作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物的制作方法

专利名称：作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-甲酰基羟胺类化合物、这些化合物在各种医疗应用中的用途(包括治疗可用肽脱甲酰基酶抑制剂治疗的疾病，如细菌感染的治疗)、以及包含这些化合物的药物组合物。
宿主生物中微生物感染的治疗要求在杀灭微生物的同时对宿主的损伤尽可能小的有效手段。因此，针对致病生物特有特征的药物对治疗来说是理想的。青霉素是这类药物的一个极为熟知的例子。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳动物细胞的存活并不需要细胞壁，对受细菌感染的人给予青霉素会杀灭细菌但却不杀伤人细胞。
但是，抗生素和抗微生物剂的使用也造成了对这些药物的抗性增加。随着细菌对较老的、使用较为广泛的抗微生物剂产生抗性，必须开发新的抗微生物剂以为受微生物感染的人和非人动物提供有效的治疗。
肽脱甲酰基酶是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成是以N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始的。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)脱除。这一活性是蛋白质成熟所必需的。现已证明，PDF对细菌的生长是必需的(Chang等，J.Bacteriol.，Vol.171，pp.4071-4072(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol.，Vol.176，No.23，pp.7387-7390(1994)；Mazel等，EMBO J.，Vol.13，No.4，pp.914-23(1994))。由于真核生物的蛋白质合成并不依靠fMet起始，所以能够抑制PDF的药物对开发新的抗微生物药物和抗菌药物来说是诱人的候选药物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A，Truper HG，Dworkin M，Harder Wand Schleifer K-H(eds.)，“The Prokaryotes”，2 nd ed.，New YorkSpringer-Verlag(1992)；Holt JG(主编)，“Bergey′s Manual of SystematicBacteriology”，Vols.1-4，BaltimoreWilliams & Wilkins(1982，1986，1989)。
PDF属于金属蛋白酶这个大类。虽然PDF明显具有能够表征金属蛋白酶的许多特征，但在许多重要方面不同于该大类的其他成员。首先，活性酶中的金属离子似乎是Fe(II)，也有可能是另一种二价金属阳离子，而不是较为常见的锌离子(Rajagopalan等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，pp.12418-12419(1997))。其次，该二价离子似乎不仅在催化方面，而且在蛋白质的结构完整性方面都起到重要的作用。第三，该二价离子的第三个配体是半胱氨酸，而不是其他金属蛋白酶中的组氨酸或谷氨酸，该配体不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的远处该基序的N末端。最后，溶液结构表明PDF的二级结构和三级结构与其他原型金属蛋白酶相比有明显的差别(见Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.262，pp.375-386(1996))。大肠杆菌(E.coli)、噬热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus)、噬热栖热菌(Thermus thermophilus)的PDF已得到定性鉴定(见Meinnel等，J.Mol.Biol.，Vol.267，pp.3749-3761(1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二价离子是锌离子，从含锌的蛋白质中获得了前面概述的结构特征。该蛋白质的结构已用NMR法测定(见O’Connell等，J.Biomol.NMR，Vol.13，No.4，pp.311-324(1999))。
金属蛋白酶对正常代谢的很多方面都是很关键的。其中称为基质金属蛋白酶(MMP)的一类金属蛋白酶参与组织重建过程，例如细胞外基质的降解。据信，这些酶在正常的或有益的生物学现象中起作用，如妊娠过程中黄体的形成(见Liu等，Endocrinology，Vol.140，No.11，pp.5330-5338(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone，Vol.25，No.2，pp.197-203(1999))、以及健康儿童的骨骼生长(Bord等，Bone，Vol.23，No.1，pp.7-12(1998))。在许多疾病如癌症、关节炎和自身免疫疾病中都曾并发涉及金属蛋白酶的紊乱。
由于MMP在正常生理过程中的重要性，较为理想的是开发出抑制只存在于原核生物中的金属蛋白酶PDF，同时又避免对MMP有明显抑制的药物。另外，如果抑制PDF的治疗效果胜过由于MMP抑制造成副作用的风险，则也可以使用同时也抑制MMP的PDF抑制剂。
现已开发出许多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，另外也有许多研究工作致力于寻找这些化合物及相关化合物的合成方法(见Izquierdo-Martin等，J.Am.Chem.Soc.，Vol.114，pp.325-331(1992)；Cushman等，Chapter 5，“Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases”，Topics in Molecular Pharmacology，Burgen & Roberts，eds.(1981)；Mohler等，Nature，Vol.370，pp.218-220(1994)；Gearing等，Nature，Vol.370，pp.555-557(1994)；McGeehan等，Nature，Vol.370，pp.558-561(1994)；美国专利4,052,511、4,303,662、4,311,705、4,321,383、4,599,361、4,804,676、5.128,346、5,256,657、5,268,384、5,447,929、5,453,423、5,552,419、5,614,625、5,643,908、5,712,300、5,869,518；欧洲专利公开EP 236872、EP 274453、EP 334244、EP 423943、EP 489577、EP 489579、EP 497192、EP 574758；PCT国际专利申请公开WO 90/05716、WO 90/05719、WO 91/02716、WO 92/1383 1、WO 92/22523、WO 93/09090、WO 93/09097、WO 93/20047、WO 93/24449、WO 93/24475、WO 94/02446、WO 94/02447、WO 94/21612、WO 94/25434、WO 94/25435、WO 95/33731、WO 96/25156、WO 96/26918、WO 97/30707、WO 97/49674、WO 98/55449、WO 99/02510)。
