专利名称：3-喹啉-2(1h)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药品，特别涉及作为与血管新生有关的癌症和糖尿病性视网膜病等疾病的治疗剂有用的血管内皮细胞生长因子(VEGFVascular EndothelialGrowth Factor)抑制剂。
背景技术：
众所周知，某些疾病伴随着与其症状和病因密切有关的病理性血管新生。其中具有代表性的疾病是癌症，特别是实体癌，由于癌组织增殖使其直径超过了1～2mm，所以新生血管必须从原有的血管延伸到癌组织(J.Natl.Cancer Inst.，82，4(1990))，血管如果到达癌组织，则会使癌组织的增殖出现爆发性的加速。此外，糖尿病性视网膜病的视网膜也伴随着病理性血管新生，它常常会导致失明。另外，慢性类风湿性关节炎、牛皮癣、血管瘤、硬皮病、新生血管性青光眼等疾病也伴随着病理性血管新生，它也成为主要的症状之一(N.Engl.J.Med.，320，1211(1989))。因此，抑制血管新生的物质可能利用于实体癌和前述疾病的治疗。
血管内皮细胞是形成血管最内侧的层的细胞。血管新生是血管内皮细胞受生长因子和生理活性物质或物理损伤等刺激而出现增殖所引发的。某些直接或间接刺激血管内皮细胞的增殖的生长因子是公知的，但在对血管内皮细胞具有极特异作用的方面，与其他生长因子有区别的因子是血管内皮细胞生长因子(VEGF)。即，有报道在血管内皮细胞以外VEGF的受体仅在极有限的细胞出现，存在血管内皮选择性(J.Clin.Invest.，89，244-253(1992))。
显示VEGF与癌的关系的报道如下所述。大多数癌细胞分泌VEGF(Biochem.Biophys.Res.Commun.，194，1234(1993))。癌组织切片被抗VEGF抗体染色后，癌组织及其周围的新生血管被强烈染色(J.Exp.Med.，174，1275(1991)、CancerRes.，53，4727(1993))。VEGF受体之一遗传失活的小鼠，移植癌之后其增殖受到抑制(Nature，367，576(1994))。抗VEGF中和抗体对患癌症的小鼠显现出抗癌活性(Nature，362，841(1993)、Biochem.Biophys.Res.Commun.，194，1234(1993))。从以上事实可知，癌细胞分泌的VEGF对肿瘤血管新生起主要的作用。此外，已知VEGF与血管透过性的亢进有关，它是导致癌性腹水和胸水贮留的主要原因之一。
人的VEGF受体公知的有Flt-1和KDR/Flk-1这2种(FASEB J.，13，9-22(1999))。从这2种基因破坏的结果显示，Flt-1与内皮细胞的正常分化和形态形成有关，Flk-1与内皮细胞的形成和增殖有关(Nature，376，66-70(1995)、Nature，376，62-66(1995)、日本药理学杂志，107，119-131(1996))。VEGF与Flk-1受体结合，通过酪氨酸激酶介导的信号传递系统促进血管内皮细胞的增殖(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，9026-9030(1991))。此外，在体外VEGF对内皮细胞具有直接的血管新生诱导活性(J.Cell.Physiol，149，50-59(1991))。
因此，希望有抑制VEGF和VEGF受体(特别是Flk-1)的结合或抑制VEGF信号传递的VEGF抑制剂能够抑制血管新生和癌性腹水等，对癌，特别是实体癌的治疗起作用。
作为VEGF抑制剂，以往报道了抗VEGF人单克隆抗体(日本专利特开平9-316099号公报)和某些多肽(日本专利特开平9-255700、9-154588号公报)。最近，报道了以下式表示的SU6668(Cancer Res.，60，4152-4160(2000))、PTK787/ZK222584(Cancer Res.，60，2178-2189(2000))等显示VEGF抑制作用的可经口给药的低分子化合物。
此外，酪氨酸激酶抑制剂及作为血管新生抑制剂的有用化合物已知的有喹唑啉取代的羟基吲哚衍生物(WO 97/42187及WO 99/10349号公报)或吡咯并三嗪取代的二氢吲哚-2-酮衍生物(WO 00/71129号公报)。但是，对具体的药理数据并未揭示。
另一方面，作为3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物，报道了后述的本发明化合物(I’)中的m和n都为0的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮(以下简称为化合物A)的合成方法(Ann.Chim.(Rome)，57(6)，688-97(1967)；Chem.Pharm.Bull.，18(9)，1822-30(1970)及Chem.Pharm.Bull.，19(8)，1669-80(1971))。但是，对其医药方面的用途无任何揭示。
特别希望开发出作为与血管新生有关的癌，特别是实体癌和糖尿病性视网膜病等疾病的治疗剂有用的血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂，特别是能够经口给药的药物制剂。
发明的揭示本发明者对基于VEGF抑制作用的抑制血管新生的化合物进行了认真研究后发现，喹啉环的2位与二氢吲哚环的3位直接结合、使双键异构化的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物具有良好的VEGF抑制作用，可作为与VEGF有关的伴有血管新生的疾病的预防或治疗剂使用，从而完成了本发明。喹啉环的2位与二氢吲哚环的3位直接结合、使双键异构化的化合物已知的只有前述化合物A，但有关其医药方面的用途从来没有报道。具有这种骨架的化合物具有良好的VEGF抑制作用，可作为癌治疗药物使用是本发明者的新发现。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的新颖的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐， 式中符号具有以下含义A、B、E、G及J可相同或不同，表示N原子或C原子，R1及R2可相同或不同，表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ra、X-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra、X-C1-8亚烯基-Ra或X-C1-8亚炔基-Ra，但R1及R2不会分别取代于环氮原子，X表示O、CO、COO、OCO、S、SO、SO2、NRb、NRbSO2、SO2NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc、NRbCOO、OCONRb或键，Ra表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、O-低级亚烷基-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、N(低级亚烷基-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低级烷基、SO2低级烷基、SO2RIN、SO2-低级亚烷基-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OCO-NRbRc、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb、N(低级亚烷基-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低级亚烷基-COORb、CON(低级亚烷基-COORb)2、CRd＝N-O-Rc、CRd＝N-O-低级亚烷基-COORb或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc，
Rb、Rc、Rd可相同或不同，表示H、低级烷基、低级亚烷基-RIN或RIN，RIN表示可具有取代基的饱和杂环、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，n及m可相同或不同，表示0或1～4的整数，但A、B、E、G及J都为C原子时n或m的至少一方为1～4的整数，以下相同。
本发明还涉及下列通式(I’)表示的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐和制药学上允许的载体形成的新颖的医药组合物，特别是VEGF抑制剂、血管新生抑制剂及抗癌剂。
式中符号具有以下含义A、B、E、G及J可相同或不同，表示N原子或C原子，R1及R2可相同或不同，表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ra、X-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra、X-C1-8亚烯基-Ra或X-C1-8亚炔基-Ra，但R1及R2不会分别取代于环氮原子，X表示O、CO、COO、OCO、S、SO、SO2、NRb、NRbSO2、SO2NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc、NRbCOO、OCONRb或键，Ra表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、O-低级亚烷基-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、N(低级亚烷基-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低级烷基、SO2低级烷基、SO2RIN、SO2-低级亚烷基-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OCO-NRbRc、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb、N(低级亚烷基-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低级亚烷基-COORb、CON(低级亚烷基-COORb)2、CRd＝N-O-Rc、CRd＝N-O-低级亚烷基-COORb或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc，Rb、Rc、Rd可相同或不同，表示H、低级烷基、低级亚烷基-RIN或RIN，RIN表示可具有取代基的饱和杂环、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，n及m可相同或不同，表示0或1～4的整数，以下相同。
本发明的通式(I’)所示的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物包含前述文献揭示的化合物A。
对通式(I)及(I’)的化合物进行进一步的说明。
本说明书中，低级是指碳原子数1～6的直链或支链状烃链。低级烷基较好为碳原子数1～4的烷基，特别好的是甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。低级链烯基较好为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。低级炔基较好为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基及1-甲基-2-丙炔基。低级亚烷基较好为亚甲基、亚乙基、亚丙基及2，2-二甲基亚丙基。C1-8亚烷基、C1-8亚烯基及C1-8亚炔基表示碳原子数1～8的直链或支链状亚烷基、亚烯基及亚炔基。
