专利名称：用于流体电动力学喷雾的含聚合物与悬浮颗粒的液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及在流体电动力学加工中使用的制剂。
流体电动力学(EHD)加工在例如英国专利GB-A-1569707中有详细的描述。在此加工方法中，基本上全都具有相同尺寸(单分配的)的分配喷雾或微滴雾云是通过将从出口或喷嘴流出的液体引入至电场中来制得的。
流体电动力学加工已经得到了大量应用。其中一个利用微滴喷雾或雾云的单分配特性的例子是吸入器领域。在此领域中，流体电动力学加工能够控制微粒的大小(例如，通过控制液体流速和/或外加电压)，此外，结合喷雾或雾云的单分配特性，能够更精确地将微滴喷雾到呼吸系统的特定部位。专利申请WO 00/35524中描述了一种鼻腔吸入器的例子。流体电动力学加工的其他应用是在医药或创伤包扎方面的局部应用，在专利申请WO 98/03267有描述。
一方面，本发明提供了一种通过控制在流体电动力学加工中使用的液体制剂来控制通过流体电动力学加工生产的雾云或喷雾微滴特性的方法。
一方面，本发明提供了一种在流体电动力学加工中使用的制剂，其中的制剂包含一种含有聚合物和悬浮在液体中的颗粒原料的液体。
另一方面，本发明提供了一种在流体电动力学加工中使用的制剂，其中的液体包含聚合物，并且除任何活性组分外，颗粒原料被悬浮在液体中。
此液体可以是，例如一种聚合物熔体或聚合物溶液。
另一方面，本发明提供了一种在流体电动力学加工(EHD)中使用的制剂，其中的制剂包含一种液体，此液体含有一种溶剂，例如乙醇，一种聚合物和含有至少颗粒基本上为惰性的物质的颗粒原料，例如，糖、淀粉以及聚合物珠粒。
在此处，术语“基本上为惰性的原料”指一种不形成制剂活性组分的原料，也就是，虽然这些基本上为惰性的原料由于流体电动力学加工而在雾云或喷雾微滴的使用中有一定作用，但这些效果也并非为制剂的预期作用。由于所制备的雾云或喷雾微滴是专门用于人体或动物体的吸入或局部使用，所以这些基本上惰性的原料应该为生物相容的原料。在此处，术语“生物相容”指，当将通过流体电动力学加工从一种含此惰性原料的制剂制得的微滴，以预期的方式吸入或局部使用时，此原料不存在非预期的明显反作用。
一方面，本发明提供了一种在流体电动力学加工中使用的制剂，此制剂包含一种含有在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮的液体溶液和颗粒原料，其中颗粒原料以糖、淀粉或聚合物珠粒的形式悬浮在液体中。
现在对本发明的精神通过实施例进行描述，并参考附图，其中
图1为用以实现流体电动力学加工的装置的示意图；图2为稳定性与聚合物浓度曲线图，说明了当将悬浮颗粒原料引入到制剂中时，喷雾特性的变化；图3a、3b和3c为在图2区域a、b和c中，用一不合悬浮颗粒原料的制剂进行流体电动力学加工期间观察到的喷雾特性照片；图4a、4b和4c所示照片与图3a、3b和3c类似，分别为当制剂中引入了悬浮颗粒原料时的照片；图5a和5b用以说明的是，对制剂中以不同的第一聚合物浓度悬浮的第一惰性颗粒原料分别对微滴扩展和最大流速影响的条形图；图6a和6b与图5a和5b为类似的条形图，分别为制剂中引入了第二种不同的聚合物时的条形图；图7a和7b与图6a和6b为类似的条形图，分别为，虽然此制剂中也引入了相同的聚合物，但说明的却是在制剂中悬浮第二种不同惰性原料的影响的条形图；图8a和8b与图5a和5b为类似的条形图，分别为，此制剂中引入第三种不同聚合物对在此聚合物中悬浮第二种惰性颗粒原料的影响的条形图；图9a和9b与图8a和8b为类似的条形图，分别为在制剂中引入另一种聚合物时的条形图；图10a和10b为说明含有甘油的制剂的喷雾特性照片，其中图10a说明的是不引入悬浮颗粒时的喷雾特性，图10b说明的是引入悬浮颗粒的影响；图11a和11b为说明含有乙基纤维素的制剂的喷雾特性照片，其中图11a说明的是不引入悬浮颗粒时的喷雾特性，图10b说明的是引入悬浮颗粒的影响；和图12为用以分配流体电动力学加工制剂的分配装置的简图(不包括外罩)。