对PDF抑制剂的研究工作比起MMP抑制剂来要少得多。国际专利申请WO 99/39704叙述了N-甲酰基羟胺衍生物。Durand等人(Arch.Biochem.Biophys.，Vol.367，No.2，pp.297-302(1999))叙述了PDF的肽醛抑制剂。Hao等人(Biochemistry，Vol.38，pp.4712-4719(1999))叙述了PDF抑制剂(S)-2-O-(H-膦酰氧基)-L-己酰基-L-亮氨酰-对硝基苯胺。Hu等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，Vol.8，pp.2479-2482(1998))讨论了PDF的肽基H-膦酸酯抑制剂。Meinnel等人(Biochemistry，Vol.38，No.14，pp.4288-4295(1999))介绍了甲酰化肽和假肽是PDF抑制剂。
鉴定出能够作用于对现有抗生素有抗性的细菌的新抗生素是十分重要的，有鉴于此，希望开发出可供作为抗菌剂和抗微生物剂评定和使用的新的PDF抑制剂。本发明满足了这一需要。
具体地说，本发明提供一种N-[1-氧-2-烃基-3-(N-羟基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烃或硫杂氮杂环4-7烃或二氮杂环4-7烃(本说明书中统称为“本发明化合物”)、其盐或其前药，例如式(I)的化合物或其盐或其前药 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R为烃基；R1为芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烃基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7环烃基；n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。
在一个实施方案中，R1为式(II)的杂芳基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲酰基；在另一个实施方案中，R1优选为式(II)的杂芳基 其中R6、R7、R8和R9与前面式(II)的定义相同；例如，其中a.)R6是硝基、烃基、取代烃基、苯基、羟基、甲酰基、杂烃基芳基、烃氧基、酰基或酰氧基；优选烃基特别是C1-7烃基、羟基、或烃氧基特别是C1-7烃氧基；R7、R8和R9是氢；或b.)R6、R8和R9是氢，R7是烃基、取代烃基、苯基、卤素、烃氧基或氰基，优选烃基特别是C1-7烃基、取代烃基特别是取代C1-7烃基如-CF3、或烃氧基特别是C1-7烃氧基；或c.)R6、R7和R9是氢，R8是烃基、取代烃基、卤素、硝基、氰基、硫代烃氧基、酰氧基、苯基、烃基磺酰基或羧基烃基，优选烃基特别是C1-7烃基、取代烃基特别是-CF3、卤素或羧基烃基；或者d.)R6、R7和R8是氢，R9是烃基、卤素或羟基；或e.)R7和R9是氢，R6和R8各自独立地是卤素、烃基、取代烃基、苯基或氰基；或f.)R7和R9各自是烃基或取代烃基，R6和R8是氢；或g.)R6和R9是氢，R7是烃基或取代烃基，R8是硝基；或h.)R8和R9是氢，R6是氰基，R7是烃氧基；或i.)R7和R8是氢，R6是烃基、取代烃基、烃氧基或SCN，R9是烃基或取代烃基；或j.)R6和R7是氢，R8是硝基或卤素，R9是烃基或取代烃基；或k.)R6、R7、R8和R9是氢；或l.)R6和R7与所连接的碳原子一起形成苯基，该苯基优选被羟基取代，R8和R9是氢；或m.)R6和R7是氢，R8和R9与所连接的碳原子一起形成苯基；或n.)n是0；或
o.)n是0，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烃基或卤素，更优选的是R6、R7、R8和R9是氢；或p.)n是0，R6、R8和R9氢，R7是烃基；或q.)n是0，R6、R7和R9氢，R8是烃基或卤素。在另一个实施方案中，R1具有式(II.2) 其中R6、R7、R8和R9与前面式(II)的定义相同；优选R7和R8与所连接的碳原子一起形成苯基，R6和R9是氢。
在另一个实施方案中，R1具有式(III) 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、苯基、卤素、羟基或烃氧基，例如其中a.)R6和R8是氢，R9是氢或烃基，R7是烃基、取代烃基或苯基；b.)R6、R7和R9是氢，R8是卤素、烃基或取代烃基；c.)R7、R8和R9是氢，R6是羟基。
在一个特别有用的实施方案中，杂芳基具有式(III.1) 其中R6、R7、R8和R9与前面式(III)的定义相同。
在另一个实施方案中，R1是未取代的苯基或苯基被烃氧基(如甲氧基)或芳氧基(如苯氧基)取代。
在另一个实施方案中，R1具有式(IV) 其中R10和R11各自独立地是氢或卤素。优选R10和R11或者均为氢，或者均为卤素。
除非特别指明，本说明书中使用的下列术语具有以下的含义。
术语“环烃”或“环烃基”含有3-7个环碳原子，是例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氮杂环4-7烃”含有一个环杂原子，该杂原子为氮。包括该杂原子在内，它含有4-7个、特别是4或5个环原子。
术语“硫杂氮杂环4-7烃”含有二个环杂原子，即氮和硫。包括这两个杂原子在内，它含有4-7个、特别是5个环原子。
术语“二氮杂环4-7烃”含有二个环杂原子，这两个杂原子均为氮。包括这两个杂原子在内，它含有4-7个、特别是5个环原子。
术语“烃基”指饱和或不饱和脂族基团，例如烯基或炔基、环烃基、或取代烃基，包括具有1-10个碳原子的直链、支链和环状基团。“烃基”不论出现在何处，都优选是饱和脂族基或环烃基，更为优选的是C1-7烃基，特别是C1-4烃基。“烃基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基，尤其是正丁基。
术语“取代烃基”指被1个或更多个取代基、优选1-3个取代基取代的烃基，所述取代基包括但不限于诸如卤素、低级烃氧基、羟基、巯基、羧基、环烃基、芳基、杂芳基等取代基。取代烃基的实例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟甲基、1-或2-羟乙基、甲氧甲基、1-或2-乙氧乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基等。
术语“芳基”指具有一个单环(包括但不限于诸如苯基等基团)或多个稠合环(包括但不限于诸如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的芳香碳环基团，尤其是苯基。
术语“杂芳基”指4-7元单环芳香杂环或由一个4-7元单环芳香杂环和一个稠合苯环组成的双环。该杂芳基在其环内具有至少一个杂原子，优选一或二个杂原子，包括但不限于诸如N、O和S等杂原子。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以未被取代或被1个或更多个取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-7烃基，特别是C1-4烃基，例如甲基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基和甲酰基。
本说明书中所用的术语“羰基胺”指-NHC(O)-基团，其中该基团的氨基部分与芳基/杂芳基连接，而该基团的羰基部分与氮杂环4-7烃、硫杂氮杂环4-7烃或二氮杂环4-7烃连接。