环烷基较好为碳原子数3～8的环烷基，特别好的是环丙基、环戊基及环己基。芳基表示芳香族烃环基，较好为碳原子数6～14的芳基，可部分饱和，较好为苯基及萘基。杂芳基是含有1～4个选自O、S及N的杂原子的5～6元单环或与苯环稠合的杂芳基，可部分饱和。较好为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢噁唑基、5，6-二氢-4H-噁嗪基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基等。
卤原子包括F、Cl、Br及I原子。卤代低级烷基为有1个以上前述卤原子取代的前述低级烷基，较好为三氟甲基。
饱和杂环是含有1～4个作为环原子的N、O或S原子的3～8元、较好为5～7元饱和杂环基，可具有桥联，也可以与另1个饱和杂环或环烷基形成螺环(包含由氧代基衍生的1，3-二氧戊环等缩醛体)，较好为氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、奎宁环基、环氧乙烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、二氧戊环基、氧杂环丁烷基、全氢噻嗪基、四氢噻吩基及四氢呋喃基，特别好的是哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基及氧杂环丁烷基。
前述杂芳基及饱和杂环中，作为环原子的任意的C原子可被氧代基取代，S或N原子可被氧化形成氧化物或二氧化物。
可具有取代基的饱和杂环、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基及可具有取代基的杂芳基中的取代基较好为以下G1及C2组中的基团。更好的是G2组的基团，特别好的是G3组中的基团，最好的是G4组中的基团，Re、Rf及Rg表示H或低级烷基。
G1组低级链烯基、低级炔基、卤代低级烷基、NO2、NReCORf、NReCONRfRg、SRe、SO低级烷基、SO2低级烷基及(可被选自低级烷基、卤原子、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf及氧代基的基团取代的芳基)。
G2组(可被选自ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、环烷基、杂芳基及(可被低级烷基取代的饱和杂环)的基团取代的低级烷基)、卤原子、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、氧代基、CN、(可被选自低级烷基、卤原子、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf及氧代基的基团取代的饱和杂环)、环烷基及(可被选自低级烷基、卤原子、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf及氧代基的基团取代的杂芳基)。
G3组(可被选自ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、杂芳基及(可被低级烷基取代的饱和杂环)的基团取代的低级烷基)、卤原子、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、(可被低级烷基取代的饱和杂环)、环烷基及杂芳基。
G4组低级烷基及环烷基。
本发明中，m或n为2～4的整数时，存在多个R1或R2，R1和R2可相同也可不同。R1可在喹啉环的3～8位的任一位置取代。喹啉环的5或6位被R1取代的化合物及吲哚满酮环的5或6位被R2取代的化合物更好。
本发明的化合物(I)及(I’)中的较好的化合物如下所示。
(1)A、B及E，1)A和B为N原子且E为C原子，2)A或E的一方为N原子另一方为C原子、且B为C原子或3)A、B及E都为C原子，且G和J都为C原子或任一方为N原子、另一方为C原子的化合物，(2)A、B、E、G及J都为C原子的化合物，(3)R1及R2可相同或不同，表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ra、X-(可被OH取代的C1-8亚烷基)-Ra、X-C1-8亚烯基-Ra或X-C1-8亚炔基-Ra，Ra表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、O-低级亚烷基-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、N(低级亚烷基-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低级烷基、SO2低级烷基、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb或OCO-NRbRc，且Rb、Rc及Rd可相同或不同，表示H、低级烷基或RIN的化合物，(4)X表示O、CO、COO、S、NRb、CONRb、NRbCO、NRbSO2、NRbCONc或键的化合物，(5)m为0、1或2，R2表示低级烷基、Ra2、X2-C1-8亚烷基-Ra2，X2表示O、CO、COO、NRb、CONRb或键，Ra2表不卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRcCORb、SO2低级烷基、RIN、SO2NRbRc、OCO-Rb、CONRb-ORc、CRd＝N-ORc或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc的化合物，(6)n为0、1或2，R1表示低级烷基、Ra1、X1-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra1，X1表示O、CONRb、NRbCO、NRbCONRc或键，Ra1表示卤原子、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRb-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、NRdCONRbRc、RIN、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb或CONRb-ORc的化合物，(7)n为1或2，R1表示卤原子、低级烷基、CN、O-C1-8亚烷基-(可被选自G2组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-(可被选自G2组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-NRe-(可被选自G2组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-NRe-低级亚烷基-(可被选自G2组的基团取代的饱和杂环)、CO-(可被选自G2组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-(选自COORe、NReRf、环烷基及杂芳基的基团)或O-C1-8亚烷基-(选自COORe、NReRf、环烷基及杂芳基的基团)，且m为0、1或2，R2表示卤原子、低级烷基、CO2Re或CRe＝N-ORf的化合物，(8)n为1，R1表示O-C1-8亚烷基-(可被选自G4组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-(可被选自G4组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-NRe-(可被选自G4组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-NRe-低级亚烷基-(可被选自G4组的基团取代的饱和杂环)、CO-(可被选自G4组的基团取代的饱和杂环)、C1-8亚烷基-COORe、C1-8亚烷基-NReRf或O-C1-8亚烷基-COORe及O-C1-8亚烷基-NReRf的化合物，(9)m为1，R2表示CRg＝N-O低级亚烷基-(可被选自G2组的基团取代的杂芳基)，且n为O的化合物，(10)R2表示CRg＝N-O低级亚烷基-(可被选自G4组的基团取代的杂芳基)的化合物，(11)以下例举的化合物及其盐3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮、3-(6-{[(四氢-2H-吡喃-4基甲基)氨基]甲基}喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚-2-酮、3-{6-[(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮、3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮、3-{6-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮、3-{6-[(4-环己基哌嗪-1-基)甲基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮及3-[6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮。
本发明的化合物(I)及(I’)的喹啉环1位的氮原子～二氢吲哚环1位的氮原子连成的共轭体系中理论上具有可能的多个互变异构体或立体异构体，本发明包括这些异构体的分离体或它们的混合物。
本发明化合物根据取代基的种类有时还存在几何异构体和互变异构体，本发明包括这些异构体的分离体或它们的混合物。本发明的化合物有时具有手性碳原子，基于手性碳原子可存在异构体。本发明包括这些旋光异构体的混合物及分离体。
此外，本发明的化合物有时可成盐。只要是制药学上允许的盐，对其无特别限定，酸加成盐具体包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐等。与碱形成的盐包括与含有钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐及铵盐等。此外，本发明还包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂合物及多晶型物质。
本发明化合物包含药理学上允许的前体药物。药理学上允许的前体药物是具有在加溶剂分解或生理学条件下转换为本发明的NH2、NH、OH、CO2H等的基团的化合物。形成前体药物的基团包括Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷、分子设计163～198中记载的基团。例如，转换为OH的基团为可具有OCO-取代基的低级亚烷基-COOR(R为H或低级烷基，以下相同)，可具有OCO-取代基的低级亚烯基-COOR，可具有OCO-取代基的芳基，可具有OCO-低级亚烷基-O-低级亚烷基-COOR、OCO-COR、OCO-可具有取代基的低级烷基，可具有OSO2-取代基的低级亚烷基-COOR，O-酞酮基，5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基等。转换为CO2H的基团包括OCHR-O-CO低级烷基、OCHRO-CO-O低级烷基、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基等。此外，转换为NH2及NH的基团包括NHCO-OCH2-OCO-低级烷基、NCONH-低级烷基、2-四氢呋喃甲基氨基、1-吡咯烷基甲基氨基、NCH2OCO-低级烷基、5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮-4-基-甲氧基羰基氨基等。