现在参照附图，图1显示的为在将要描述的下面实验中用到的流体电动力学加工装置的简图。如在图1中所示，流体电动力学加工装置包括一个容器1，通过此容器，将进行流体电动力学加工处理的制剂借助泵2泵入到带有出口3a的金属毛细管3中。金属毛细管被连接到高压电源4上，在实施例中，此电源能够提供7千伏～8千伏的电压。出口3a位于接地金属板5之上，在本实施例中，此金属板低于出口3a 1.5厘米。
正如下文所描述，实验将用由不同浓度的溶解在溶剂中的不同聚合物组成的制剂进行，且均进行引入和不引入惰性颗粒原料悬浮液的实验。为了消除流速对静电加工的影响，将高压电源4提供的电压控制在一恒定范围之内。如下文所描述，对于稳定微滴制剂的微滴扩展或幅角α以及最大流速将用各种不同制剂进行测试。通过显微镜监测接地板5上的微滴扩展，在7.2毫升/小时(2微升/秒)的制剂流速下来测定幅角α(此角为金属板5上形成的沉降图案在喷嘴3a处形成的弦对角α(假定沉降图案基本为圆形))。喷雾特性照片使用一台数码相机来拍照。
图2为一说明在溶剂或液体混合物中加入聚合物与悬浮惰性颗粒原料的影响曲线，就溶剂本身而言，因为其过高的导电性，不会形成一稳定的圆锥射流或喷流。
图2表示稳定性增强速率与聚合物浓度增强速率关系曲线图，其中曲线X为喷雾性能随不含悬浮颗粒原料制剂的聚合物浓度升高的变化曲线，曲线Y为喷雾性能随含悬浮颗粒原料制剂的聚合物浓度升高的变化曲线。对通过流体电动力学加工生产的喷雾的稳定性进行直观评价，并且用两个微滴制备过程中的参数幅角α和最大流速来测定。
图2中的曲线X表明，不含悬浮颗粒原料的聚合物制剂的流体电动力学喷雾特性具有3个特征区域，区域A、B和C。在区域A中，当聚合物浓度仍然很低时，观察到的喷溅物为一不稳定的圆锥形射流。但是，当聚合物浓度继续增加时，喷雾逐渐变得稳定下来。图3a为说明区域A喷雾特性的照片。
在区域B中，随着聚合物浓度的增加，喷雾的稳定性有微小的变化。图3b为说明区域B喷雾特性的照片。
在区域C中，聚合物浓度的进一步增加导致了粘度的上升，从而阻止了射流碎裂为微滴，进而形成了液体的连续流。图3c为说明区域C喷雾特性的照片。
因此，从曲线X、图2和图3a～3c的照片可以看出，在一通常不能够喷雾的液体中加入聚合物可以使得此液体变为可喷雾液体，但是，流体电动力学加工或喷雾的稳定性对聚合物的浓度具有很大的依赖性。
图2中的曲线Y说明的是制剂中悬浮惰性颗粒原料的影响，图4a、4b和4c为观察到的与图2中区域A、B和C相对应的聚合物浓度区域的喷雾特性。从图2中和图4a、4b和4c中的照片可以看出，在制剂中引入悬浮颗粒原料对区域B中的流体电动力学喷雾的稳定性没有明显地影响。但是，悬浮颗粒原料的引入却显著地提高了区域A和区域C的稳定性，使得制剂的流体电动力学喷雾的稳定性对制剂中聚合物的浓度不是太敏感，从而使得，如果需要，可以使用低浓度的聚合物。另外，当制剂中悬浮有颗粒原料时，幅角α通常增大，尤其是在那些低聚合物浓度的制剂中。在每一个实施例中，通过加入悬浮颗粒原料，可以获得相当的或增大的流速。此外，增加制剂中悬浮颗粒原料的含量，稳定喷雾的幅角α和可获得的最大流速都发生了相同的或更大的增加。
现在，对由图2曲线中派生的各种实验进行详述。
