定义且经氧原子连接的基团。
术语“卤素”指的是氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指的是具有3至7个碳环原子的环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“五元杂芳基”指的是例如1，2，4-噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基等。优选1，2，4-噁二唑基和异噁唑基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
典型的优选化合物是那些结合活性(Ki)低于15nM、对GABA Aα5亚单位具有选择性且对GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的化合物。
优选的通式I化合物为其中R3为基团-C(O)O-低级烷基的那些化合物。典型的优选化合物是其中R1为氢且R2如上所述的一组化合物，例如以下化合物9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯或6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯。
更优选的通式I化合物是其中R3为-C(O)O-低级烷基，R2如上所述且R1为卤素的那些化合物，例如以下化合物3-氟-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，3-氟-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，3-氟-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-环丙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯或3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯。
更优选的通式I化合物是其中R3为1，2，4-噁二唑基或异噁唑基，R2为低级烷基，n为0或1且R1为卤素的那些化合物，例如以下化合物10-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂或2-溴-11-甲基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-8H-4b，6，10，12-四氮杂二苯并[e，g]薁。
这里的通式I化合物及其可药用盐可以按照本领域已知的方法，例如通过以下所述的工艺制备a)使通式II化合物
与三氯氧化磷反应得到通式III化合物 其中取代基R1和R2及n具有以上所给出的定义，并使该化合物与通式IV化合物反应， 得到通式V化合物， 再将此化合物用乙酸MeCO2H环化，得到通式I化合物，
其中R1至R3和n具有以上所给出的定义，或b)使通式III化合物， 其中取代基R1和R2和n具有权利要求1中所给出的定义，与通式IVa化合物反应， 得到通式I化合物，或c)在以上给出的定义范围内对一个或多个取代基R1至R3进行修饰，并且在需要时将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
盐的制备是按照本身已知的、本领域技术人员熟知的方法于室温下进行。不仅可以制备与无机酸形成的盐，也可以制备与有机酸形成的盐。这种盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
以下
图1、1a、2、3、4、5和6更详细地描述了通式I化合物和/或它们的中间体的制备工艺。通式IV、VI、XVI、XX和XXVII化合物的原料为已知化合物或可以根据本领域已知的方法制备。
图1 图1中的取代基如上所述。
图1a图1中第7步的通式I化合物的制备。
图1a中的取代基如上所述。
根据以下文献J.Heterocycl.Chem.，1978，15，577-583J.Org.Chem.，1976，41，2724-2727J.Org.Chem.，1976，41，2720-2724或Synthesis，1987，162，三氯氧化磷可以用下列等同的化合物替代 或 或 或二甲硫根据图1和1a，通式I化合物可按如下方式制备在标准条件下以适当取代的邻氨基苯甲酸(VI)为原料制备酯(VII)。用适当的碱和单乙酯琥珀酰氯处理酯(VII)而得到产物(VIII)，然后使该产物发生分子内迪克曼环合而得到β-酮酯产物(IX)。然后在酸性或碱性条件下使(IX)脱乙氧羰基，得到适当取代的苯并氮杂二酮(X)。用二甲基甲酰胺二甲氧缩醛处理产物，得到产物烯胺酮化合物(XI)，接下来在甲醇钠存在下用适当取代的脒(有时以盐的形式)将此产物转化为5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(II)。然后将所得化合物溶解在三氯氧化磷中，将溶液加热，随后蒸发。然后将此产品的溶液加入到1)异氰基乙酸乙酯和叔丁醇钾或2)二异丙基氨基锂和(E)-(二甲基氨基-亚甲氨基)-乙酸酯的冷溶液中，加入乙酸后加热进一步环化。最终的通式I化合物用常规方法纯化。
图2通式VII的中间体化合物的备选制备方法。
此方法也已在J.Heterocyclic Chem.，1965，2，459中述及。
图3 图3中的取代基如上所述。
将通式XVI的α-四氢萘酮、羟胺、乙酸钠与水/乙醇的混合物回流处理约20分钟，然后冷却至0℃。将所得产物加入约120℃的多磷酸溶液中并加热。然后将生成的内酰胺化合物溶解于BuOH和水中，随后依次加入高锰酸钾和硝酸镁六水合物。反应在室温下进行约48小时。经过图1的步骤5、6和7后得到通式Ia化合物。
图4 图4中的取代基如上所述。
这些中间体的制备在工作实施例中有更详细的描述。
图5 根据图5制备了通式IVb化合物，其用于其中R3为异噁唑基的通式I化合物的制备。此反应在图6中述及。
根据图5，对以下反应步骤进行更详细的描述步骤15-甲基-异噁唑基-3-甲酸乙酯向2，4-二氧代戊酸乙酯的乙醇溶液中加入盐酸羟胺和碳酸氢钠。然后将反应混合物加热回流1小时。冷却后，将混合物蒸发得到透明液体，将其蒸馏得到标题化合物。
步骤2(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲醇在0℃、氩气环境下，于30分钟内将NaBH4分批加入到5-甲基-异噁唑基-3-甲酸乙酯的乙醇溶液中。使反应温度自然升温至室温。3小时后，用HCl稀释反应混合物，然后冷却至室温。混合物用醚洗涤，合并萃取液并使之干燥、蒸发。
步骤33-溴甲基-5-甲基-异噁唑在-10℃下，向PBr3和吡啶的甲苯溶液中加入羟甲基-3-甲基-5-异噁唑的吡啶溶液。然后在-10℃下将反应混合物搅拌1小时，并在室温下搅拌约14小时。然后，用水稀释反应混合物并用醚萃取。合并萃取液，随后干燥、蒸发。残余物通过色谱法进行纯化。
步骤43-叠氮基甲基-5-甲基-异噁唑在室温下向3-溴甲基-5-甲基-异噁唑的丙酮溶液中加入NaN3。然后将反应混合物搅拌约48小时。随后将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发。
步骤5(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲胺在室温下向剧烈搅拌的3-叠氮基甲基-5-甲基-异噁唑的异丙醇溶液中加入三乙胺、1，3-丙二硫醇和硼氢化钠。在室温下搅拌混合物。约19小时后，再加入0.5当量以上的硼氢化钠并在室温下继续搅拌至少7小时。然后在真空下使溶剂蒸发，将残余物用10％柠檬酸水溶液溶解并洗涤。用NaOH水溶液将水层碱化至pH12、用氯化钠饱和、用DCM萃取。合并DCM萃取液并使之干燥、浓缩。
步骤6N，N-二甲基-N’-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)-甲脒将(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲胺的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶液加热回流3小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发得到通式IVb化合物。
根据图1a和6，随后可以将通式IVb化合物加入到通式III化合物中。
图6 R1、R2和n如上所述。
如前所述，通式I化合物和它们的可药用盐具有重要的药理学特性。已发现本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知能力的治疗中。
根据下面的试验对化合物进行了研究。
膜的制备及结合试验化合物对GABA A受体各亚型的亲和力是通过对结合于可表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠受体的SP9细胞的[3H]标记的氟马西尼([3H]Ro15-1788)(85Ci/mmol；Amersham)的竞争能力而测定。