(制备方法)本发明的化合物采用与文献记载的方法，例如，Chem.Pharm.Bull.，18(9)，1822-30(1970)、J.Am.Chem.Soc.，122(7)，1360-70(2000)等记载的方法同样的方法或采用本领域普通技术人员公知的方法能够容易地制得。
根据官能团的种类，有时存在从原料到中间体的阶段，采用适当的保护基对该官能团进行保护的情况，即用可容易地转换为该官能团的基团置换从制造技术上看是有效的。然后，根据需要能够除去保护基，获得所希望的化合物。该官能团包括氨基、羟基、羧基等。其保护基包括Greene及Wuts著的《Protective Groupsin Organic Synthesis》第3版记载的保护基，根据反应条件可适当选用。
以下说明具有代表性的制备方法。
式中，R3表示二乙氧基甲基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基乙基磺酰基等的保护基，L表示卤原子、磺酸酯基等可适用于该反应的离去基团，以下相同。
制法1本发明化合物(I)能够根据常规方法，使吲哚满酮类(V)与喹啉N-氧化物化合物(II)反应而制得。反应采用Ann.Chim.(Rome)，57(6)，188-97(1967)、Khim.Geterotsikl.Soedin.，10，1371-3(1970)、Chem.Pharm.Bull.，18(9)，1822-30(1970)及Chem.Pharm.Bull.，19(8)，1669-80(1971)记载的方法进行，反应在惰性溶剂(例如，氯仿、乙腈等)中、用反应对应量的化合物(II)及(V)或任一方过量的情况下、使用作为活化剂的适当的酰化剂(苯酰氯、乙酸酐等)、磺酰化剂(对甲苯磺酰氯等)、烷化剂(碘甲烷等)或甲硅烷化剂(氯三甲基硅烷等)、在常温～加温条件下、较好的是在溶剂回流温度下进行。采用乙酸酐的情况下，最好将其作为溶剂使用，最好在常温～加温条件下进行。
制法2步骤1中，根据J.Am.Chem.Soc.，122(7)，1360-70(2000)等记载的方法，反应在惰性溶剂(例如，甲苯、四氢呋喃(THF)等)中、在反应对应量的化合物(IV)及(VI)或任一方过量的情况下、在常温～加温下、在碱(例如，叔丁醇钠等)存在下、用钯络合物(例如，乙酸钯、氯化钯、二亚苄基丙酮二钯等)进行处理，能够制得化合物(III)。根据需要添加钯络合物的配位体(例如，BINAP、DPPF、Xantphos等)，利于反应的进行。
步骤2中，按照WO 97/42187号公报等记载的方法在盐酸等酸的存在下或按照Tetrahedron，56(7)，979-988(2000)等记载的方法在还原剂(例如，氢化三丁基锡等)存在下，使化合物(III)脱保护能够制得本发明的化合物(I)。
制法3 式中，hal表示卤原子，R4表示低级烷基，以下相同。
步骤1按照公知的反应条件(例如，J.Med.Chem.，42，5120-5130(1999)等)能够容易地进行。反应在惰性溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、THF等)中、在反应对应量的化合物(VIII)及(IX)或任一方过量的情况下、在常温～加温条件下、在碱(例如，氢化钠(NaH)、叔丁醇钠等)或酸(例如，乙酸)存在下进行，能够制得化合物(X)。步骤2中，按照常规的还原反应，例如，J.Med.Chem.，42，5120-5130(1999)等记载的方法，使化合物(X)的硝基还原能够制得本发明化合物(I)。根据需要，加温或加压有利于反应的进行。在上述过程中，化合物(X)能够根据常规方法的条件进行取代基的转换。例如，R2为以卤原子等为代表的离去基团时，能够通过本位置换反应置换为胺衍生物。此外，R1和R2为醛、酮等时，通过缩合反应等能够转换为肟化合物等。
其他制备方法本发明化合物能够采用上述制法以外的各种公知的取代基的修饰反应制得。例如，参考B.M.Trost编的COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS(PergamonPress)(1991)，R.C.Larock著的COMPREHENSIVE ORGANIC YRANSFORMATIONS(VCHPublishers)(1989)，J.March著的ADVANCED ORGANIC CHENISTRY(JohnWILEY&SON)(1992)或日本化学会编《实验化学讲座》第4版(丸善)等文献或其引用文献记载的条件，能够容易地制得。以下记载了主要的制备方法。
具有含氨基烷基的取代基的化合物能够(1)由具有卤原子取代的烷基或环氧基的化合物、按照常规的胺化反应，(2)由具有醛或酮的化合物、按照常规的还原胺化反应(例如，可参考Tetrahedron Lett.，31，5595-5598(1990)等)，(3)由具有被保护的氨基烷基的化合物、按照脱保护反应(例如，叔丁氧基羰基(Boc)时，经盐酸或三氟乙酸(TFA)等的处理，有邻苯二甲酰亚胺基时，经肼或甲胺的处理等)能够容易地制得。
还原胺化反应中，一方面以酮或仲胺或酮和仲胺等的组合反应难以进行的场合，例如，较好是采用与J.Org.Chem.，55(8)，2552(1990)记载的方法相同的方法制备。
具有含醚键的取代基的化合物由具有酚或羟基的化合物，采用例如Tetrahedron Lett.，40(4)，671-674(1999)；Chem.Lett.，(2)，97-98(1996)或Helv.Chim.Acta，81(5)，865-880(1998)记载的常规方法的O-烷基化反应或光延反应能够制得。具有含氨基的取代基的化合物由具有硝基的化合物经常法的还原反应能够制得。
具有羟基的化合物能够(1)由具有酯基等的化合物、按照常规方法的水解反应，(2)由具有苄基等的化合物、按照常规方法的氢解反应制得。具有羧基的化合物能够由具有酯基的化合物、按照常规方法的水解反应制得，特别是由苯甲醇等形成的酯的情况下，能够通过氢解反应制得。具有酰胺键的化合物能够通过使用了具有氨基的本发明化合物和酰氯、混合酸酐、碳化二亚胺等的常规方法的酰胺化反应，或使用了具有羧基的本发明化合物和胺的常规方法的酰胺化反应制得。
具有含氧肟酸酯的取代基的化合物能够由具有羧基的本发明化合物、通过使用了羟胺类的常规方法的酰胺化反应制得。具有含肟的取代基的化合物能够由具有醛或酮的本发明化合物、通过使用了羟胺类的常规方法的脱水缩合反应等制得。具有含脲键的取代基的化合物由具有氨基的化合物、通过使用了异氰酸酯或经过苯基氨基甲酸酯衍生物的常规方法的脲化反应等能够制得。
N-氧化物化合物通过公知的氧化反应，即在惰性溶剂中(例如，氯仿或二氯甲烷等)与间氯过苯甲酸、过氧化氢等氧化剂反应能够制得。通过相同的氧化条件，硫化物可转换为亚砜或砜。由具有N-羟基酰胺键的前体化合物通过脱羟化反应制得所希望的化合物时，通过常规方法的还原条件(例如，与乙酸中的金属铁的反应，氢解反应等)能够容易地制得。杂芳环的导入在具有部分结构的取代基导入后、通过利用常规方法的缩合反应转换为杂环的方法能够容易地进行。
(原料化合物的合成)本发明化合物的原料化合物的一部分是新颖的化合物，这些化合物与公知的原料的化合物一样或采用本领域普通技术人员公知的方法能够容易地制得。具有代表性的合成方法如下所示。
合成法1(烷基化)参考文献J.Med.Chem.，40，1252-1257(1997)等 式中，p表示1～8的整数，以下相同。
合成法2(氧化)参考文献Synthesis 87-90(1997)等 合成法3参考文献J.Heterocyclic Chem.，15，1425-1430(1978)等
根据常规方法，在适当的酰化剂、磺酰化剂、烷化剂或甲硅烷化剂存在下，以乙酰乙酸乙酯或丙二酸二酯等对化合物(II)进行处理，能够制得喹啉乙酸衍生物(IX)。
合成法4(园头反应)参考文献Synthesis，364-365(1981)等 式中，R3表示取代的烷基或0-取代烷基。
合成法5(卤化)参考文献J.Am.Chem.Soc.，77，1054-1055(1955)，Tetrahedron，54，13655-13680(1998)等 其他的原料化合物的合成法喹啉环上具有取代基的化合物可采用Heterocycles，54，105-108(2001)、J.Med.Chem.，26，580-585(1983)记载的方法或Org.Synth.Col.Vol.3，272(1955)、Syn.Commun.，15，125(1995)等，制得4-氯喹啉衍生物后，按照常规方法通过还原条件等除去氯而制得。
吲哚满酮环的合成可采用Synthesis，51-53(1993)或Eur.J.Med.Chem.，15，330-332(1980)等记载的条件容易地制得。
吲哚满酮环上的取代基的导入可通过与卤素衍生物的铃木-宫浦反应、弗里德尔-克拉夫茨反应及经过使用导入了酰卤的缩合反应转换为杂芳环的转换反应等进行。例如，可采用J.Med.Chem.，42，5120-5130(1999)，Synthesis，873-874(1989)，J.Org.Chem.，17，1252-1255(1952)等记载的方法。此外，导入的杂芳环上的伯胺可通过J.Med.Chem.，39，834-841(1996)记载的方法除去。
此外，根据需要可通过氨基化、亚氨基化、酰基化、烷基化、酰胺化、磺酰胺化、酯化、脲化、卤化、硝基化、氧化、还原、保护、脱保护等各种公知的取代基的修饰反应制得所希望的原料化合物。这些反应可参考前述日本化学会编《实验化学讲座》第4版(丸善)等文献记载的条件进行。
制得的本发明化合物的分离和精制可通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作完成。
各种异构体可利用异构体间的物理化学性状差异通过常规方法分离。例如，消旋化合物采用一般的拆分法(例如，与一般的光学活性酸(酒石酸等)导出非对映异构体盐的拆分法等)能够导出立体纯的异构体。此外，非对映异构体的混合物能够通过分别结晶化或色谱法等分离。具有光学活性的化合物也可通过采用适当的具有光学活性的原料制得。
产业上利用的可能性本发明的药物制剂具有VEGF抑制作用，对与VEGF有关的疾病和病症的治疗及改善有用。特别是作为由VEGF引起的血管新生的抑制剂，对癌，特别是实体癌、血管瘤等肿瘤的增殖抑制，对慢性类风湿性关节炎、牛皮癣、硬皮病等疾病的预防和治疗，以及糖尿病性视网膜病等视网膜疾病和新生血管性青光眼等眼疾病的预防和治疗有用。
如后述的试验例所示，本发明化合物对VEGF刺激导致的血管内皮细胞增殖具有良好的抑制活性。此外，本发明化合物能够抑制依赖于VEGF的体外血管新生。因此，本发明化合物对VEGF引发的血管内皮细胞增殖及血管新生具有抑制作用。
本发明化合物在使用患COL0205(人大肠癌)癌的裸小鼠的癌增殖抑制试验中，经口给药时，与对照组相比具有显著差异，确认了其对癌增殖的抑制作用，说明通过抑制VEGF诱导的血管新生的作用可抑制癌的增殖。因此，可作为能够经口给药的血管新生抑制剂及抗癌剂使用。
此外，本发明化合物对VEGF引发的血管透过性亢进具有抑制作用，作为癌性腹水·胸水贮留的改善剂有用。
试验例1 VEGF刺激的HUVEC增殖的抑制试验试验方法(细胞培养)在加入了添加物(2％FBS、0.4％FGF(成纤维细胞生长因子)、0.1％VEGF、0.1％IGF-I(胰岛素样生长因子I)、0.1％EGF(表皮生长因子)、0.1％抗坏血酸、0.1％GA-1000、0.1％肝素、0.04％氢化可的松)的EGM-2完全培养基(Clonetics)中培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。