术语“杂烃基”指如上定义的饱和或不饱和C1-10烃基，尤其是作为该基团的主链、支链或环链一部分的、含有一个或更多个杂原子的C1-4杂烃基。杂原子可以独立地选自-NR-(其中R是氢或烃基)、-S-、-O-和-P-，优选-NR-(其中R是氢或烃基)和/或-O-。杂烃基可以与分子的其余部分在杂原子(如果有可利用的价键)或碳原子处连接。杂烃基的实例包括但不限于诸如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-等基团。
该杂烃基可以未被取代或被1个或更多个取代基、优选1-3个取代基取代，所述取代基包括但不限于烃基、卤素、烃氧基、羟基、巯基、羧基，尤其是苯基。该基团上的杂原子及碳原子可以被取代。杂原子也可以是氧化形式。
本说明书中所用的术语“烃氧基”是指与氧原子连接的C1-10烃基，优选C1-7烃氧基，更优选C1-4烃氧基。烃氧基的实例包括但不限于诸如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基等基团。
本说明书中所用的术语“酰基”是指基团-(O)CR，其中R是烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基。酰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本说明书中所用的术语“酰氧基”是指-OC(O)R，其中R是氢、烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基或乙基，或者苯基或如上所限定的取代烃基。
本说明书中所用的术语“烃氧羰基”是指基团-COOR，其中R是烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基或乙基。
本说明书中所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘，尤其是氟。
本说明书中所用的术语“硫代烃氧基”是指基团-SR，其中R是如上所限定的烃基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本说明书中所用的术语“杂烃基芳基”是指被芳基尤其是苯基取代的杂烃基如-O-CH2-。苯基本身也可以被一个或更多个取代基如卤素(尤其是氟和氯)和烃氧基(如甲氧基)取代。
本说明书中所用的术语“烃基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R是烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基磺酰基。
“保护基”是指具有下列特征的化学基团1)能够以良好的产率与所期望的官能团选择性反应，生成受保护底物，而该受保护底物对需要保护的预定反应是稳定的；2)可以从受保护底物上选择性脱除，生成所期望的官能团；3)可以被与这些预定反应中存在或生成的其他官能团相容的试剂以良好的产率脱除。适宜的保护基的例子见于Greene等，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1991)。优选的氨基保护基包括但不限于苄氧羰基(CBz)、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或适宜的光不稳定性保护基，例如6-硝基藜芦氧羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基、硝基苄基、二甲基二甲氧基苄基、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。优选的羟基保护基包括Fmoc、TBDMS、光不稳定性保护基(例如硝基藜芦氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基醚)。特别优选的保护基包括NPEOC(4-硝基苯乙氧羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基-甲氧羰基)。
应该认识到，式(I)化合物可以以旋光异构体、外消旋体或非对映异构体形式存在。例如，R2和R3为不同残基的式(I)化合物或R4和R5为不同残基的式(I)化合物是不对称的，因此可以有R或S构型。应该理解，本发明包括所有对映体及其混合物。同样的表述也适用于所提到的具有不对称碳原子的起始原料。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或盐形式存在，例如以可药用盐的形式存在。化合物的“可药用盐”指生理上或药学上可接受的盐，该盐具有母体化合物的所期望的药理活性，并且不产生不良的毒理效应。这类盐包括(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸的例子有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或者与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)配合而形成的盐。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以起前药的作用。“前药”是指在该前药给予哺乳动物宿主时能够在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药的制备方法是修饰式(I)化合物中存在的官能团，使得该修饰可以在体内裂解而释放出母体化合物。前药包括这样一些式(I)化合物，其中有一个羟基、氨基或巯基与任何可以在体内裂解而分别再生出游离的羟基、氨基或巯基的基团键接。前药的例子包括但不限于式(I)化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)等。
在式(I)化合物中，以下含义本身或在任何亚组合中是优选的1.R1是式(II.1)的杂芳基，其中R6、R7和R9是氢，R8是甲基或三氟甲基；或R6、R7和R8是氢，R9是氟；或R6、R8和R9是氢，R7是乙基或甲氧基；或R7、R8和R9是氢，R6是羟基；或R7和R8是氢，R6是甲氧基，R9是甲基；或R1是式(III.1)的杂芳基，
其中R6、R7和R9是氢，R8是氟或三氟甲基；或R6、R8和R9是氢，R7是乙基；优选R1是式(II.1)的杂芳基，其中R6、R8和R9是氢，R7是乙基；或R1是式(III.1)的杂芳基，其中R6、R7和R9是氢，R8是氟。
2.X是-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选X是-CH2-；3.R2、R3、R4是氢；4.R5是烃基，优选C1-7烃基如正丁基；5.n是1。
本发明还提供一种制备本发明化合物例如式(I)化合物的方法，该方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物 其中R2、R3、R4和R5如1上所限定，Y是羟基保护基；与式(VI)化合物反应 其中R1、X和n如上所限定，X’是NH或O，需要时将以游离形式获得的产物化合物转化成盐形式，或者将以盐形式获得的产物化合物转化成游离形式。
式(V)化合物的官能衍生物包括例如卤化物，例如酰氯、酸酐或活化酯。
以上反应可以按照本领域已知的或下面的实施例中所公开的方法进行。该反应可以方便地在碱存在下进行，接着进行氢化，氢化反应优选在氢化催化剂存在下进行。适宜的碱包括，例如Hunig碱(即二异丙基乙胺)和无机碱如碳酸氢钠。接着可以在所得产物中加入氢化催化剂(例如在浓缩后)，优选钯催化剂如钯炭或钯黑。然后在氢气氛下搅拌例如约16至24小时。钯催化剂的加入量优选为浓缩产物的约5mol％至10mol％。