将细胞沉淀悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上用polytron匀浆约15秒并在4℃下于UZ中离心30分钟(100000g；转速TFT4594＝300000rpm)。将细胞沉淀重新悬浮于Krebs-tris缓冲液中，并在冰上用polytron匀浆约15秒。制备每份1ml的等分试样，测定蛋白质(Bradford方法)并将所得的等分膜试样贮存于-70℃下。
放射配体结合试验的试验体积为200μL(96孔板)，含有100μL的细胞。对于α1、α2、α3亚单位，所用的[3H]Ro 15-1788的浓度为1nM，对于α5亚单位，浓度为0.5nM，试验化合物的浓度范围为10-10至3×10-6M。非特异性结合用10-5M地西泮确定，通常占总结合的不到5％。在4℃下将试样孵育至平衡达1小时，并使用Packard收集器将其过滤收集至GF/C单层滤器上(Packard)并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤。干燥后，用液体闪烁计数法测定保留于滤器上的放射活性。使用Excel-Fit(微软)计算Ki值，取两次测量的平均值。
按照上述方法对所附实施例中的化合物进行了测定，发现所有化合物取代大鼠GABA A受体α5亚单位的[3H]Ro 15-1788的Ki值均不高于100nM。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物对α5亚单位相对于α1、α2亚单位具有结合选择性，对α1亚单位的亲和力小于15nM。
已经获得了特别优选化合物的以下具体数据
通式I化合物及其可药用的酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。但是，也可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经胃肠外(例如以注射溶液的形式)进行施用。
通式I化合物及其可药用的酸加成盐可以与药学隋性的无机或有机赋形剂共同加工，以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。适宜的用于软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜的赋形剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜的赋形剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜的赋形剂为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩避剂或抗氧化剂。它们还可含有其它对治疗有益的物质。
剂量可在宽范围内变化，当然应根据个例的个体需要进行调整。通常在口服施用的情况下，通式I化合物的适宜的日剂量为约10至1000mg/人，但必要时剂量也可超过上述的上限。
以下实施例用以解释本发明而不是对它进行限制。所有温度均以摄氏度形式给出。
实施例19H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-氨基苯甲酸乙酯(邻氨基苯甲酸乙酯)，通式VII化合物根据图1的步骤1、按照文献(Bamberger，Goldberger，J.LiebigsAnn.Chem.，1899，362，305)制备。
将乙醇(500mL)冰浴冷却并用HCl气体饱和。然后加入2-氨基苯甲酸(50g)，将得到的混合物加热回流13小时。然后将热溶液倒入1.5L冰水中，将溶液过滤，用碳酸氢钠中和。然后将溶液蒸发并用乙醚(3×200mL)萃取。合并萃取液、干燥、蒸发，得到液体，将该液体蒸馏，得到的产物为透明液状(49g，82％)；m/z 165(M)。
b)2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)根据图1的步骤2制备。
在0℃下，向搅拌状态下的邻氨基苯甲酸乙酯(50.0g)的干燥甲苯(250mL)溶液中加入碳酸钙(60.6g)，然后加入单乙酯琥珀酰氯(59.8g)的干燥甲苯(400mL)溶液，使反应混合物在30分钟内升温至室温。然后将所得的混合物加热回流1小时并将热混悬液过滤。然后将溶液蒸发，得到白色固体，用EtOH对其进行重结晶，得到的产物为白色晶体(82.1g，93％)，m/z 293(M)。
c)2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)根据图1的步骤3制备。
在氩气环境下，向KH在油中的悬浮液(20％，39.6g)中加入甲苯(60mL)。于30分钟内向冷却至10℃的该悬浮液中加入步骤2的产物的甲苯(90mL)溶液(10-20℃)后加入干燥DMF(12mL)。待氢气的产生停止后，将所得混合物在70℃加热2小时。冷却后，在搅拌下加入乙酸(15mL)，然后加入水(120mL)。将混合物过滤，使所得固体在60℃、10毫巴的真空炉中干燥30分钟。然后将固体(7.98g)用乙醇重结晶，得到白色针状物(6.7g，84％)，m/z 247(M)。
d)3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-酮(通式X化合物)根据图1的步骤4制备。
将步骤3的产物(17.0g)溶于DMSO(610mL)中，加入水(30mL)，将所得的混合物在150℃下加热1小时。然后加入水(30mL)并继续在150℃下加热2小时。再加入水(30mL)并将混合物在150℃再加热2小时20分钟。冷却后，将混合物倒入水(600mL)中并用DCM(3×250mL)萃取，合并萃取液、用水(250mL)洗涤，然后干燥、蒸发，得到米色-橙色固体。用乙醇重结晶得到灰白色固体(6.0g，50％)，m/z 175(M)。
e)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1的步骤5制备。
将步骤4的产物(3.1g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(21.1mL)的混合物在115至120℃下加热1小时。冷却后，滤出固体并用醚洗涤，在50℃、1mmHg的真空炉中干燥3小时，得到浅橙色固体(2.0g，58％)，m/z(ISP)231(MH)。
f)5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)根据图1的步骤6制备。
向步骤5的产物(4.6g)和含有甲醇钠(2.34g)的MeOH(160mL)的混合物中加入甲脒盐酸盐(2.4g)，将所得的混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应混合物中加入水(80mL)、用DCM(5×50mL)萃取，合并萃取液，用Na2SO4干燥。蒸发后，将残余物用DCM∶MeOH重结晶，得到灰白色晶体(2.2g，52％)，m/z 211(M)。
g)9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物)根据图1的步骤7制备。
向步骤6的产物(2.2g)的氯仿(15mL)溶液中加入N，N-二甲基-对甲苯胺(10.3mL)和三氯氧化磷(1.59mL)，将所得的混合物加热回流1小时。冷却后，将混合物倒入NaHCO3(8.2g)的水溶液(40mL)中，用DCM(4×20mL)萃取所得的混合物，合并萃取液，然后用水(40mL)洗涤，干燥并蒸发，得到偕氯代亚胺。向异氰基乙酸乙酯(1.19g)的干燥DMF(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.26g)，并将所得的溶液加入-50℃下的偕氯代亚胺(上述制备的)的干燥DMF(5mL)溶液中。10分钟后，使反应液升至室温(40分钟)，加入乙酸(0.5mL)，然后加入冰冷的水(200mL)。用DCM(4×40mL)萃取所得的混合物，合并萃取液并用水(50mL)洗涤、用Na2SO4干燥并使之蒸发。通过硅胶色谱法、以乙酸乙酯∶正己烷为洗脱剂分离残余物，得到的产物为白色晶体(770mg，24％)，mp 285-287℃，m/z 306(M)。
图1的备选反应步骤将步骤6的产物(1mmol)和N，N-二甲基-对甲苯胺(2mmol)混合物与甲苯(5ml)混合，加热至100℃。然后滴加三氯氧化磷(1.1mmol)，并在100℃下继续加热1小时。将所得的混合物减压蒸馏，将残余物溶解于THF(2mL)中。在-75℃的氩气环境下，向六甲基二硅胺烷(3.3mmol)的THF溶液(2mL)中缓慢加入BuLi(1.6M的正己烷溶液，3.3mmol)。在-75℃下搅拌1小时后，加入(E)-(二甲基氨基亚甲氨基)-乙酸乙酯(2.0mmol)的THF溶液(1.0mL)，继续在-75℃搅拌1小时。然后在-75℃下加入适量的偕氯代亚胺(以上制备的)溶液，在-75℃搅拌1小时，然后加入乙酸(20mmol)，使混合物升温至0℃，然后加入水(0.5mL)并将混合物加热回流1小时。冷却后，用DCM(2×10mL)萃取混合物，合并萃取液并用水(10mL)洗涤，然后使之蒸发。残余物通过硅胶色谱法或制备HPLC进行纯化。
根据图1和实施例1制备了实施例2至7的化合物。
实施例26-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯
a)5，7-二氢-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和丁脒盐酸盐为原料制备。收率84％。
白色固体，m/z 253(M)。
b)6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 180℃，m/z(ISP)349(MH)。
实施例36-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和异丁脒盐酸盐为原料制备。收率87％。
白色固体，m/z 253(M)。
b)6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 190℃，m/z(ISP)349(MH)。
实施例46-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-环丙基-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和环丙烷甲脒盐酸盐为原料制备。收率62％。
白色固体，m/z(ISP)252(MH)。
b)6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以2-环丙基-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 110℃，m/z(ISP)347(MH)。
实施例56-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-(1，1-二甲基乙基)-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2，2-二甲基丙脒盐酸盐为原料制备。收率90％。
白色固体，m/z 267(M)。
b)6-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以2-(1，1-二甲基乙基)-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 250℃，m/z(ISP)363(MH)。
实施例66-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-[4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(4-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率31％。
白色固体，m/z(ISP)332(MH)。
b)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 200℃，m/z(ISP)427(MH)。
实施例76-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率80％。
白色固体，m/z 340(M)。
b)6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 120℃，m/z(ISP)436(MH)。
实施例83-氟-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯(通式VII化合物)根据图1或2制备。
浅黄色液体，bp 68-70℃(0.4毫巴)。
b)2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-5-氟-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)根据图1步骤2、以2-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料制备。
收率100％。
白色固体，m/z 311(M)。
c)7-氟-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)根据图1步骤3、以2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-5-氟-苯甲酸乙酯为原料制备。收率69％。
白色固体，m/z 265(M)。
d)7-氟-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)根据图1步骤4、以7-氟-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯为原料制备。收率67％。
白色固体，m/z 193(M)。
e)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1步骤5、以7-氟-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮为原料制备。收率75％。
浅橙色固体，m/z 248(M)。
f)10-氟-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率50％。
白色固体，m/z(ISP)244(MH)。
g)3-氟-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物)根据图1步骤7、以10-氟-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 230℃，m/z 338(M)。
实施例93-氟-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氟-5，7-二氢-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和丁脒盐酸盐为原料制备。收率50％。
白色固体，m/z(ISP)272(MH)。
b)3-氟-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氟-5，7-二氢-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 200℃，m/z(ISP)367(MH)。
实施例103-氟-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氟-5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和异丁脒盐酸盐为原料制备。收率60％。
白色固体，m/z(ISP)272(MH)。
b)3-氟-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氟-5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 185℃，m/z(ISP)367(MH)。
实施例116-环丙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯
a)2-环丙基-10-氟-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和环丙烷甲脒盐酸盐为原料制备。收率88％。
白色固体，m/z(ISP)270(MH)。
b)6-环丙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以2-环丙基-10-氟-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 220℃，m/z(ISP)365(MH)。
实施例123-氟-6-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-(1，1-二甲基乙基)-10-氟-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2，2-二甲基丙脒盐酸盐为原料制备。收率54％。
白色固体，m/z(ISP)286(MH)。
b)3-氟-6-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以2-(1，1-二甲基乙基)-10-氟-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 233℃，m/z(ISP)381(MH)。
实施例133-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯
a)10-氟-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(4-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率89％。
白色固体，m/z(ISP)350(MH)。
b)3-氟-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氟-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 185℃，m/z(ISP)445(MH)。