实施例1在本实施例中，制剂由溶解在乙醇中，分子量为40000(PVP 40K)聚乙烯吡咯烷酮组成，分为加入惰性颗粒原料糖和不加入惰性颗粒原料糖两种情况。实验时，聚合物浓度的范围为每毫升乙醇含40毫克PVP 40K(也就是说，在每毫升乙醇中加入40毫克PVP 40K)到每毫升乙醇含最多520毫克PVP 40K1)不含有任何惰性颗粒原料；2)含低浓度的糖(每毫升乙醇含0.1克糖)；和3)含相对高浓度的糖(每毫升乙醇含0.5克糖)。
图5a为如上文所描述的用厘米为单位测定的微滴扩展(也就是接地板上微滴沉降图案的直径或平均宽度)与三种聚合物浓度情况的关系条形图，图5b为以毫升/小时计量的最大流速与三种聚合物浓度情况的关系条形图，电压降为4.7千伏/厘米，也即，高压电源提供的电压大约为上文实施例中所描述的7千伏。白柱条所示的为由不含颗粒原料制剂所得到的结果，带垂直条纹的柱条所示的为由含相对低浓度惰性颗粒原料制剂所得到的结果，带平行条纹的柱条所示的为由含相对高浓度惰性颗粒原料制剂所得到的结果。
从图5a和5b中可以看出，制剂中PVP 40K的浓度越高，制剂的可喷雾性能就越高。此外，每毫升乙醇中聚合物的含量在40毫克～180毫克之间的制剂中悬浮惰性颗粒原料能够提高这些制剂的喷雾性能。(图5b中的箭头表示，对于一颗粒制剂，其最大流速仍未落在测试范围内，也就是说，在16毫升/小时的情况下，所得喷雾仍然很稳定，以至于即使在更高的流速下，喷雾仍然有可能保持稳定。)从图5b可以看出，可获得的最大流速随着惰性颗粒原料浓度的增加而增加，其中可获得的最大流速在每毫升乙醇中聚合物的含量在40毫克～180毫克之间达到最大增加，其与图2中所示的区域A相对应。
当聚合物浓度在每毫升乙醇中聚合物的含量为180毫克～320毫克之间时(对应于图2中的区域B)，单独加入聚合物足以稳定喷雾，并且悬浮颗粒原料加入的影响不甚清楚。当聚合物浓度在每毫升乙醇中聚合物的含量为320毫克～560毫克之间时(对应于图2中的区域C)，由于粘度的提高将射流破坏成细流(如图3c所示)，从而使不含悬浮颗粒原料的制剂的可喷雾性逐渐下降。对于这些高粘度制剂，通过比较图3c和4c可以看出，固体颗粒原料的加入能够恢复射流的扩展，从而使得通过流体电动力学加工来喷雾变为可能。在较高的粘度范围内，可获得的最大流速没有受到颗粒原料加入的显著影响。在聚合物浓度很高的情况下(每毫升乙醇含520毫克聚合物到每毫升乙醇含560毫克聚合物)，无论是否加入固体颗粒原料，射流都倾向于被破坏为细流。
实施例2在本实施例中，制剂由溶解在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮360K组成(也就是聚乙烯吡咯烷酮的分子量为360,000)，分引入悬浮颗粒原料糖和不引入悬浮颗粒原料糖两种情况，同样也分高浓度和低浓度两种情况。图6a和6b所示的条形图分别与图5a和5b类似，用以说明当PVP 360K在每毫升乙醇中的含量在1毫克～45毫克之间时，微滴扩展和最大流速的变化，同样，白柱条所示的为由不含悬浮颗粒原料制剂所得到的结果，带垂直条纹的柱条所示的为由含低浓度糖(每毫升乙醇含0.1克)制剂所得到的结果，带平行条纹的柱条所示的为由含相对高浓度糖(每毫升乙醇含0.5克)制剂所得到的结果。同样，在图6a中所示的微滴扩展以7.2毫升/小时的流速测定，而在图6a中所示的可获得最大流速在场强度为4.7千伏/厘米的条件下进行。