作为起始原料使用的式(V)化合物可以用以下方法制备，例如在本领域已知的中度碱性条件下使式(VII)化合物反应， 其中R2、R3、R4、R5和Y如上所限定。通常，该反应可以如下进行使式(VII)化合物溶解在例如惰性溶剂如THF、DMF、甲苯、二噁烷或CH2Cl2与水的混合物中，在冷却后的混合物中加入过氧化氢，然后再加入碱的水溶液。碱的实例包括例如碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠等。该碱的用量优选为式(VII)化合物的约1.1至1.5当量。
式(VII)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其中R2、R3、R4、R5和Y如上所限定的式(VIII)化合物与甲酸反应。通常，该反应可以在例如0℃，通过将乙酸酐的甲酸溶液加入到式(VIII)化合物的甲酸溶液中来进行。

式(VIII)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其中R2、R3、R4、R5如上所限定的式(IX)化合物与对甲苯磺酸在惰性有机溶剂中的溶液及Na2CO3溶液(例如1M)反应。
式(IX)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使其中R2、R3、和R5如上所限定的式(X)化合物与其中Y为芳基、烃基、芳烃基或甲硅烷基的羟基保护式(XI)化合物反应。
式(X)化合物可以用以下方法制备例如如本领域所已知的，使式(XII)化合物与新戊酰氯反应，其中R4如上所限定。
尽管未具体叙述起始原料的制备，这些化合物是已知的或可以用与本领域已知方法类似的方法或如后面的实施例所公开的方法来制备。
使用以下缩写DIEA＝二异丙基乙胺DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EtOAc＝乙酸乙酯FC＝闪式色谱HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓六氟磷酸盐MCPBA＝间氯过氧苯甲酸PFP＝五氟苯基p-TSA＝对甲苯磺酸rt＝室温TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃通用方法A1-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)甲基]酰基}-吡咯烷-2(S)-甲酸酰胺的合成(反应方案)
步骤12-正丁基丙烯酸(A-2)在烃基丙二酸A-1(R＝正丁基)(107.4mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中，加入哌啶(12.7ml，128.8mmol，1.2当量)和37％甲醛水溶液(40.0ml，536.9mmol，5当量)。将该溶液加热至80℃，期间出现沉淀，然后又在1小时内逐渐重新溶解。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。减压除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，依次用1M HCl和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。浓缩滤液得到标题化合物A-2，为透明油状物。
步骤24-苄基-3-(2-丁基丙烯酰基)-噁唑烷-2-酮(A-3)将2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1当量)溶解于无水THF(260ml)中，并在氮气下冷却至-78℃。以一定的速度加入Hunig碱(17.5ml，100.4mmol，1.3当量)和新戊酰氯(9.5ml，77.2mmol，1当量)，使温度保持在-60℃以下。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，温热至室温2小时，最后再冷却回-78℃。在另一个烧瓶中，将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶解于无水THF(150ml)中，并在氮气下冷却至-78℃。于-78℃下缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，30.9ml，77.2mmol，1当量)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将所得的阴离子经套管转移至原来的反应容器中。使该混合物升温至室温，并于室温下搅拌过夜。用1M KHCO3停止反应，减压除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状物，经FC纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到标题化合物A-3，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.20(m，5H)，5.42-5.40(d，J＝7.14Hz，2H)，4.76-4.68(m，1H)，4.29-4.16(m，2H)，3.40-3.35(dd，J＝3.57，13.46Hz，1H)，2.86-2.79(dd，J＝9.34，13.46Hz，1H)，2.42-2.37(t，J＝7.69Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，0.95-0.90(t，J＝7.14Hz，3H).ES-MS计算值C17H21NO3(287.35)；实测值288.5[M+H]。
X＝CH2、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；n＝0至3步骤34-苄基-3-[2-(苄氧基氨基甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(对甲苯磺酸盐)将化合物A-3(8.25g，28.7mmol)与O-苄基羟胺(7.07g，57.4mmol，2当量)混合，于氮气下室温搅拌40小时。将该混合物溶解于EtOAc中，加入p-TSA(21.84g，114.8mmol，4当量)，沉淀出白色固体状的过量O-苄基羟胺。滤掉白色固体，浓缩滤液得到粗制黄色油状物(HPLC分析表明少量的起始原料)。在粗制黄色油状物中加入过量乙醚，冷却至0℃ 30分钟，过滤收集所得固体并真空干燥，得到标题化合物，为白色结晶固体(单个非对映异构体)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.07-8.04(d，J＝8.24 Hz，2H)，7.59-7.39(m，10H)，7.18-7.15(d，J＝7.69Hz，2H)，5.49-5.40(q，J＝8.61Hz，2H)，4.65-4.56(m，1H)，4.25-4.08(m，3H)，3.83-3.79(d，J＝13.46Hz，1H)，3.15-3.11(d，J＝13.46Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.83-1.67(m，4H)，1.40(bs，4H)，1.00-0.951(t，J＝6.87，3H).ES-MS计算值C24H30N2O4*C7H8O3S(582.71)；实测值411.7[M+H]游离碱。