实施例143-氟-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氟-5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-7-氟-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙脒为原料制备。收率87％。
白色固体，m/z(ISP)359(MH)。
b)3-氟-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氟-5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 230℃，m/z(ISP)454(MH)。
实施例153-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-氯-苯甲酸乙酯(通式VII化合物)以邻氨基苯甲酸乙酯和次氯酸钠(根据M.Okabe和R-C Sun，Tetrahedron，1995，51，1861)为原料制备，得到灰白色固体，mp 80℃，m/z 199。
b)5-氯-2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)根据图1步骤2、以2-氨基-5-氯-苯甲酸乙酯为原料制备。
收率100％。白色固体，m/z 327(M)。
c)7-氯-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)根据图1步骤3、以5-氯-2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯为原料制备。收率81％。
白色固体，m/z 281(M)。
d)7-氯-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)根据图1步骤4、以7-氯-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯为原料制备。收率48％。
白色固体，m/z 209(M)。
e)7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1步骤5、以7-氯-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮为原料制备。收率79％。
浅橙色固体，m/z 264(M)。
f)10-氯-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率58％。
白色固体，m/z 259(M)。
g)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物)根据图1步骤7、以10-氯-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 202-204℃，m/z(ISP)355(MH)。
实施例163-氯-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氯-5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和异丁脒盐酸盐为原料制备。收率87％。
白色固体，m/z(ISP)288(MH)。
b)3-氯-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸根据图1步骤7、以10-氯-5，7-二氢-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 192℃，m/z(ISP)383(MH)。
实施例173-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氯-2-环丙基-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和环丙烷甲脒盐酸盐为原料制备。收率83％。
白色固体，m/z(ISP)286(MH)。
b)3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氯-2-环丙基-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 230℃，m/z(ISP)381(MH)。
实施例183-氯-6-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2，2-二甲基丙脒盐酸盐为原料制备。收率88％。
灰白色固体，m/z(ISP)302(MH)。
b)3-氯-6-(1，1-二甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 180℃，m/z(ISP)397(MH)。
实施例193-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氯-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(4-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率87％。
白色固体，m/z(ISP)366(MH)。
b)3-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氯-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 192℃，m/z(ISP)461(MH)。
实施例203-氯-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-氯-5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙脒为原料制备。收率46％。
白色固体，m/z 374(M)。
b)3-氯-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-氯-5，7-二氢-2-(1H-吲哚-3-基甲基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 120℃，m/z(ISP)470(MH)。
实施例213-溴-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-溴-苯甲酸乙酯(通式VII化合物)
根据图1步骤1，由2-氨基-5-溴苯甲酸、乙醇和HCl气体加热回流16小时，得到灰白色固体，mp 83℃。
b)5-溴-2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)根据图1步骤2、以2-氨基-5-溴-苯甲酸乙酯为原料制备。收率79％。白色固体，m/z(ISP)371/373(MH)。
c)7-溴-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)根据图1步骤3、以5-溴-2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯为原料制备。收率71％。
白色固体，m/z(ISP)325/327(MH)。
d)7-溴-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)根据图1步骤4、以7-溴-2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯为原料制备。收率65％。
白色固体，m/z(ISP)253/255(MH)。
e)7-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1步骤5、以7-溴-3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮为原料制备。收率90％。
浅橙色固体，m/z(ISP)309/311(MH)。
f)10-溴-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)按照与图1类似的方法、以7-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和甲脒乙酸盐为原料制备。收率83％。
白色固体，m/z(ISP)289/291(MH)。
g)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-溴-5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 210℃，m/z(ISP)385/387(MH)。
实施例223-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-溴-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率87％。
白色固体，m/z(ISP)303/305(MH)。