实施例3实施例3与实施例2的不同之处在于用淀粉代替糖来作为颗粒原料。同样，实验既在制剂中低的悬浮淀粉颗粒浓度(每毫升乙醇含0.1克)也在高的悬浮淀粉颗粒浓度(每毫升乙醇含0.5克)下进行。同样，白柱条所示的为由不含颗粒原料制剂所得到的结果，带垂直条纹的柱条所示的为由含低浓度惰性颗粒原料制剂所得到的结果，带平行条纹的柱条所示的为由含高浓度惰性颗粒原料制剂所得到的结果。
从图6a到7b可以看出，当聚合物浓度增加到每毫升乙醇含2毫克时(对应于图2中的区域A)，制剂的流体电动力学加工特性随着悬浮颗粒原料(糖或淀粉)的加入而提高。当聚合物浓度为每毫升乙醇含4毫克到每毫升乙醇含6毫克时(对应于图2中的区域B)，可以获得稳定喷雾。当聚合物浓度为每毫升乙醇含6毫克以上时(对应于图2中的区域C)，不含悬浮颗粒原料制剂的喷雾迅速被破坏。由引入悬浮颗粒原料而可以获得的最大流速的最大增加发生在较高的聚合物浓度下(每毫升乙醇含10～45毫克)。由图6a和7b可以看出，引入悬浮颗粒原料显著地提高了微滴扩展或幅角，同时，固体悬浮颗粒的存在在整个聚合物浓度范围内均是有益的。每毫升乙醇中聚合物的含量上限为45毫克，因为在如此高的聚合物浓度下，无论制剂中含有固体悬浮颗粒与否，用流体电动力学加工所获得的都是纤维产品而非微滴产品。
实施例4在本实施例中，所用到的聚合物为低粘度的乙基纤维素制剂，其由溶解在体积比为80∶20的甲苯∶乙醇混合物中的5体积％的乙基纤维素组成，在25℃下，其粘度为15厘泊。此处所指的乙基纤维素制剂为lo乙基纤维素(loEC)。通过如下方式获得四种不同的聚合物制剂，乙醇中两种不同浓度的乙基纤维素制剂(每毫升乙醇含20毫克和每毫升乙醇含100毫克)，由体积比为3∶7的乙醇∶水组成的混合溶剂制备的两种不同浓度的制剂(每毫升混合溶剂含20毫克和每毫升混合溶剂含100毫克)。对每一个制剂中不含有任何悬浮颗粒原料的制剂和制剂中每毫升溶剂(乙醇或乙醇∶水)悬浮有0.5克淀粉颗粒原料的制剂都进行实验。同样，图8a和8b所示的分别为微滴扩展和最大流速，其中微滴扩展在7.2毫升/小时的流速下获得，而可获得的最大流速则在场强度为4.7千伏/厘米的条件下观察到。在图8a和8b中，白柱条所示的为在不含悬浮淀粉的条件下所得到的结果，而带平行条纹的柱条所示的则为含淀粉制剂所得到的结果。
从图8a可以看出，对于那些含有低浓度聚合物(每毫升溶剂含20毫克)的制剂，引入悬浮颗粒原料不仅显著地提高了微滴扩展，同时也显著地提高了这些浓度下的最大流速。
实施例5在本实施例中，所使用的聚合物仍然为乙基纤维素制剂，在这种情况下，为由Ethocel(商品名)标准100优质乙基纤维素(由陶氏化学公司提供)组成的高粘度制剂，其在25℃下的粘度为100厘泊。此处所指的聚合物为hi乙基纤维素(hiEC)。溶剂为乙醇。测试两种不同聚合物浓度制剂，第一种聚合物浓度为每毫升乙醇含有8毫克聚合物，第二种聚合物浓度为每毫升乙醇含有40毫克聚合物。此外，对这两种聚合物制剂在引入和不引入悬浮淀粉颗粒的条件下均进行测试。在加入悬浮颗粒时，颗粒浓度为每毫升乙醇含0.5克。图9a和9b中所示的白柱条为由不含淀粉颗粒原料的制剂所得到的结果，而带平行条纹的柱条所示的则为由含悬浮颗粒原料的制剂所得到的结果。
从图9b中可以看出，当低聚合物浓度制剂中加入固体时，可获得的最大流速增大，而且，无论加入固体颗粒原料与否，高聚合物浓度制剂的可获得的最大流速仍然较大。
实施例6表1所示的为以含有和不含有1微米直径的聚四氟乙烯(表中为“PTFE”)珠或30微米玻璃珠(表中为“玻璃”)形式的惰性颗粒的不同甘油制剂进行实验的结果。
表1