(化合物评价)将HUVEC(10000个细胞/孔)用EGM-2完全培养基接种于涂敷有明胶的96孔板(IWAKI公司制)，培养一晚。用生理磷酸缓冲液洗涤后，更换成低血清培养基(Medium 199/0.1FBS)，培养24小时。调制评价化合物的10mM的DMSO溶液，用低血清培养基稀释。以0.001～10μM的最终浓度加入各孔中。经过2小时的化合物处理后，添加最终浓度为10ng/ml的人重组VEGF(R&D系统)。18小时后，以5μCi/孔加入[3H]胸苷(Amersham Pharmacia)。4小时后，加入50μl/孔的0.2％SDS溶液使反应停止，在GF/C Unifilter(Packard)上回收。过滤器上收集的、被参入DNA的放射活性，在添加25μl的Microscinti 20(Packard)后，用TopCount(Packard)进行测定。以添加VEGF时的[3H]胸苷参入量作为100％、未添加VEGF时的参入量作为0％，计算试验化合物的50％抑制浓度(IC50值)作为化合物的抑制活性IC50。
结果结果如下表所示。本试验可确认，本发明化合物具有良好的VEGF抑制作用。
表1
试验例2体外血管新生抑制试验试验方法使用血管新生测定试剂盒(KURABO制)。培养液使用试剂盒中所附的专用培养基中加入了10ng/ml的VEGF(R&D系统)的培养基。调制试验药剂的10mM的DMSO溶液，用专用培养基稀释，使最终浓度达到0.003～1μM。以未添加试验药剂的血管新生量作为阳性对照，以添加了25μg/ml抗VEGF抗体(Sigma)的血管新生量作为阴性对照。培养开始后第4、7及10天按照前述方法调制试验药剂，与各孔内的培养基交换。在第13天按照试剂盒中所附的方法进行细胞层的固定。即，用生理磷酸缓冲液洗涤后加入用冰冷却的70％乙醇，通过室温静止30分钟进行细胞层的固定。然后，吸引除去乙醇溶液，用封闭液(blocking，含有1％BSA的生理磷酸缓冲液)洗涤。
形成的管腔的染色使用CD31染色用管腔染色试剂盒(KURABO制)。即，用封闭液将试剂盒所附的小鼠抗人CD31抗体稀释4000倍，然后加入各孔中，于37℃保温60分钟后，用封闭液洗涤3次，各孔中添加用封闭液稀释了500倍的山羊抗小鼠IgG碱性磷酸酯酶结合物溶液，于37℃保温60分钟。保温后，用蒸馏水对各孔洗涤3次。然后，在各孔中加入溶于蒸馏水的BCIP/NBT溶液，进行5～10分钟的室温保温。保温后用蒸馏水洗涤3次，自然干燥。在显微镜下对孔中心四周的4处拍摄管腔染色图像，以TIFF的形式保存。管腔形成量的定量使用血管新生测定试剂盒所示的图像软件(ScnImage)。输入保存为图像软件的文件，记录按阈值及测量指令所得的像素数。将由1个孔所得的4处的像素数的平均值作为该孔的管腔形成量。
将未添加试验药剂条件的阳性对照孔的像素数作为100％，添加抗VEGF抗体条件的阴性对照像素数作为0％，算出试验药剂的50％抑制浓度作为试验药剂的IC50值。
结果本试验中，本发明化合物显现出良好的活性，例如，化合物A的IC50值为0.069μM。
试验例3使用患有人大肠癌的裸小鼠的体内癌增殖抑制试验试验方法在雌性Balb/c裸小鼠的背部皮下接种作为人大肠癌的COL0205细胞4×106个。在肿瘤容量达到50～100mm3时起14天内每天1次口服试验化合物。作为对照组，经口服用0.5％的甲基纤维素水溶液。肿瘤直径的测定使用游标卡尺，在末次给药的次日测定。此外，肿瘤容量用以下的计算式计算。
肿瘤容量＝(短径2×长径)/2结果本试验中，本发明实施例4、41、44、54、96、99、111、113、115、132、134、148、310及311的化合物以10或30g/kg/天的剂量口服时，与对照组相比具有显著差异，确认了对癌增殖的抑制。
以通式(I)表示的化合物或其盐的1种或2种以上为有效成分的医药组合物可采用本领域常用的药剂用载体、赋形剂等通过常规方法制得。给药时可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、吸入剂等口服的方式，或静注和肌注等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮用溶液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜的溶液剂、经粘膜的贴剂等非口服的方式中的任一种。
本发明的经口给药的固体组合物可采用片剂、散剂和颗粒剂等。这种固体组合物中，1种或1种以上的活性物质至少与1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。组合物中还可按照常规方法包含惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂和纤维素乙醇酸钙等崩解剂、稳定剂和助溶剂。片剂或丸剂根据需要可包以蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性薄膜。
口服的液体组合物包含药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，例如，精制水和乙醇。该组合物中除了惰性稀释剂以外，还含有湿润剂、悬浮剂等助剂和甜味剂、矫味剂、芳香剂及防腐剂。
非经口给药的注射剂中含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂和悬浮剂中含有注射用蒸馏水及生理食盐水。非水溶性溶液剂和悬浮剂中含有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类和吐温80(商品名)等。这类组合物中还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等助剂。它们可通过截留细菌的过滤器过滤、配合使用杀菌剂或照射而实现无菌化。它们也可制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后再使用。
经口给药时，1天的给药量对应于体重约为0.001～50mg/kg，较好为0.01～10mg/kg，静脉注射时，1天的给药量对应于体重约为0.0001～5mg/kg，可以1天1次也可分数次给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等根据不同情况适当决定。
实施发明的最佳方式以下，根据实施例对本发明进行更详细的说明。实施例使用的原料化合物的制备方法如参考例所示。本发明的化合物并不仅限于以下实施例记载的化合物。
参考例、实施例及后述表中记载的物理化学性状的略号分别为F+FAB-MS(M+H)+、F-FAB-MS(M-H)-、FFAB-MS(M)+、E+ESI-MS(M+H)+、EESI-MS(M)+、N11H-NMR(DMSO-d6，TMS内标)的特征峰δppm，以及N21H-NMR(CDCl3，TMS内标)的特征峰δppm。
参考例A1在喹啉-2-基乙酸乙酯的DMF溶液中加入60％的NaH，搅拌后，加入N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺，再搅拌。从反应液中精制生成物，获得茶色泡状的{4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}(喹啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯F+435。
参考例A2在喹啉-2-基乙酸乙酯的乙酸溶液中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶，于50℃搅拌。自然冷却后，滤取生成的沉淀，获得呈红色固体的(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(喹啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯。F+373。
参考例A3在(5-氟-2-硝基苯基)(喹啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯的吡啶溶液中加入吗啉，于100℃搅拌后精制，获得呈红色固体的(5-吗啉-4-基-2-硝基苯基)(喹啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯。F+422。
参考例B1在冰冷却下，在4-氟-3-硝基苯甲酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯和催化量的DMF并搅拌。蒸去溶剂后，使残渣溶于THF，在冰冷却下，滴入0-(环丙基甲基)羟胺盐酸盐和三乙胺(TEA)的THF溶液中。搅拌反应液后，精制生成物，获得呈黄色固体的N-(环丙基甲氧基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺。F+255。
参考例B2在2-氧代二氢吲哚-5-羧酸的THF溶液中加入氯甲酸乙酯和TEA并搅拌。然后在反应液中加入N，N-二乙基乙二胺，搅拌后精制，获得呈茶色固体的N-[(2-二乙基氨基)乙基]-2-氧代二氢吲哚-5-甲酰胺。F+276。
参考例C在6-(2-溴乙氧基)喹啉N-氧化物的乙腈溶液中加入吗啉，于100℃搅拌后精制，获得呈淡褐色固体的6-[(2-吗啉-4-基)乙氧基]喹啉N-氧化物。F+275。
参考例D在4-溴-2-甲基-5-硝基苯甲醛的THF溶液中加入甲氧基胺盐酸盐，于50℃搅拌8小时。由反应液精制生成物，获得呈无色油状的4-溴-2-甲基-5-硝基苯甲醛O-甲基肟。F-272，274。
参考例E1在6-羟基喹啉的DMF溶液中加入60％的NaH，于50℃搅拌。自然冷却后，在反应液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷，搅拌后精制，获得呈黄色油状的6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉。F+220。
参考例E2在7-羟基二氢吲哚-2-酮的DMSO溶液中加入N-(2-氯乙基)-N，N-二乙胺盐酸盐和碳酸钾，室温下搅拌30分钟后，在50℃搅拌30分钟，然后精制生成物，获得呈黄色油状的7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]二氢吲哚-2-酮。F+249。
参考例E3在6-羟基喹啉、2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙醇及三苯基膦的THF溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯，搅拌后精制，获得呈黄色固体的6-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]喹啉。F+241。
参考例E4使6-羟基喹啉悬浮于2M的氢氧化钠水溶液中，然后加入硫酸氢四丁基铵及1，2-二溴乙烷，于60℃搅拌后精制，获得呈褐色油状物的6-(2-溴乙氧基)喹啉。F+252，254。
参考例E5在2-[(6-羟基喹啉-5-基)甲基]二异氢吲哚-1，3-二酮的DMF溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷和碳酸铯，于70℃搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，回流下搅拌后，自然冷却，获得呈茶色固体的2-{[6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-5-基]甲基}二异氢吲哚-1，3-二酮。F+363。