步骤44-苄基-3-[2-(苄氧基氨基甲基)-己酰基]-噁唑烷-2-酮(A-5)在p-TSA(22.9g，39 3mmol)的EtOAc(400ml)溶液中加入1MNa2CO3(200ml，5当量)，室温搅拌30分钟。分开各层，水层用EtOAc萃取。有机层合并后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为浅色不透明油状物。
1H NMR(CDCl3)δ.7.57-7.38(m，10H)，4.98-4.90(m，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.38-4.28(m，3H)，3.64-3.57(dd，J＝9.21，12.64Hz，1H)，3.46-3.36(td，J＝3.76，13.05Hz，2H)，2.68-2.60(dd，J＝10.03，13.46Hz，1H)，1.90-1.88(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)，1.51-1.44(m，4H)，1.10-1.06(t，J＝6.73 Hz，3H).ES-MS计算值C24H30N2O4(410.51)；实测值411.7[M+H]。
步骤5N-[2-(4-苄基-2-氧-噁唑烷-3-羰基)-己基]-N-苄氧基-甲酰胺(A-6)将化合物A-5(5.38g，13.1mmol，1当量)的甲酸(7.4ml，196.6mmol，15当量)溶液在氮气下冷却至0℃。在另一个烧瓶中，将甲酸(7.4ml，196.6mmol，15当量)在氮气下冷却至0℃，滴加乙酸酐(2.47ml，26.2mmol，2当量)。该溶液于0℃下搅拌15分钟。将生成的混合酸酐用注射器缓慢移至原来的反应容器。将该混合物于0℃下搅拌1 小时，再在室温下搅拌3小时。浓缩混合物，用CH2Cl2吸收，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用FC(先用己烷∶EtOAc＝2∶1，再用CH2Cl2∶丙酮＝9∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，旋转异构体)δ8.38(s，0.7H)，8.21(s，0.3H)，7.54-7.35(m，10H)，5.0-5.00(m，2H)，4.88-4.81(m，1H)，4.39-4.29(m，4H)，4.07-4.03(m，1H)，3.43-3.39(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.89(bs，1H)，1.73(bs，1H)，1.49-1.44(m，3H)，1.10-1.06(t，J＝6.73Hz，3H).ES-MS计算值C25H30N2O5(438.52)；实测值439.7[M+H]。
步骤62-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸(A-7)
将化合物A-6(0.163g，0.372mmol，1当量)溶解于THF(4.5ml)和水(1.5ml)中，并冷却至0℃。滴加过氧化氢(30％水溶液，228μl，2.23mmol，6当量)，然后缓慢加入氢氧化锂(0.019g，0.446mmol，1.2当量)的水(350μl)溶液。所得混合物于0℃下搅拌1.5小时。于0℃下在该碱性混合物中加入Amberlite IR-120树脂(H+)至pH4-5。滤出该树脂，用EtOAc冲洗。浓缩该混合物以除去THF，然后用EtOAc吸收。分出水层，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，所得的不透明油状物用FC(先用CH2Cl2∶丙酮＝4∶1，再用丙酮∶甲醇＝99∶1)纯化，得到标题化合物A-7，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ11.2(s，1H)，8.20(s，0.2H)，7.95(s，0.8H)，7.33-7.41(m，5H)，4.87(s，2H)，3.7 1(bs，2H)，2.50(bs，1H)，1.35-1.45(m，2H)，1.14-1.28(m，4H)，0.857-0.813(t，J＝13.1Hz，3H).ES-MS计算值C15H21NO4(279.33)；实测值278.5(M-H)，302.5[M+Na]。
步骤71-{2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺在化合物A-7(0.190g，0.680mmol，1当量)的无水二噁烷(4ml)溶液中，在氮气下于室温依次加入Hunig碱(391μl，2.24mmol，3.3当量)、胺A-8(0.748mmol，1.1当量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1当量)。所得混合物于室温下搅拌22小时。使该混合物在EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2Cl2∶丙酮＝3∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
步骤81-{2-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺(A-9)于氮气下，在上述化合物(0.550mmol，1当量)在1∶1 EtOAc/乙醇溶液(12ml)中的溶液中，加入Pd-C(0.059g，0.1当量)。混合物在氢气氛下搅拌36小时。用硅藻土垫过滤除去催化剂。浓缩滤液，残余物用制备性TLC(CH2Cl2∶丙酮＝2∶1)纯化，得到标题化合物，为无定形固体。
通用方法B1-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-酰基}-吡咯烷-2(S)-甲酸酯的合成
X＝CH2、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；n＝0至3步骤11-{2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酯在化合物A-7(0.680mmol，1当量)的无水二噁烷(4ml)溶液中，在氮气下于室温依次加入Hunig碱(391μL，2.24mmol，3.3当量)、胺A-10(0.748mmol，1.1当量)和HATU(0.284g，0.748mmol，1.1当量)。经常规后处理和纯化得到标题化合物。
步骤81-{2-[(甲酰基羟基氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸酯(A-11)于氮气下，在上述化合物(0.550mmol)在1∶1 EtOAc/乙醇溶液(12ml)中的溶液中，加入Pd-C(0.059g，0.1当量)。混合物在氢气氛下搅拌36小时。按照如上公开的相同步骤得到标题化合物。