由于表1所示溶液的高粘度特性，所以无法清楚地限定区域A、B和C。如表1和图10a中的照片所示，在提供持续悬浮的范围内，对所测试的任何比例的甘油和乙醇均发生细流化。但是，当加入大约10体积％的惰性颗粒(玻璃或聚四氟乙烯珠)后，制剂的喷雾性能以及图10b照片中所示的幅角均得到显著提高和增加。在这些情况下，喷雾由一细微微滴的外层喷雾和较大的不易流动微滴的内层喷雾组成，结果导致接地板上的沉降图案由外层离散微滴(表1中，外部＝固体)和内层聚结液体区域(表1中，内部＝液体)组成，而这又是由于，例如，一些颗粒聚集降低颗粒横向移动性和/或液体高粘度阻止单个颗粒自由移动所致。制剂中较大比例的乙醇含量可以使幅角得到较大的增加，这支持了第二种理论。
实施例7表2所示的为，在以每毫升乙醇含60毫克和每毫升乙醇含80毫克浓度的hi乙基纤维素(hiEC)组成的聚合物制剂中加入悬浮惰性颗粒原料的影响。在这种情况下，悬浮在制剂中的惰性颗粒原料含30微米的浓度为每毫升乙醇含0.1克的惰性玻璃珠。
表2
从表2中可以看出，在聚合物制剂中引入惰性颗粒原料后，当制剂中聚合物浓度较低时，幅角增大，当制剂中聚合物浓度较高时，喷雾稳定性增加。
图11a和11b所示的为每毫升制剂含80毫克时，不含与含悬浮颗粒原料制剂的喷雾特性。从表2和图11a和11b可以看出，引入颗粒原料提高了流体电动力学喷雾性能。
需要指出的是，上文所描述的惰性颗粒原料含玻璃珠的制剂通常情况下不在人体皮肤的吸入剂或局部使用。但是，当使用玻璃颗粒和聚合物珠时所观察到的影响(增大的最大流速和增大的幅角)这一事实却意味着，这些影响应该在几乎任何能够悬浮在制剂中的生物相容的惰性原料中观察到。
颗粒原料可以用任何为本领域的技术人员所熟知的适当方法进行悬浮。例如，可以在容器中引入一能够保持悬浮的机械或其他搅拌器。其他可能的方法有，可以在制剂中加入一粘度增强剂，如甘油、水溶性阿拉伯胶或纤维素聚合物衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基纤维素(HEC)。其他保持悬浮的方法，在例如，Tadros编著，Th.F科技出版社于1987年出版的教科书“固/液分配”第50页～59页中有描述。其他可用来保持悬浮的方法有聚合物表面活性剂，例如，在Uniqema技术学报00-4中描述的ATLOX系列聚合物表面活性剂。
从上面的实施例可以看出，在聚合物制剂中悬浮惰性颗粒原料有利于制剂的流体电动力学加工，能够在较高的流速下获得稳定喷雾，并且使幅角增大，这样，当出口3a与沉降表面之间保持特定距离时，所产生的喷雾就可以覆盖更大面积的目标表面。
图12所示的为可以用来实现上文所描述制剂的流体电动力学加工的分配器200的局部剖视图。从图12可以看出，分配器包括一包括第一个腔室21的外罩20，腔室21包括一电源22，如电池，而此电源又借助一开关SW连接至高压发生器23和泵24上，而泵24又连接在液体制剂容器25上，将容器中的制剂泵入到带有出口30a的管中(显示的为局部剖视图)。管30从第一个腔室21延伸到第二个包括一外罩的分配出口20a的腔室26。在本实施例中，管30为电绝缘且带有一耦合到高压发生器的高压电输出线路23a上的电极31。支撑在液体出口管30内的导电芯或棒32借助导线22a接地或连接到电源22的负极终端上。
当开关SW被打开后，便可以开始操作此分配装置，此时，在第一个电极31和第二个电极32之间形成一电场，液体制剂借助泵24从容器25中被泵入到液体出口30a。然后，从出口30a中引出的液体经过一如上文所描述的高压电场，将液体进行流体电动力学粉碎，从而产生微滴雾云或喷雾，最后，这些雾云或喷雾借助分配出口20a从装置中引出。
如上所述，在制剂中引入悬浮颗粒原料可以获得较大流速，这样，在特定的时间内，就可以输送更大剂量的药剂，同时，如上文所描述，增大的幅角有利于更密集范围内的喷雾。