参考例F在60％NaH的DMF溶液中加入哌啶-2-酮，于50℃搅拌。自然冷却后，在反应液中加入6-(2-溴乙氧基)喹啉，搅拌后精制，获得呈黄色油状的1-[2-(喹啉-6-基氧)乙基]哌啶-2-酮。F+271。
参考例G在6-(2-溴乙氧基)喹啉1-氧化物的乙酸酐溶液中加入3-氧代丁酸乙酯，于60℃搅拌。使反应液呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。在蒸去溶剂后的残渣中加入4M的盐酸并搅拌后，使反应液呈碱性，再用乙酸乙酯萃取。精制生成物，获得呈黄色油状的[6-(2-溴乙氧基)喹啉-2-基]乙酸乙酯。F+338，340。
参考例H1在6-(2-溴乙氧基)喹啉的乙酸乙酯溶液中加入70％的间氯过苯甲酸，并搅拌。滤取生成的沉淀物，获得呈淡黄色固体的6-(2-溴乙氧基)喹啉N-氧化物。F+268，270。
参考例H2在2-(4-氟-3-硝基苯基)-4，5-二氢-1，3-噁唑的四氯化碳溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺及偶氮二异丁腈，回流下搅拌后精制，获得呈无色固体的2-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑。F-208。
参考例H3冰冷却下，在3-喹啉-6-基丙-1-醇的二氯甲烷/DMSO混合溶液中加入TEA和三氧化硫吡啶络合物，搅拌后精制，获得呈茶色油状的3-喹啉-6-基丙醛。N22.87～2.93(2H，m)，3.15(2H，t)，7.39(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.61(1H，s)，8.05(1H，d)，8.08～8.12(1H，m)，8.87(1H，dd)，9.86(1H，t)。
参考例H4冰冷却下，在3-喹啉-6-基丙醛的叔丁醇和水的混合溶液中加入2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和亚氯酸钠，同温度下搅拌2小时。使pH达到5～6后用氯仿萃取，蒸去溶剂，获得呈无色固体的3-喹啉-6-基丙酸。F+202。
参考例I1在N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺的THF溶液中加入1.0M的甲硼烷/THF溶液，回流下搅拌。反应液用冰冷却后，加入甲醇搅拌。蒸去溶剂后，在残渣中加入6M的盐酸，于100℃搅拌。自然冷却后，使反应液碱性化，用乙酸乙酯萃取。用1M的盐酸对有机层进行萃取后，碱性化，再用氯仿萃取。蒸去溶剂，获得呈黄色油状的N，N-二乙基-N-(4-氟-3-硝基苄基)胺。F+227。
参考例I2冰冷却下，在4-氧代-4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)丁酸乙酯的TFA溶液中加入三乙基甲硅烷，于45℃搅拌后室温下再搅拌。精制生成物，获得呈无色固体的4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)丁酸乙酯。F+248。
参考例I3冰冷却下，在3-喹啉-7-基丙酸乙酯的THF溶液中加入氢化铝锂，相同温度下搅拌4小时。在反应液中加水，滤去生成的沉淀。浓缩滤液，残渣用氯仿和水分液。从有机层精制生成物，获得呈无色油状的3-喹啉-7-基丙-1-醇。F+230。
参考例I4在6-(3-羟基-1-丙炔基)喹啉的乙醇溶液中加入10％的钯炭(Pd-C)，常压室温下加氢。吸收理论量的氢后，催化剂用硅藻土滤除。蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(以下简称SCC)精制，获得呈无色油状的3-喹啉-6-基丙-1-醇。N21.95~2.05(3H，m)，2.92(2H，t)，3.73(2H，t)，7.38(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.61(1H，s)，8.03(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.86(1H，dd)。
参考例J1在2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮的乙醇溶液中加入硫代乙酰胺，搅拌后精制，获得呈无色固体的4-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑。F+255。
参考例J2在4-氟-3-硝基苯甲酸的苯溶液中加入亚硫酰二氯，回流下搅拌。蒸去溶剂后，使残渣溶于二氯甲烷中。然后，在冰冷却下，加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇的二氯甲烷溶液中，并搅拌。滤去生成的沉淀，用氯仿洗涤。从滤液中蒸去溶剂，在残渣中加入亚硫酰二氯并搅拌。然后，在反应液中加入乙醚，通过倾析除去可溶于乙醚的组分后，用氯仿稀释。由有机层精制生成物，获得呈黄色油状的2-(4-氟-3-硝基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑。N21.39(6H，s)，4.16(2H，s)。
参考例J3在100℃搅拌4-氯-3-硝基苯甲酰胺的N-(1，1-二甲氧基乙基)-N，N-二甲胺溶液。蒸去溶剂后，加入羟胺盐酸盐和1M氢氧化钠水溶液、1，4-二噁烷和乙酸，室温下搅拌，再在90℃下搅拌。蒸去溶剂后，在残渣中加入1M的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取并精制，获得呈橙色固体的5-(4-氯-3-硝基苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑。F+240。
参考例K冰冷却下，在3-喹啉-6-基丙-1-醇的二氯甲烷溶液中滴入三溴化磷，慢慢升温至室温后，回流下搅拌。自然冷却后精制，获得呈无色油状的6-(3-溴丙基)喹啉。N22.27(2H，qui)，2.99(2H，t)，3.43(2H，t)，7.40(1H，dd)，7.59(1H，dd)，7.63(1H，s)，8.06(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.88(1H，dd)。
参考例L在6-溴喹啉、丙炔醇的二乙胺溶液中加入氯化二(三苯基膦)钯(II)及碘化亚铜，于45℃搅拌。由反应液精制生成物，获得呈无色固体的6-(3-羟基-1-丙炔基)喹啉。F+184。
参考例M1在4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸的乙醇溶液中加入浓硫酸，回流下搅拌后精制，获得呈无色固体的4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯。F+260。
参考例M2在4-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸的DMF溶液中加入碳酸钾和碘丙烷，搅拌后精制，获得呈黄色固体的4-溴-2-甲基-5-硝基苯甲酸丙酯。E301，303。
参考例N冰冷却下，在二氢吲哚-2-酮和氯化铝的二氯乙烷悬浮液中加入琥珀酸单乙酯单酰氯，室温下搅拌后，于50℃再搅拌。自然冷却后，将反应液注入冰水中，滤取生成的沉淀，获得呈茶色固体的4-氧代-4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)丁酸乙酯。F+262。
参考例0在6-溴二氢吲哚-2-酮的二甲氧基乙烷溶液中加入四(三苯基膦)钯并搅拌。然后，在反应液中加入3-呋喃基硼酸及碳酸钠的水溶液，回流下搅拌。精制生成物，获得呈桃色固体的6-(3-呋喃基)二氢吲哚-2-酮。F+200。
参考例P在3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)丙酸乙酯的二氯甲烷溶液中加入吡啶和甲磺酰氯，搅拌后精制，获得呈茶色固体的3-{2-甲氧基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯。F+302。
参考例Q在3-{2-甲氧基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯、TEA的甲醇溶液中加入90％的丙烯醛并搅拌。蒸去溶剂后，使残渣溶于二氯甲烷中，在其中加入三氟甲磺酸，搅拌后精制，获得呈无色固体的3-[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-1，2-二氢喹啉-7-基]丙酸乙酯。N21.26(3H，t)，3.83(3H，s)。
参考例R在3-[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-1，2-二氢喹啉-7-基]丙酸乙酯的乙醇溶液中加入氢氧化钾水溶液并搅拌。在反应液中加入1M的盐酸后，蒸去溶剂。在残渣中加入乙醇及浓硫酸，回流下搅拌。自然冷却后，用氯仿和水稀释反应液，碱性化后，将反应液分液，由有机层进行精制，获得呈无色固体的3-(6-甲氧基喹啉-7-基)丙酸乙酯。N21.22(3H，t)，4.12(2H，q)。
参考例S在4-(4-氯-3-硝基苯基)-1，3-噻唑-2-胺溴酸盐中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液，分液。将有机层蒸去溶剂后的残渣溶于DMF中，然后，于70℃加入亚硝酸异戊酯的DMF溶液中，相同温度下搅拌，精制生成物，获得呈无色油状的4-(4-氯-3-硝基苯基)-1，3-噻唑。F+241。
参考例T在4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯的四氯化碳溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈，回流下搅拌后精制，获得呈无色固体的4-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸乙酯。N21.42(3H，t)，4.40(2H，q)，7.99(1H，s)。
参考例U冰冷却下，在浓硫酸中加入4-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸乙酯和硝酸钾，搅拌后精制，获得呈无色油状的4-溴-2-甲酰基苯甲酸乙酯。E256，258。
参考例V冰冷却下，在浓硫酸中加入4-溴-2-甲基苯甲醛及硝酸钾并搅拌。然后，将反应液注入冰水中，滤取生成的沉淀后洗涤，获得呈茶色固体的4-溴-2-甲基-5-硝基苯甲醛。N12.74(3H，s)，10.24(1H，s)。
参考例W在原甲酸甲酯中加入メルドラム酸，于100℃搅拌10分钟。然后，在反应液中加入4-溴-3-甲氧基苯胺，回流下搅拌，再在自然冷却下搅拌。滤取生成的沉淀后洗涤，获得呈茶色固体的5-{[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮。F+355，357。
参考例X在DOW THERM(Fluka公司制)中加入二苯基醚，升温至270℃。在其中加入5-{[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮，相同温度下搅拌后，自然冷却至40℃，在其中加入石油醚，滤取生成的沉淀，获得呈茶色固体的6-溴-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮。F+253，255。