b)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-溴-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 130℃，m/z(ISP)399/401(MH)。
实施例233-溴-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-溴-5，7-二氢-2-环丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和环丙烷甲脒盐酸盐为原料制备。收率99％。
白色固体，m/z(ISP)330/332(MH)。
b)3-溴-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-溴-5，7-二氢-2-环丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 230℃，m/z(ISP)425/427(MH)。
实施例243-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)10-溴-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以7-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(4-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率99％。
白色固体，m/z(ISP)410/412(MH)。
b)3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以10-溴-5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 180℃，m/z(ISP)505/507(MH)。
实施例253，6-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-氨基-5-甲基-苯甲酸乙酯(通式VII化合物)如图1步骤1(根据S.P.Acharya和J.B.Hynes，J.Heterocyclic Chem.，1975，12，1283)，由2-氨基-5-甲基苯甲酸、乙醇和HCl气体制得产品。收率80％。
白色固体，m/z(ISP)178(M-H)。
b)2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-5-甲基-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)根据图1步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸乙酯为原料制备。
收率87％。
白色固体，m/z(ISP)308(MH)。
c)2，3-二氢-5-羟基-7-甲基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)根据图1步骤3、以2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-5-甲基-苯甲酸乙酯为原料制备。收率41％。
白色固体，m/z(ISP)262(MH)。
d)3，4-二氢-7-甲基-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)根据图1步骤4、以2，3-二氢-5-羟基-7-甲基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯为原料制备。收率98％。
白色固体，m/z(ISP)190(MH)。
e)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7-甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1步骤5、以3，4-二氢-7-甲基-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮为原料制备。收率74％。浅褐色固体，m/z(ISP)245(MH)。
f)5，7-二氢-2，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7-甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率98％。
白色固体，m/z(ISP)240(MH)。
g)3，6-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物)根据图1步骤7、以5，7-二氢-2，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 200℃，m/z(ISP)335(MH)。
实施例263-甲基-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-10-甲基-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7-甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和丁脒盐酸盐为原料制备。收率90％。
白色固体，m/z(ISP)268(MH)。
b)3-甲基-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-10-甲基-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 250℃，m/z(ISP)363(MH)。
实施例273-甲基-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-10-甲基-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7-甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和异丁脒盐酸盐为原料制备。收率91％。
白色固体，m/z(ISP)268(MH)。
b)3-甲基-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-10-甲基-2-(1-甲基乙基)-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 190℃，m/z(ISP)363(MH)。
实施例286-环丙基-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)2-环丙基-5，7-二氢-10-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7-甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和环丙烷甲脒盐酸盐为原料制备。收率88％。
白色固体，m/z(ISP)266(MH)。
b)6-环丙基-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以2-环丙基-5，7-二氢-10-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 250℃，m/z(ISP)361(MH)。
根据图3制备了下列化合物实施例1的备选方法9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)3，4-二氢-1(2H)-萘酮(E和Z)-肟(通式XVII化合物，步骤1)将α-四氢萘酮(13.4mL)、盐酸羟胺(7.86g)、乙酸钠(4.39g)、水(80mL)和乙醇(80mL)的混合物加热回流20分钟。然后用冰-甲醇浴将混合物冷却至0℃，1小时后将固体滤出，用水∶EtOH(1∶1，100mL)洗涤并将固体在真空下干燥，得到的产物为白色晶体(7.6g，47％)，m/z 161(M)。
b)1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(通式XVIII化合物，步骤1’)该反应可根据文献报道(W-Y.Chen和N.W.Gilman，Heterocycles，1983，663-666)进行重复。
将三氯乙酸(502g)在水浴中融化，然后加入α-四氢萘酮(50g)。在90分钟内向此溶液中加入叠氮化钠(33.4g)，间或用冰浴冷却和加热使溶剂融化。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在70℃下加热16小时。冷却后将混合物加入到水(1L)中，然后加入固体碳酸氢钠(400g)。将混合物过滤，滤液用DCM(4×150mL)萃取，合并萃取液并使之干燥、蒸发，所得固体用乙醇重结晶，得到的产物为白色晶体(26.4g，48％)，m/z 161(M)。