可以将此分配装置设计成鼻腔吸入器，在这种情况下，制剂应含有一可借助鼻腔输送的活性组分。活性组分可以是用来通过对动物体，如人类的治疗、手术或诊断进行处理的药剂，或提高人类生活质量的药剂。药剂还可以是抗生素、抗癌制剂、或其他医药产品、疫苗、蛋白质、酶、DNA或DNA片断或其他生物产品、抗炎制剂、维生素、抗菌制剂、吗啡或其他镇痛药物以及尼古丁等。此外，在专利申请WO 00/35524中有可以用以分配上述制剂的鼻腔吸入器分配装置例子的描述。
同样，也可以将分配装置设计成能够将活性组分局部应用于人体表面，如皮肤表面或伤口表面的装置。在这种情况下，增大的幅角能够使局部应用于更大的面积上。
专利申请WO 98/03267中描述了其他可以用来分配本发明制剂的分配装置的例子。
也可以将此分配装置设计为用来分配活性组分为农药或其他农用产品的雾云或喷雾，同样，通过引入悬浮颗粒原料而获得的增大的幅角使得可以将装置置于更靠近需要喷雾面(例如，叶子表面)的位置，而同时又可以保持期望的覆盖面积，这样，不仅有利于且可以确保雾云或微滴喷雾携带的活性组分能够沉降在期望的目标物表面。
在专利申请WO 94/12285、WO 94/14543、WO 95/26235、WO00/35524、WO 99/07478以及WO 00/03267中有其他可以用来分配本发明制剂的流体电动力学粉碎装置的例子的描述，所有这些专利申请的内容均在此引入作为参考。
颗粒原料可以由任一种或许多不同类型的原料形成，唯一需要限制的是，颗粒原料能够生物相容且基本上不溶于聚合物制剂而又能悬浮在聚合物制剂中。颗粒原料种类的例子有白垩或高岭土颗粒或其他不溶于聚合物制剂的生物可相容聚合物颗粒；香料，这种剂型是用来口服，如人造或天然增甜剂(例如，简单糖和复合糖)和/或泡腾颗粒，也就是说，这种颗粒在口中泡腾，而在聚合物制剂中却不发生泡腾；活性组分颗粒。所有这些类型的颗粒可以是固体的、中空的或多孔的。其他可以使用的颗粒类型包括微胶囊(例如，可以由其他不溶于聚合物制剂的生物相容聚合物形成)；其为惰性(也就是说，含有空气、气体或惰性液体)或含一活性组分或固体、颗粒、液体或凝胶态组分；已经溶解或分配有活性组分的聚合物颗粒；活性组分表面用一不溶于聚合物制剂，如其它生物相容聚合物的涂料进行过涂布的颗粒。根据所需剂型的特性，可以使用任何一种或多种这样类型的颗粒，其中的颗粒可以是或引入一种活性组分，可以使用一种或多种不同的活性组分。颗粒大小可以是相同尺寸(单分配的)的或在一范围内，直径可以小于1mm(通常假定为球形)，典型地，直径在亚微米到100微米之间。颗粒未必一定为球形，其可以是，例如，椭球形、粒状、碎片状或棒状。
作为其它可能性，至少一定比例的悬浮颗粒原料含有活性组分。在制剂中引入活性组分作为悬浮颗粒有助于通过流体电动力学加工递送盐形式的活性组分，由于其极性性质，通常这些盐无法通过流体电动力学加工进行递送，因为如果溶解在制剂中，所得溶液的导电性会过高。
在上文描述的实施例中，所用溶剂为乙醇或乙醇-水混合物，也可以使用其它溶剂。同样，也可以使用生物相容聚合物。此外，聚合物制剂未必一定是溶液，也可以是聚合物熔融体，当然，在这种情况下，颗粒原料应该保持为固体，同时在熔融聚合物中，其本身不熔融。颗粒原料可以设计为在使用期间降解、溶解或分解，例如，在吸入或局部应用之后。在一实施例中，颗粒原料可以含有生物可降解或可分解聚合物，其在聚合物制剂中保持为固体，但是在经过流体电动力学处理之后，例如，在吸入或局部应用之后，发生降解或分解。将颗粒原料制成如上文所讨论的中空有利于此过程的发生。