参考例Y在6-溴-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮的亚硫酰二氯溶液中加入DMF，回流下搅拌。在蒸去了溶剂的残渣中加入氯仿及甲苯，再次蒸去溶剂。用乙醚使残渣结晶化，获得呈无色固体的6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉。F+271，273。
参考例Z冰冷却下，在(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇的THF/DMF混合溶液中加入邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯，相同温度下搅拌后精制，获得呈无色固体的2-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]二氢异吲哚-1，3-二酮。F+294。
参考例AA1在4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液中加入2-(1-氧化吡啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，室温下搅拌。滤取生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤后，获得呈黄色固体的2-(1-氧化吡啶-4-基)乙胺。F+139。
参考例AA2在2-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]二氢异吲哚-1，3-二酮的乙醇溶液中加入肼一水合物，回流下搅拌。自然冷却后，用硅藻土过滤生成的沉淀，浓缩滤液。在残渣中加入氯仿，滤去不溶物后，浓缩滤液，获得呈茶色油状的(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺。F+164。
参考例BB在60％NaH的DMSO悬浮液中慢慢滴入丙二酸二甲酯后，于100℃搅拌。冷却至室温后，加入N-(2，5-二氯-4-硝基苯基)乙酰胺，相同温度下搅拌后于100℃下再搅拌。精制生成物后，用乙酸乙酯结晶化，获得呈无色固体的[(5-(乙酰基氨基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯。F344。
参考例CC1在[(5-(乙酰基氨基)-4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯的DMSO溶液中加入无水氯化锂及水，于100℃搅拌。自然冷却后，将反应液注入乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液中，用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层后浓缩，再用甲醇对所得粗结晶进行重结晶，获得呈无色固体的[5-(乙酰基氨基)-4-氯-2-硝基苯基]乙酸甲酯。F286。
参考例CC2在回流下搅拌(4-甲酰基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯的6M盐酸溶液。用冰使反应液冷却后，滤取生成的沉淀，洗涤后获得呈茶色固体的(4-甲酰基-2-硝基苯基)乙酸。F+210。
参考例DD在[5-(乙酰基氨基)-4-氯-2-硝基苯基]乙酸甲酯的乙酸溶液中加入还原铁，于100℃搅拌。自然冷却后，用硅藻土过滤反应液，再用DMF洗涤。浓缩滤液后加水，滤取生成的沉淀，水洗后获得呈无色固体的N-(6-氯-2-氧代二氢吲哚-5-基)乙酰胺。F+225。
参考例EE在喹啉-7-甲醛的甲苯溶液中加入四氢呋喃-2-基甲胺，用Dean-Stark装置回流搅拌。使蒸去溶剂后的残渣溶于甲醇，加入硼氢化钠并搅拌。蒸去溶剂后，将残渣溶于THF，再加入叔丁氧基甲酸酐，于70℃搅拌。蒸去溶剂后，将残渣以SCC精制，获得呈无色油状的喹啉-7-基甲基(四氢呋喃-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。F+343。
参考例FF在3-溴-2-甲酰基苯甲酸乙酯的1，2-二氯乙烷溶液中加入二乙胺和三乙酰氧基硼化钠并搅拌。精制后，获得呈无色油状的3-溴-2-(二乙基氨基甲基)苯甲酸乙酯。F+314，316。
与上述参考例同样操作，获得后述表2～5中记载的参考例化合物。
实施例1冰冷却下，在6-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]喹啉N-氧化物(510mg)的氯仿(25ml)溶液中加入苯酰氯(0.3ml)，相同温度下搅拌30分钟。然后，加入二氢吲哚-2-酮(265mg)，于90℃加热回流8小时。自然冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯，搅拌30分钟。滤取生成的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。另-方面，浓缩母液的有机层，滤取沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。合并2份沉淀物，用乙醇重结晶，获得呈红色固体的3-(6-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮111mg。
实施例2在喹啉-7-羧酸乙酯(3.07g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(3.3g)，室温下搅拌1小时。蒸去溶剂，滤取残渣，用乙酸乙酯洗涤。将所得固体溶于乙酸酐(30ml)中，再加入二氢吲哚-2-酮(3.1g)，于55℃搅拌12小时。蒸去溶剂后加入乙醇，滤取生成的沉淀，所得粗结晶用乙醇重结晶，获得65mg呈红色固体的2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-7-羧酸乙酯。
实施例3采用与实施例1同样的方法，由二氢吲哚-2-酮(2.1lg)和喹啉-4-甲醛1-氧化物(2.12g)获得(a)呈红色固体的2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-4-甲醛234mg。浓缩结晶母液，残渣用SCC(氯仿-甲醇洗脱)精制后，滤取所得固体，用乙醇重结晶，获得(b)呈茶色固体的3-(4-二乙氧基甲基喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚-2-酮55mg。
实施例4使3-[6-(2-溴乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮(1.86g)悬浮于乙腈(100ml)，再加入吗啉(2.11g)，于80℃搅拌4小时。自然冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残渣用SCC(甲醇-乙酸乙酯-28％的氨水洗脱)精制，所得固体用乙醇重结晶，获得呈红色固体的3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮960mg。
实施例5在2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，3-二氢喹啉-6-甲醛(0.5g)、2-吗啉-4-基乙胺(0.91ml)的二氯乙烷(35ml)溶液中加入乙酸(0.99ml)，室温下搅拌2小时。然后，在反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g)，室温下搅拌13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯乙烷萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残渣用SCC(氯仿洗脱)精制后，滤取所得固体，用乙酸乙酯洗涤，获得呈橙色固体的3-(6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚-2-酮168mg。
实施例6在2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-甲醛(0.6g)、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(0.89ml)的二氯乙烷(3ml)溶液中加入四异丙氧基钛(0.68ml)，室温搅拌1小时。冰冷却后，在反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g)，室温搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯乙烷萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。残渣用SCC(用氯仿洗脱)精制后，滤取所得固体，用乙酸乙酯洗涤，获得呈红色固体的3-(6-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基}喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚-2-酮114mg。
实施例7在3-[6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮(100mg)的乙醇(3ml)及氯仿(3ml)的混合溶液中加入吡咯烷(64mg)，于40℃搅拌1.5小时。自然冷却后蒸去溶剂。残渣用SCC(氯仿-甲醇-28％氨水洗脱)精制后，所得固体用2-丙醇重结晶，获得呈橙色固体的3-[6-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮9mg。
实施例8在{[2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-基]氧}乙酸(280mg)、1-羟基苯并三唑(79mg)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(225mg)的DMF(10ml)溶液中加入吗啉(0.088ml)，室温下搅拌3天。然后，将反应液注入水中，滤取生成的沉淀后，用水及乙醇洗涤，获得呈红色固体的3-[6-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮253mg。
实施例9冰冷却下，在3-[6-氨基喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮(142mg)的乙腈(10ml)悬浮液中加入TEA(0.3ml)及溴乙酰溴(0.15ml)，室温搅拌。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿，室温搅拌30分钟。滤取沉淀物，用氯仿洗涤后获得红色固体(196mg)。在所得红色固体的乙腈(20ml)悬浮液中加入吗啉(413ml)，于70℃搅拌2小时。自然冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙腈，室温搅拌30分钟。滤取沉淀物，用乙腈洗涤后，获得红黑色固体。所得红黑色固体用SCC(甲醇-乙酸乙酯-氯仿-28％饱和氨水洗脱)精制，所得固体用乙醇洗涤后，获得呈红色固体的2-吗啉-4-基-N-[2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-基]乙酰胺72mg。