实施例11-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸吡啶-2-基酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基)制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，9.89(s，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，4.83-4.71(m，1H)，3.91-3.51(m，4H)，3.30-3.15(m，1H)，2.46-1.83(m，4H)，1.52-1.31(m，6H)，1.11-0.93(m，3H).ES-MS计算值C18H26N4O4(362.42)；实测值363.6[M+H]，385.5[M+Na]。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡啶-2-基)酰胺A-8(X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基)的制备2-S-(吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯在氮气下，将2-S-(氯羰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(5.0g，18.7mmol，1当量)的吡啶(40ml)溶液冷却至0℃。滴加吡啶(10ml)中的2-氨基吡啶(5.27g，56.0mmol，3当量)。所得混合物于室温下搅拌4小时，然后浓缩。将残余油状物溶解于EtOAc中，依次用水、10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为不透明固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8-10.7(d，J＝15.6Hz，1H)，8.51-8.49(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.40-7.25(m，3H)，5.31-.22(m，2H)，4.76-4.68(m，1H)，3.72-3.58(m，2H)，2.50-2.31(m，1H)，2.14-1.95(m，3H)。
吡咯烷-2-S-甲酸(吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐在室温下，用HBr(5.7M，33％AcOH溶液，110ml，649mmol，50当量)处理上述化合物(4.21g，13.0mmol，1当量)的AcOH(65ml)溶液，混合物于室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入过量乙醚，冷却至0℃30分钟，过滤收集所得固体，真空干燥后得到标题化合物，为棕色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，8.89(bs，1H)，8.57-8.5(m，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.61(bs，1H)，3.47-3.45(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.21-2.07(m，3H).ES-MS计算值C10H13N3O*2HBr(353.05)；实测值192.4[M+H]游离碱。
实施例21-{2(R)-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲基吡啶-2-基)酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲基)吡啶基]制备标题化合物。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-甲基吡啶制备A-8。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.42(m，1H)，8-7.8(m，1H)，7.4-7.36(dd，1H)，4.7(bs，1H)，3.8(m，4H)，3.15-3.3(m，1H)，2.37-2.3(bs，3H)，2.12(bs，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.03-1(d，J＝6.2Hz，3H).ES-MS计算值C19H28N4O4(376.45)；实测值377.7[M+H]。
实施例31-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(6-甲基)吡啶基]制备标题化合物。如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和6-甲基吡啶制备A-8。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.04-7.8(m，1H)，7.2-7.12(d，J＝7.42Hz，1H)，4.75-4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85-3.71(m，4H)，3.21(bs，1H)，2.58(bs，3H)，2.3-2.1(m，4H)，1.67-1.42(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.3Hz，3H).ES-MS计算值C19H28N4O4(376.45)；实测值377.7[M+H]。
实施例41-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.35-8.34(d，J＝4.67Hz，1H)，8.08-7.98(d，1H)，4.75-4.73(d，J＝4.67Hz，1H)，4.74(bs，1H)，3.73(bs，2H)，3.52(bs，2H)，2.49(bs，3H)，2.27-2.05(m，4H)，1.66-1.46(m，6H)，1.05(bs，3H).ES-MS计算值C19H28N4O4(376.46)；实测值377.7[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-甲基吡啶制备A-8。
2-S-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.8.33(bs，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.6-7.3(m，4H)，5.9-5.11(m，2H)，4.72-4.66(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.44(bs，3H)，2.34-1.98(m，4H).ES-MS计算值C19H21N3O3(339.39)；实测值340.6[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，8.03(bs，1H)，7.29-7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，4.64(bs，1H)，3.47(bs，2H)，2.63(bs，3H)，2.56-2.07(m，4H).ES-MS计算值C11H15N3O(205.12)；实测值206.4[M+H]。
实施例51-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-氟吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-氟吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.51-8.44(m，1H)，8.3-8.25(m，1H)，7.97-7.88(m，1H)，4.75(bs，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.21(bs，1H)，2.7-2.68(m，4H)，2.3-1.45(m，6H)，1.04(d，3H).ES-MS计算值C18H25FN4O4(380.42)；实测值381.7[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-氟-吡啶-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.8.58-8.57(d，J＝3.02Hz，1H)，8.3-8.25(m，1H)，8.05-7.83(m，1H)，4.62-4.59(d，J＝7.87Hz，1H)，3.46(bs，2H)，2.69-2.55(m，1H)，2.21-2.06(m，3H).ES-MS计算值C10H12FN3O(209.1)；实测值210.4[M+H]。