在制剂中悬浮活性组分不仅能够使活性组分不发生喷雾(因为其水溶液导电性过高)，而且能够确保在一定尺寸(通过颗粒尺寸来测定)以下的微滴中不存在活性组分。这可能非常有利于从吸入器中分配的制剂，因为这可以确保不会将活性组分以附属微滴的形式带入到呼吸系统中。
由于聚合物的“粘性”作用，根据本发明的制剂也能够有效地将颗粒物质均匀地定位在目标物表面上，而此聚合物又有利于递送悬浮颗粒原料中包含的活性组分。
在本发明具体制剂中，加入聚合物提高了制剂的粘度，从而延长了悬浮液的保存期。如上文所描述，流速的增大首先是由于聚合物的加入，其次是由于悬浮颗粒原料的加入。从上文可以看出，在悬浮液中加入聚合物和颗粒原料使得一些原本不能够通过流体电动力学加工进行喷雾的液体具有了可喷雾性，并且增大了微滴的幅角或沉降角，从而有利于粘性流体获得更密集范围的喷雾。可以用任何传统方式将颗粒原料悬浮在制剂中，并且无需进行微粉化，因为喷雾期间聚合物的缓冲效应可以确保圆锥形射流不会被相对大的悬浮颗粒破坏。此外，喷雾特性甚至不会显著受到悬浮液分布不均和固体分离不良的负面影响。
权利要求
1.一种提供微滴喷雾的方法，该方法包括使液体制剂供应到一出口，并将从出口处流出的液体引入一电场中，该电场使液体碎裂为微滴，该方法包括供应一种作为液体制剂的聚合物制剂，其中悬浮有基本上惰性的颗粒原料。
2.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含一种溶解在溶剂中的聚合物溶液。
3.根据权利要求2的方法，其中的溶剂选自乙醇和乙醇-水混合物。
4.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含一种选自聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素的聚合物。
5.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含分子量为40000或360000的聚乙烯吡咯烷酮作为聚合物和乙醇作为溶剂。
6.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含一种在乙醇或乙醇-水混合物中的低粘度或高粘度乙基纤维素制剂的溶液。
7.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含在1毫升乙醇中的40mg～500mg分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
8.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含在1毫升乙醇中的40mg～180mg分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
9.根据权利要求1的方法，其中的聚合物制剂包含在1毫升乙醇中的2mg～45mg分子量为360000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
10.根据任一前述权利要求的方法，其中的颗粒原料包含至少一种糖、淀粉以及聚合物颗粒。
11.根据任一前述权利要求的方法，其中的颗粒原料还包含至少一种活性组分或至少一种活性组分的颗粒。
12.根据任一前述权利要求的方法，其中的聚合物被甘油代替。
13.根据任一前述权利要求的方法，其中基本上惰性的颗粒原料被含有至少一种活性组分的颗粒原料代替。
14.一种在流体电动力学加工装置中使用的液体制剂，该制剂包含一种聚合物制剂，其中基本上惰性的颗粒原料被悬浮。