实施例10在3-[6-硝基喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮(1.13g)的DMF(50ml)溶液中加入10％Pd-C(57mg)，在氢氛围气下于室温搅拌17小时。反应液用硅藻土过滤后，在滤液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残渣用SCC(甲醇-氯仿-乙酸乙酯-28％氨水洗脱)精制，所得固体用沸腾的乙醇洗涤后，获得呈红色固体的3-[6-氨基喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮463mg。
实施例11在3-[6-(2-(硫代吗啉-4-基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚]-2-酮(690mg)的氯仿(20ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(414mg)，室温下搅拌2小时。滤取生成的沉淀后，用甲醇重结晶，获得呈橙色固体的3-{6-[2-(1，4-二氧化硫代吗啉-4-基)乙氧基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮12mg。
实施例12冰冷却下，在4-{[2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-基]羰基}哌嗪-1-基羧酸叔丁酯(155mg)的乙醇(1ml)溶液中加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液(5ml)，相同温度下搅拌2小时。浓缩反应液后滤取残渣，用热乙醇洗涤，获得呈橙色固体的3-[6-(哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮盐酸盐122mg。
实施例13在2-{[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-5-基]甲基}异二氢吲哚-1，3-二酮(20mg)的乙醇(10ml)溶液中加入肼盐酸盐(6.5mg)，于100℃搅拌5小时。自然冷却后，用硅藻土过滤，浓缩滤液。残渣用乙醇(2ml)溶解，冰冷却下加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液，相同温度下搅拌15分钟。蒸去溶剂，滤取残渣，用热的2-丙醇洗涤，获得呈红色固体的3-[5-氨基甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮盐酸盐5mg。
实施例14在苯甲酸2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-基甲酯(200mg)的甲醇(10ml)悬浮液中加入1M的氢氧化钠水溶液(4ml)，于70℃加热搅拌15分钟。自然冷却后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，所得残渣用SCC(甲醇-乙酸乙酯-28％氨水洗脱)精制。所得固体用乙醇重结晶，获得呈红色固体的3-(6-羟基甲基喹啉-2(1H)-亚基)二氢吲哚-2-酮24mg。
实施例15在3-[6-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮盐酸盐(190mg)的甲醇(5ml)/THF(10ml)混合溶液中加入35％福尔马林(0.08ml)、氰基硼氢化钠(35mg)，室温搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取生成的沉淀后水洗。所得固体用SCC(氯仿-乙酸乙酯-甲醇-28％氨水洗脱)精制。滤取所得固体，用热乙醇洗涤后，获得呈红色固体的3-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-2(1H)-亚基}二氢吲哚-2-酮30mg。
实施例16在3-[6-氨基喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮(103mg)的二甲苯(15ml)悬浮液中加入3-吡啶基异氰酸酯(162mg)，于130℃加热回流。滤取沉淀物，在甲醇(25ml)中加热回流后，趁热过滤，获得呈红色固体的1-[2-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)-1，2-二氢喹啉-6-基]-3-(吡啶-3-基)脲48mg。
实施例17在喹啉-2-基乙酸乙酯(860mg)的DMF(10ml)溶液中加入60％NaH(320mg)，室温搅拌10分钟。然后，在冰冷却下加入4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(746mg)，相同温度下加热搅拌30分钟。将反应液注入冰水中，再加入1M的盐酸水溶液使反应液呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥并浓缩。在残渣中加入乙酸(20ml)和铁粉(800mg)，于100℃搅拌1小时。滤去不溶物，用DMF洗涤后，在母液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。残渣用甲醇洗涤，获得呈红色固体的3-[喹啉-2(1H)-亚基]二氢吲哚-2-酮-6-羧酸乙酯274mg。
实施例18在(5-氟-2-硝基苯基)(喹啉-2(1H)-亚基)乙酸乙酯(354mg)的吡啶(15ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(1.6g)，于100℃搅拌4小时。自然冷却后，用乙酸乙酯稀释，再用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。残渣溶于乙酸(10ml)，加入还原铁(200mg)，于100℃搅拌2小时。自然冷却后，用硅藻土过滤反应液，再用甲醇洗涤。浓缩滤液后，溶于氯仿，用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。残渣用SCC(乙酸乙酯-己烷洗脱)精制后，滤取所得固体，用乙酸乙酯洗涤，获得呈红色固体的5-二甲基氨基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮15mg。
实施例19在6-甲氧基二氢吲哚-2-酮(200mg)的乙酸酐(10ml)溶液中加入喹啉1-氧化物(214mg)，于50℃搅拌5小时。自然冷却后，注入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残渣用SCC(氯仿洗脱)精制后，用乙醚结晶化。滤取所得结晶，用氯仿洗涤后，获得呈红色固体的6-甲氧基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮30mg。
实施例20冰冷却下，在喹啉-2-基乙酸乙酯(516mg)、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(400mg)的THF(10ml)溶液中加入60％NaH(96mg)，室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。残渣溶于甲醇(10ml)，加入羟胺盐酸盐(168mg)后，于50℃搅拌18小时。蒸去溶剂后，将残渣溶于乙酸(20ml)，加入还原铁(600mg)，于50℃搅拌18小时。反应液用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水、1M的氢氧化钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。滤取残渣，用2-丙醇洗涤。所得粗结晶用DMF重结晶，获得呈红色固体的6-(1-甲氧基亚氨基乙基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮250mg。
实施例21在6-乙酰基-1-羟基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮(96mg)的乙酸(5ml)溶液中加入还原铁(50mg)，于100℃搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤后浓缩滤液。残渣用DMF重结晶，获得呈橙色固体的6-乙酰基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮35mg。
实施例22在乙酸2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-5-羧酸酐(234mg)的甲醇(5ml)溶液中加入1M的氢氧化钠水溶液(2ml)，室温搅拌10分钟。在反应液中加入1M的盐酸使其呈酸性后，滤取生成的沉淀，用乙醚和水洗涤。所得粗结晶用DMF重结晶，获得呈橙色固体的2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-5-羧酸65mg。
实施例23使4-(2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-5-基)丁酸乙酯(350mg)悬浮于6M的盐酸(15ml)中，回流下搅拌5小时。自然冷却后，滤取生成的沉淀，水洗后，获得呈橙色固体的4-(2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-5-基)丁酸97mg。
实施例24在5-苄氧基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮(183mg)的乙酸(10ml)溶液中加入5％Pd-C(100mg)，在4个大气压下于室温加氢18小时。反应液用硅藻土过滤后浓缩滤液。滤取所得固体，用甲醇洗涤后，获得呈红色固体的5-羟基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮68mg。
实施例25在2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-6-羧酸苄酯(120mg)的DMF(20ml)溶液中加入5％Pd-C(50mg)，在1个大气压下于室温加氢3小时。在反应液中加入DMF(80ml)，趁热用硅藻土过滤后浓缩滤液。滤取所得固体，用甲醇洗涤，获得呈红色固体的2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-6-羧酸44mg。
实施例26在2-(2-氧代-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(93mg)的二氯甲烷(5ml)和THF(5ml)的混合溶液中加入TFA(5ml)，室温搅拌18小时。蒸去溶剂后，在残渣中加入甲醇，滤取生成的结晶，获得呈红色固体的6-(1H-吡咯-2-基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮56mg。
实施例27在5-(2-氯乙酰基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮(337mg)的DMF(10ml)溶液中加入硫代乙酰胺(90mg)，于100℃搅拌1小时。然后，将反应液注入水中，滤取生成的沉淀，用水和乙醇洗涤。所得固体溶于氯仿-甲醇混合溶液，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。残渣用DMF重结晶，获得呈红色固体的5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮68mg。