实施例61-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.95-7.92(d，J＝8.52Hz，1H)，7.78(bs，1H)，7.6-7.58(m，1H)，4.55(bs，1H)，3.88-3.54(bs，2H)，3.33-3.29(bs，2H)，3.1-2.9(m，1H)，2.24(bs，3H)，2.11-1.87(m，4H)，1.48-1.26(m，6H)，0.87-0.85(d，3H).ES-MS计算值C19H28N4O4(376.46)；实测值377.7[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(5-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.8.36-8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，8.12(bs，1H)，7.57-7.14(m，5H)，5.3-5.11(m，2H)，4.74-4.68(t，J＝9.34Hz，1H)，3.7-3.62(m，2H)，2.52(bs，3H)，2.41-2.06(m，4H).ES-MS计算值C19H21N3O3(339.39)；实测值340.6[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，8.03(bs，1H)，7.29-7.28(d，J＝5.2Hz，1H)，4.64(bs，1H)，3.47(bs，2H)，2.63(bs，3H)，2.56-2.07(m，4H).ES-MS计算值C11H15N3O(205.12)；实测值206.4[M+H]。
实施例71-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-乙基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-乙基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(6-乙基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.06-7.83(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝7.69Hz，1H)，4.77(bs，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.58-3.32(m，2H)，3.05(bs，1H)，2.87-2.83(m，2H)，2.3-2.07(m，3H)，1.65-1.38(m，10H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C20H30N4O4(390.48)；实测值391.4[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和6-乙基-吡啶-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)酰胺(氢溴酸盐)1H NMR(DMSO-d6)δ.8.07-7.94(m，2H)，7.27-7.25(d，J＝7.42Hz，1H)，4.61(bs，1H)，3.46(bs，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.61-2.56(m，1H)，2.18-2.09(m，3H)，1.44-1.39(m，3H).ES-MS计算值C12H17N3O(219.1)；实测值220.2 [M+H]。
实施例81-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.35(m，2H)，7.98(bs，1H)，4.8-4.78(d，J＝4.4Hz，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.2(bs，1H)，2.34-2.1(m，4H)，1.65-1.46(m，6H)，1.05(bs，3H).ES-MS计算值C19H25F3N4O4(430.43)；实测值431.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)酰胺(氢溴酸盐)1H NMR(DMSO-d6)δ.8.98(bs，1H)，8.49-8.40(m，2H)，4.67(bs，1H)，3.49-3.47(d，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.09(m，3H).ES-MS计算值C11H12F3N3O(259.1)；实测值260.2[M+H]。
实施例91-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-氟吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-氟吡啶-2-基)酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.14(bs，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，4.70(bs，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.72-3.47(m，2H)，3.24(bs，1H)，2.3-2.06(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.04(d，3H).ES-MS计算值C18H25FN4O4(380.42)；实测值381.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和6-氟-吡啶-2-基胺制备A-8。
(6-氟-吡啶-2-基)-(4-甲氧基苄基)-胺在2，6二氟吡啶(2.2g，1当量)的DMF(20ml)溶液中，加入4-甲氧基苄胺(5.6g，2.2当量)和碳酸钾(12g，4.4当量)。于50℃加热16小时后，将溶液冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法用己烷∶EtOAc(19∶1→4∶1)梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.41(dd，J＝7 & 8Hz，1H)，7.24-7.28(m，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.19-6.13(m，2H)，4.40(d，J＝6 Hz，2H)，3.80(s，3H).ES-MS计算值C13H13FN2O(232.25)；实测值233.4[M+H]。