15.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含一种溶解在溶剂中的聚合物溶液。
16.根据权利要求15的制剂，其中的溶剂选自乙醇和乙醇-水混合物。
17.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含一种选自聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素的聚合物。
18.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含分子量为40000或360000的聚乙烯吡咯烷酮作为聚合物和乙醇作为溶剂。
19.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含一种在乙醇或乙醇-水混合物中的低粘度或高粘度乙基纤维素溶液。
20.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含在1毫升乙醇中的40mg～500mg分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
21.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含在1毫升乙醇中的40mg～180mg分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
22.根据权利要求14的制剂，其中的液体制剂包含在1毫升乙醇中的2mg～45mg分子量为360000的聚乙烯吡咯烷酮，以及每1毫升乙醇中又含有0.1或0.5克悬浮在制剂中的颗粒原料。
23.根据任一前述权利要求14～22的制剂，其中的颗粒原料包含至少一种糖、淀粉以及聚合物颗粒。
24.根据任一前述权利要求14～23的制剂，其中的颗粒原料还包含至少一种活性组分或至少一种活性组分的颗粒。
25.根据任一前述权利要求14～24的制剂，其中的聚合物被甘油代替。
26.根据任一前述权利要求14～25的制剂，其中基本上惰性的颗粒原料被含有至少一种活性组分的颗粒原料代替。
27.一种分配装置，包括一具有分配出口的外罩并含有一装有根据任一权利要求14～26的液体制剂的液体制剂容器；与之连接以从容器接收液体且具有与分配出口相邻接的液体出口的液体供应器；和一用于提供处理由液体出口流出的液体的电压的电压源，此电压应足以将从出口引出的液体碎裂为微滴，微滴借助分配出口引出外罩。
28.根据权利要求27的分配装置，其中的电压源具有一使用者可操作的开关。
29.根据权利要求27或28的分配装置，其中液体供应器包含有一个泵。
30.一种吸入器，包含一具有能够给鼻腔提供微滴喷雾的分配出口的外罩，此外罩包括一装有根据任一权利要求14～26的液体制剂的液体制剂容器；与之连接以从容器接收液体且具有与分配出口相邻接的液体出口的液体供应器；和一用于提供处理由液体出口流出的液体的电压的电压源，此电压应足以将从出口引出的液体碎裂为微滴，微滴借助分配出口引出外罩。
全文摘要
提供了一种微滴喷雾方法，包括提供了一种液体聚合物制剂，其中，将惰性颗粒原料基本上悬浮至一出口，并将从出口处流出的液体引入一电场中，从而使液体碎裂为微滴。
文档编号A61M11/00GK1738598SQ02810478
公开日2006年2月22日 申请日期2002年3月22日 优先权日2001年3月22日
发明者D·N·达维斯, M·波拉, R·A·科菲 申请人:巴特尔纪念研究院