实施例28在5-(4-氯丁酰基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮(350mg)的DMF(20ml)溶液中加入咪唑(144mg)，于55℃搅拌5天。自然冷却后，将反应液注入冰水中，滤取生成的沉淀后水洗。上述沉淀用SCC(氯仿-甲醇洗脱)精制后，滤取所得固体，用乙醚洗涤后，获得呈橙色固体的5-(4-羟基丁酰基)-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮61mg。
实施例29在(4-甲酰基-2-硝基苯基)[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]乙酸乙酯(354mg)的甲醇(5ml)溶液中加入乙氧基胺盐酸盐(98mg)，室温下搅拌1小时。蒸去溶剂后，残渣溶于乙酸(10ml)，加入还原铁(200mg)，于100℃搅拌1小时。自然冷却后，加入氯仿-2-丙醇(3∶1)的混合溶液和1M的氢氧化钠水溶液，用硅藻土过滤，再用氯仿洗涤。滤液分液后，有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸干燥后，蒸去溶剂。残渣用SCC(氯仿-甲醇洗脱)精制。所得固体溶于甲醇(5ml)，加入4M的氢化氢/乙酸乙酯溶液(0.25ml)，室温下搅拌10分钟。滤取生成的沉淀，用甲醇洗涤，获得呈红色固体的3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)喹啉-2(1H)-亚基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲醛O-乙基肟盐酸盐58mg。
实施例30冰冷却下，在喹啉-2-基乙酸乙酯(215mg)、1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮(200mg)的DMF(5ml)溶液中加入60％NaH(80mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液注入水中，用1M的盐酸使其酸性化后，滤取生成的沉淀并水洗。所得固体溶于乙酸(10ml)，加入5％Pd-C(50mg)，在3.5个大气压下于室温加氢18小时。反应液用硅藻土过滤，用DMF洗涤后浓缩滤液。滤取残渣，用乙醇洗涤。所得粗结晶用DMF重结晶，获得6-乙酰基-1-羟基-3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮70mg。
与上述实施例同样操作，获得后述表6～20记载的实施例化合物。后述表2～5和表6～20中分别示出了参考例化合物和实施例化合物的结构式与物理化学性状。此外，表21～22中揭示了化学结构式的化合物通过与前述实施例或制备方法中记载的方法大致相同或者是本领域普通技术人员公知的略有变化的方法能够容易地制得。
表中的略号是Rex参考例编号，Ex实施例编号，Co化合物编号，Str结构，Sal盐(空栏游离体，Su琥珀酸盐，HCl盐酸盐，Sy制备方法(数字表示前述实施例的编号，表示该化合物采用与前述实施例相同的方法制备)，Rsy参考例制备方法(符号表示前述参考例的符号，表示该化合物采用与前述参考例相同的方法制备)，Dat物理化学性状，Me甲基，Et乙基，Pr正丙基，iPr异丙基，cPr环丙基，Bu正丁基，iBu异丁基，chex环己基，Ph苯基，Bz苯甲酰基，Bn苄基，Ac乙酰基，Ms甲基磺酰基，Thie33-噻吩基，Py22-吡啶基，Py33-吡啶基，Py44-吡啶基，Thia44-噻唑基，Pipl1-哌啶基，Pip22-哌啶基，Pip33-哌啶基，Pip44-哌啶基，Morp吗啉-4-基，Pipera1-哌嗪基，Pim4-甲基-1-哌嗪基，Iml1-咪唑基，Im22-咪唑基，Fu33-呋喃基，Pyrr22-吡咯基，Pyrim22-嘧啶基，Pyrim55-嘧啶基，Pyra2-吡嗪基，Tet2H-四唑-5-基，Thiom硫代吗啉-4-基，Boc叔丁氧基羰基及Pht邻苯二甲酰亚胺-2-基。取代基前的数字表示取代位置，存在多个R1或R2基时，与取代位置一起示于表中。例如，4-OMe-5，6-F2表示4位有甲氧基取代，5及6位有F原子取代。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
权利要求
1.以下通式(I)表示的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐， 式中符号具有以下含义A、B、E、G及J可相同或不同，表示N原子或C原子，R1及R2可相同或不同，表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ra、X-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra、X-C1-8亚烯基-Ra或X-C1-8亚炔基-Ra，但R1及R2不会分别取代于环氮原子，X表示O、CO、COO、OCO、S、SO、SO2、NRb、NRbSO2、SO2NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc、NRbCOO、OCONRb或键，Ra表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、O-低级亚烷基-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、N(低级亚烷基-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低级烷基、SO2低级烷基、SO2RIN、SO2-低级亚烷基-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OCO-NRbRc、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb、N(低级亚烷基-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低级亚烷基-COORb、CON(低级亚烷基-COORb)2、CRd＝N-O-Rc、CRd＝N-O-低级亚烷基-COORb或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc，Rb、Rc、Rd可相同或不同，表示H、低级烷基、低级亚烷基-RIN或RIN，RIN表示可具有取代基的饱和杂环、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，n及m可相同或不同，表示0或1～4的整数，但A、B、E、G及J都为C原子时n及m都为0的情况除外。
2.如权利要求1所述的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐，其中，A、B、E、G及J都为C原子。
3.如权利要求2所述的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐，其中，m为0、1或2，R2表示低级烷基、Ra2、X2-C1-8亚烷基-Ra2，X2表示O、CO、COO、NRb、CONRb或键，Ra2表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRcCORb、NRbRc、SO2低级烷基、RIN、SO2NRbRc、OCO-Rb、CONRb-ORc、CRd＝N-ORc或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc。
4.如权利要求3所述的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐，其中，n为0、1或2，R1表示低级烷基、Ra1、X1-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra1，X1表示O、CONRb、NRbCO、NRbCONRc或键，Ra1表示卤原子、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRb-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、NRdCONRbRc、RIN、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb或CONRb-ORc。
5.以下通式(I’)表示的3-喹啉-2(1H)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物或其盐和制药学上允许的载体形成的医药组合物， 式中符号具有以下含义A、B、E、G及J可相同或不同，表示N原子或C原子，R1及R2可相同或不同，表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ra、X-(可被ORb取代的C1-8亚烷基)-Ra、X-C1-8亚烯基-Ra或X-C1-8亚炔基-Ra，但R1及R2不会分别取代于环氮原子，X表示O、CO、COO、OCO、S、SO、SO2、NRb、NRbSO2、SO2NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc、NRbCOO、OCONRb或键，Ra表示卤代低级烷基、卤原子、NO2、CN、ORb、O-低级亚烷基-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低级亚烷基-NRbRc、NRd-低级亚烷基-ORb、N(低级亚烷基-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低级烷基、SO2低级烷基、SO2RIN、SO2-低级亚烷基-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OCO-NRbRc、OCO-Rb、NRd-低级亚烷基-COORb、N(低级亚烷基-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低级亚烷基-COORb、CON(低级亚烷基-COORb)2、CRd＝N-O-Rc、CRd＝N-O-低级亚烷基-COORb或CRd＝N-O-低级亚烷基-NRbRc，Rb、Rc、Rd可相同或不同，表示H、低级烷基、低级亚烷基-RIN或RIN，RIN表示可具有取代基的饱和杂环、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，n及m可相同或不同，表示0或1～4的整数。
6.如权利要求5所述的医药组合物，为血管内皮细胞生长因子抑制剂。
7.如权利要求5所述的医药组合物，为血管新生抑制剂。
8.如权利要求5所述的医药组合物，为抗癌剂。
全文摘要
本发明提供了医药品，特别提供了作为与血管新生有关的实体癌及糖尿病性视网膜病等疾病的治疗药物有用的血管内皮细胞生长因子(VEGFVascular Endothelial GrowthFactor)抑制剂。即，以下通式(I)表示的新颖的3－喹啉－2(1H)－亚基二氢吲哚－2－酮衍生物或其盐具有良好的VEGF抑制作用、血管新生抑制作用及抗肿瘤作用，能够作为较好的VEGF抑制剂、血管新生抑制剂及抗癌剂。
文档编号A61P27/02GK1511151SQ0281053
公开日2004年7月7日 申请日期2002年5月23日 优先权日2001年5月24日
发明者三水清宽, 久道弘幸, 松久彰, 木野山功, 早川昌彦, 谷口伸明, 出山行孝, 黑光贞夫, 八寻清, 冈田稔, 功, 夫, 孝, 幸, 彦, 明 申请人:山之内制药株式会社