b’)1，3，4，5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(通式XVIII化合物，步骤2)在120℃下，于20分钟内将步骤1的产物(108.6g)加入到多磷酸溶液中，将所得的混合物在120℃下加热30分钟。冷却后，将混合物倒入冰水(1L)中，1小时后沉淀物生成，将其滤出并在70℃下真空干燥，得到的产物为白色晶体(94.8g，87％)，m/z 161(M)。
c)3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式IXX化合物，步骤3)将内酰胺化合物(82.4g)溶解在BuOH(1L)中并加入水(3L)。加入高锰酸钾(315g)，然后加入六水合硝酸镁(510g)，将混合物在室温的水浴中搅拌48小时。将混合物用盐酸(3M，745mL)酸化，然后加入亚硫酸氢钠直至溶液变成橙黄色。用DCM(3×1L)萃取混合物，合并萃取液并用水(1L)洗涤，然后干燥、蒸发，得到褐色固体。将固体用乙酸乙酯重结晶，得到浅灰色晶体(30.9g，34％)。
d)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物，步骤4)按照图1步骤5所述的通式XI化合物的制备方法进行制备。
e)5，7-二氢-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物，步骤5)按照与图1步骤6类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和甲脒乙酸盐为原料制备。
f)9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物，实施例1，步骤6)向步骤5的产物(2.2g)的氯仿(15mL)溶液中加入N，N-二甲基-对甲苯胺(10.3mL)和POCl3(1.59mL)，将所得混合物加热回流1小时。冷却后，将混合物倒入碳酸氢钠(8.2g)的水(40mL)溶液中，并用DCM(4×20mL)萃取所得混合物，合并萃取液，用水(40mL)洗涤，干燥并蒸发，得到偕氯代亚胺。向异氰基乙酸乙酯(1.19g)的干燥DMF(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.26g)，并将得到的混合物加入-50℃下的偕氯代亚胺(如上述制备)的干燥DMF(5mL)溶液中。10分钟后，将反应升温至室温(40分钟)，加入乙酸(0.5mL)，然后加入冰冷的水(200mL)。用DCM(4×40mL)萃取所得的混合物，合并萃取液并用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥、蒸发。残余物用硅胶色谱法、以乙酸乙酯∶正己烷为洗脱剂进行处理，得到的产物为白色晶体(770mg，24％)，m/z 306(M)。
实施例296-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率44％。
白色固体，m/z 225(M)。
b)6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 253-254℃，m/z 320(M)。
实施例306-苯基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯
a)5，7-二氢-2-苯基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和苄脒盐酸盐为原料制备。收率83％。
白色固体，m/z 287(M)。
b)6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-苯基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 244-246℃，m/z 382(M)。
实施例316-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸向6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(1.6g，5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(0.22g，5.5mmol)和水(3.5mL)，将所得混合物加热回流20分钟。然后将混合物冷却至0℃，加入盐酸(4N，1.32mL)后将混合物在冰浴下冷却1小时。滤出生成的固体，然后真空干燥，得到的产物为白色晶体(1.1g，77％)，mp 285-287℃，m/z 292(M)。
实施例3210-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂向6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸(1.0g，3.4mmol)在DMF(15mL)的混悬液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.61g，3.76mmol)，然后加入N-羟基-环丙烷甲脒，将所得溶液在85℃下加热1.5小时。然后加入乙酸(3.4mL)并将所得混合物在130℃下加热40分钟。冷却后，将混合物蒸发并用DCM(15mL)溶解。用碳酸氢钠溶液(饱和溶液，40mL)洗涤该DCM萃取物，然后用DCM(20mL)洗涤水相。合并DCM层，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙酸乙酯∶正己烷重结晶，得到的产物为白色晶体(720mg，59％)，mp 216-218℃，m/z 356(M)。
实施例332，3，6-三甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式XI化合物)根据图1步骤5、以3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)为原料制备。收率84％。
白色固体，m/z 258(M)。
b)5，7-二氢-2，9，10-三甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮(通式II化合物)按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和乙脒盐酸盐为原料制备。收率88％。
白色固体，m/z 253(M)。
c)2，3，6-三甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯(通式I化合物)根据图1步骤7、以5，7-二氢-2，9，10-三甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 210℃，m/z 348(M)。
实施例342，3-二甲基-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-9，10-二甲基-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和丁脒盐酸盐为原料制备。收率67％。
白色固体，m/z(ISP)282(MH)。
b)2，3-二甲基-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-9，10-二甲基-2-丙基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 213℃，m/z 376(M)。
实施例356-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，3-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(4-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐为原料制备。收率79％。
白色固体，m/z(ISP)360(MH)。
b)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，3-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 150℃，m/z(ISP)455(MH)。
实施例366-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，3-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯a)5，7-二氢-2-[IH-吲哚-3-基甲基]-9，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮按照与图1类似的方法、以4-[(二甲基氨基)亚甲基]-3，4-二氢-7，8-二甲基-1H-苯并氮杂-2，5-二酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙脒为原料制备。收率72％。
白色固体，m/z 368(M)。
b)6-(1H-吲哚-3-基甲基)-2，3-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯根据图1步骤7、以5，7-二氢-2-[1H-吲哚-3-基甲基]-9，10-二甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料制备。
白色固体，mp 135℃，m/z(ISP)464(MH)。
实施例372-溴-11-甲基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-8H-4b，6，10，12-四氮杂二苯并[e，g]薁a)5-甲基-异噁唑-3-甲酸乙酯向2，4-二氧代戊酸乙酯(20g，126mmol)的乙醇(85mL)溶液中加入盐酸羟胺(8.8g，126mmol)和碳酸氢钠(10.6g，0.126mmol)。将反应混合物加热回流1小时。冷却后，使混合物蒸发得到透明液体，将此透明液体蒸馏，得到的标题化合物为无色液体(13.3g，68％)；m/z(EI)156.0(MH)。
b)(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲醇在30分钟内，于0℃、氩气环境下向5-甲基-异噁唑-3-甲酸乙酯(13.3g，86mmol)的乙醇(175mL)溶液中分批加入NaBH4(8.8g，231mmol)。使反应升温至室温。3小时后用盐酸(1M，100mL)稀释反应混合物，冷却至室温后，用乙醚(2×250mL)洗涤混合物，合并萃取液并使之干燥、蒸发，得到的标题化合物为无色油状物(8.1g，84％)。m/z(EI)113.0(M)。
c)3-溴甲基-5-甲基-异噁唑在-10℃下，向PBr3(1.45g，25mmol)和吡啶(0.5mL)的甲苯(12mL)溶液中加入羟甲基-3-甲基-5-异噁唑(2.8g，25mmol)的吡啶(0.2mL)溶液。在-10℃下将反应混合物搅拌1小时，并在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物用水(50mL)稀释、用乙醚(2×50mL)萃取。合并萃取液，干燥并蒸发。残余物通过硅胶色谱法、以乙酸乙酯/正己烷1∶9洗脱进行纯化，得到的标题化合物为无色液体(1.7g，39％)。m/z(EI)175.0/177.0(M)。
d)3-叠氮基甲基-5-甲基-异噁唑在室温下向3-溴甲基-5-甲基-异噁唑(150mg，0.9mmol)的丙酮(1mL)溶液中加入NaN3(166mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌48小时。然后，将反应混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥并蒸发。产物通过硅胶色谱法、用乙酸乙酯/正己烷1∶1洗脱进行分离，得到的标题化合物为无色液体(87mg，74％)。m/z 138.0(M)。
e)(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲胺在室温下向剧烈搅拌的3-叠氮基甲基-5-甲基-异噁唑(6.2g，44.55mmol)的异丙醇(100mL)溶液中加入三乙胺(12.4mL，89.0mmol)、1，3-丙二硫醇(0.45mL，4.5mmol)和硼氢化钠(1.7g，44.5mmol)。将混合物在室温下搅拌，19小时后再加入0.5当量以上的NaBH4(850mg，44.5mmol)并在室温下继续搅拌至少7小时。然后真空蒸除溶剂并将残余物溶于10％柠檬酸水溶液(10mL)中，用乙醚/正己烷1∶1(3×150mL)对其进行洗涤。水层用6N的氢氧化钠水溶液碱化至pH12、用氯化钠饱和、用DCM(4×200mL)萃取。合并DCM萃取液，干燥并浓缩，得到的标题化合物为无色液体(4.4g，87％)。m/z 112.0(M)。
f)N，N-二甲基-N’-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-甲脒将N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲胺(150mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2mL，14.4mmol)溶液加热回流3小时。冷却至室温后，将溶剂蒸除，得到的标题化合物为黄色油状物(220mg，98％)。m/z 168.2(MH)。
g)2-溴-11-甲基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-8H-4b，6，10，12-四氮杂二苯并[e，g]薁根据图1步骤7，以10-溴-5，7-二氢-2-甲基-6H-嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-6-酮为原料、使用N，N-二甲基-N’-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-甲脒代替(E)-(二甲基氨基亚甲基氨基)-乙酸乙酯进行制备。
透明胶状物，m/z(ISP)407/409(MH)。
不包括中间体纯化操作的备选路线2-[(4-乙氧基-1，4-二氧代丁基)氨基]-苯甲酸乙酯(通式VIII化合物)在0℃下，向搅拌下的邻氨基苯甲酸乙酯(5.0g)的干燥甲苯(25mL)溶液中加入碳酸钙(6.1g)，然后加入单乙酯琥珀酰氯(6.0g)的干燥甲苯(40mL)溶液，使反应混合物经30分钟升温至室温，然后加热回流1小时并将热混悬液过滤。将溶液蒸发，得到白色结晶性固体(8.9g，100％)，m/z 293(M)。
2，3-二氢-5-羟基-2-氧代-1H-苯并氮杂-4-甲酸乙酯(通式IX化合物)在氩气环境下向氢化钠在油中的混悬液(0.5g)中加入THF(30ml)。在室温下于5分钟内向混悬液中加入步骤2所得产品的THF(5mL)溶液。待氢气的生成停止后，将所得混合物在70℃下加热15分钟。冷却后，搅拌下加入乙酸(1mL)，然后加入水(120mL)。将混合物过滤，所得固体在60℃、10毫巴的真空炉中干燥1小时，得到白色固体(0.8g，99％)，m/z 247(M)。
3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)将步骤3的产物溶解于DMF(30mL)中，然后加入NaCl(0.28g)和水(0.11mL)，将所得混合物加热回流3小时。冷却后，用DCM(3×5mL)萃取混合物，合并萃取液并用水(10mL)洗涤、干燥、蒸发，得到米色-橙色固体。用乙醇重结晶，得到米色固体(0.54g，95％)，m/z 175(M)。
根据图4的中间体的制备4-(2-硝基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(通式XXI化合物)在室温、氩气环境下，在5分钟内向新熔融的碘化锌(5.28g，16.5mmol)的干燥DCM(2mL)混悬液中加入2-硝基苯甲醛(5.0g，33.0mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(7.50g，43.0mmol)的干燥DCM(20mL)溶液。1.5小时后，向反应混合物中加入盐酸(1M，50mL)并用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机萃取液并用硫酸钠干燥，蒸发得到油状物。用硅胶色谱法、以正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(8.3g，77％)；m/z 324(M)。分离得到的4-羟基-4-(2-硝基-苯基)-丁酸乙酯为反应副产物[收率10％，m/z 254(MH)]。4-(2-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(通式XXII化合物)在氩气环境下，向4-(2-硝基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(530mg，1.6mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中加入PCC(氯铬酸吡啶鎓)(878mg，4.1mmol)，将所得混合物剧烈搅拌20小时。然后加入硅胶(5g)，将混合物过滤。使滤液蒸发，并将残余物通过硅胶色谱法、用乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)洗脱进行纯化，得到的标题化合物为无色液体(375mg，92％)；m/z 252(MH)。
4-(2-氨基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(通式XXIII化合物)方法1在Pd/C(20mg)存在下，将4-(2-硝基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(200mg，0.8mmol)的干燥甲醇(5mL)溶液氢化(1atm)3小时。然后将混合物过滤、使滤液蒸发。通过硅胶过滤、以DCM洗脱进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(140mg，80％)；m/z 222(MH)。
方法2向4-羟基-4-(2-硝基-苯基)-丁酸乙酯(200mg，0.9mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中加入4-甲基吗啉的N-氧化物(157.4mg，1.3mmol)和过镣酸四丙基铵(31.5mg，0.09mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物过滤并用醚洗涤。残余物经硅胶过滤、用DCM洗脱进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(107mg，54％)；m/z 222(MH)。
方法3向4-(2-氨基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(200mg，0.7mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中加入4-甲基吗啉的N-氧化物(157.4mg，1.3mmol)和过镣酸四丙基铵(31.5mg，0.09mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物过滤并用醚洗涤。残余物用DCM洗脱、经硅胶过滤进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(84mg，54％)；m/z222(MH)。
4-(2-氨基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(通式XXVI化合物)在Pd/C(20mg)存在下，将4-(2-硝基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(200mg，0.6mmol)的干燥乙酸乙酯(5mL)溶液氢化(1atm)过夜。然后将混合物过滤并蒸发。将残余物溶解于干燥甲醇(5mL)中，并在Pd/C(20mg)存在下进一步氢化1小时。将混合物过滤，使滤液蒸发。残余物用正己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱、经硅胶过滤进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(130mg，72％)；m/z 295(M)。
4-(2-氨基-苯基)-4-羟基-丁酸乙酯(通式XXV化合物)方法1在Pd/C(20mg)存在下，将4-羟基-4-(2-硝基-苯基)-丁酸乙酯(200mg，0.8mmol)的干燥甲醇(5mL)溶液氢化(1atm)5小时。然后将混合物过滤并使滤液蒸发。残余物用乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)洗脱、经硅胶过滤进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(100mg，57％)；m/z 224(M)。
方法2在Pd/C(20mg)存在下，将4-(2-硝基-苯基)-4-三甲基硅烷基氧基-丁酸乙酯(200mg，0.6mmol)的干燥甲醇(5mL)溶液(加入数滴乙酸乙酯)氢化(1atm)20小时。将混合物过滤并使滤液蒸发。残余物用DCM∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱、经硅胶过滤进行纯化，得到的标题化合物为无色油状物(115mg，84％)；m/z 224(M)。
3，4-二氢-1H-1-苯并氮杂-2，5-二酮(通式X化合物)在-40℃下、氩气环境下，向氢化钠(10mg，0.43mmol)的干燥THF(1mL)混悬液中加入4-(2-氨基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(80mg，0.36mmol)。然后使反应混合物经3小时升温至室温，随后加入水(20mL)。用DCM(3×15mL)萃取混合物，合并萃取液并使之干燥(硫酸钠)、蒸发，得到灰白色固体。用乙酸乙酯进行重结晶得到白色固体(51mg，81％)，m/z 175(M)。
实施例A按照常规方法制备了具有以下组成的片剂毫克/片活性物质 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纤维素 34硬脂酸镁 1片重100实施例B制备了具有如下组成的胶囊毫克/粒活性物质 10乳糖155玉米淀粉 30滑石粉5胶囊填充重量200首先在混合器中将活性物质、乳糖和玉米淀粉混合，然后进入粉碎机继续混合。重新将混合物放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。将混合物用机器填充入硬明胶胶囊中。
实施例C制备了具有如下组成的栓剂毫克/粒活性物质15栓剂基质 1285总重1300将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔融，充分混合并冷却至45℃。随即向其中加入微粉化的活性物质并进行搅拌直至完全分散。将混合物倒入大小适宜的栓剂模具中，放置冷却。从模具中取出栓剂并用蜡纸或金属箔片进行独立包装。
权利要求
1.通式I的化合物及其可药用的酸加成盐， 其中R1为卤素或低级烷基；R2为氢、低级烷基、环烷基、-(CH2)m-苯基，其中苯环可被低级烷氧基取代，或为-(CH2)m-吲哚基；R3为-C(O)O-低级烷基、-C(O)OH或五元杂芳基，其中的环可被低级烷基或环烷基取代；n 为0、1或2；m 为0、1或2。
2.权利要求1的通式I化合物，其中的R3为五元杂芳基，其中的环可被环烷基取代。
3.权利要求1的通式I化合物，其中的R3为-C(O)O-低级烷基，R1为氢且R2如权利要求1中所述。
4.权利要求3的通式I化合物，其为9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯或6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯。
5.权利要求1的通式I化合物，其中的R3为-C(O)O-低级烷基，R2如权利要求1所述且R1为卤素。
6.权利要求5的通式I化合物，其为3-氟-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，3-氟-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，3-氟-6-(1-甲基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯，6-环丙基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯或3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂-10-甲酸乙酯。
7.权利要求1的通式I化合物，其中的R3为未取代或被低级烷基或环烷基取代的1，2，4-噁二唑基或异噁唑基，R2为低级烷基，n为0或1且R1为卤素。
8.权利要求7的通式I化合物，其为10-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a]嘧啶并[5，4-d][1]苯并氮杂或2-溴-11-甲基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-8H-4b，6，10，12-四氮杂-二苯并[e，g]薁。
9.一种药物，其包含一种或多种权利要求1至8所述的通式I化合物以及可药用的赋形剂。
10.权利要求9的药物，其用于治疗与GABA Aα5亚单位相关的疾病。
11.制备权利要求1至8所述的通式I化合物的方法，所述方法包括a)使通式II化合物 与三氯氧化磷反应制备通式III的化合物， 其中取代基R1和R2和n具有权利要求1中所给出的定义，然后将此化合物与通式IV化合物反应， 得到通式V化合物， 并将此化合物与MeCO2H进行环化，得到通式I的化合物， 其中R1至R3及n具有权利要求1中所给出的定义，或b)使通式III的化合物， 其中取代基R1和R2和n具有权利要求1中所给出的定义，与通式IVa的化合物反应 制得通式I的化合物，或c)在以上所给出的定义范围内对取代基R1至R3中的一个或多个进行修饰，并且如果需要将所得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
12.权利要求1至8的任一项的通式I化合物，其按照权利要求11所述的方法或等同的方法制备。
13.权利要求1至8的通式I化合物用于治疗疾病的用途。
14.权利要求1至8的通式I化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
15.权利要求1至8的通式I化合物在制备用于治疗阿耳茨海默病的药物中的用途。
16.以上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物和其可药用的酸加成盐，其中R
文档编号A61K31/55GK1509289SQ02810177
公开日2004年6月30日 申请日期2002年5月8日 优先权日2001年5月18日
发明者R·马夏德里, A·W·托马斯, J·维希曼, B, R 马夏德里, 托马斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司