2-S-(6-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和(3-氟苯基)-(4-甲氧基苄基)-胺反应，得到酰胺中间体。用90％TFA水溶液处理该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82-7.74(dd，J＝8Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.30-5.18(m，3H)，3.60-3.59(m，2H)，2.05-1.92(m，4H).ES-MS计算值C18H18FN3O3(343.35)；实测值344.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-氟-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由上述中间体制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.4-7.3(m，1H)，6.21-6.17(m，1H)，4.88-4.87(d，1H)，3.86(bs，1H)，2.89-2.69(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.58-1.45(m，3H).ES-MS计算值C10H12FN3O(209.1)；实测值242.3[M+K]。
实施例101-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4，6-二甲基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.29(bs，1H)，7.99(bs，1H)，7.24(bs，1H)，4.86-4.83(d，J＝7.692 Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.53-3.5(m，2H)，3.24(bs，1H)，2.57(bs，3H)，2.47(bs，3H)，2.3-2.12(m，4H)，1.97-1.43(m，6H)，1.01(bs，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4，6-二甲基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，然后用HBr-AcOH处理，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.2-8.19(d，J＝1.92Hz，1H)，7.34-7.33(d，J＝1.92Hz，1H)，4.98-4.96(d，J＝9.87Hz，1H)，3.48-3.46(d，J＝6.49Hz，2H)，2.60(bs，4H)，2.55(bs，3H)，2.2-2.09(m，3H).ES-MS计算值C12H17N3O(235.13)；实测值258.3[M+Na]。
实施例111-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.45-8.42(d，J＝6.32Hz，1H)，8.3(bs，1H)，7.17-7.15(d，J＝6.7Hz，1H)，4.91-4.89(d，J＝7.42Hz，1H)，3.87-3.66(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.22(bs，1H)，2.5(bs，3H)，2.34-2.33(d，J＝4.5Hz，2H)，2.13-2.12(d，J＝3.3Hz，2H)，1.68-1.45(m，6H)，1.02(bs，3H).ES-MS计算值C19H28N4O5(392.46)；实测值393.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-甲基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，然后用HBr-AcOH处理，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.54-8.53(d，J＝6.6Hz，1H)，8.32-8.315(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，4.98-4.96(d，J＝6.77Hz，1H)，3.48-3.46(d，J＝4.39Hz，2H)，2.62-2.54(m，4H)，2.2-2.07(m，3H).ES-MS计算值C11H15N3O2(221.12)；实测值222.3[M+H]。
实施例121-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-氮杂环丁烷-2-S-甲酸-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮杂环丁烷-2-甲酸(吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.74(bs，1H)，8.52(bs，1H)，8.29(bs，1H)，8.01(bs，1H)，7.32(bs，1H)，5.11(bs，1H)，4.35(bs，1H)，3.75-3.55(m，4H)，2.71-2.44(m，2H)，1-46(bs，6H)，1.06(bs，3H).ES-MS计算值C17H24N4O4(348.40)；实测值349.3[M+H]。
如下所述由氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在NaHCO3、THF∶水(1∶1 v/v)存在下使游离氨基酸与Boc-酸酐反应，制备Boc保护的氮杂环丁烷羧酸。利用HATU/DIEA/DMF使该受保护氨基酸与2-氨基吡啶偶合，生成受保护酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ.8.52-8.49(m，2H)，8.02-7 96(m，1H)，7.32-7.28(dd，1H)，5.02-4.97(t，J＝8.42 & 8.24Hz，1H)，4.2-4.06(m，2H)，2.75-2.7(t，J＝6.04 & 8.24Hz，2H)，1.73-1.63(m，9H).ES-MS计算值C14H19N3O3(277.32)；实测值278.5[M+H]。
氮杂环丁烷-2-S-甲酸吡啶-2-基-酰胺盐酸盐用4.0M HCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.56-8.54(dd，1H)，8.29-8.26(d，J＝7.97Hz，1H)，8.10-8.05(dd，1H)，7.41-7.37(dd，1H)，5.32(s，1H)，4.17-3.9(m，2H)，2.94-2.85(m，2H).ES-MS计算值C9H11N3O(177.2)；实测值178.4[M+H]。
实施例131-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.5(s，1H)，10.3(s，0.4H)，9.87(s，0.6H)，8.44(s，0.5H)，7.97(s，0.5H)，7.89(s，1H)，6.98(s，1H)，4.74-4.72(m，1H)，3.84-3.45(m，4H)，3.32(bs，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.29-2.05(m，4H)，1.64-1.46(m，6H)，1.11-0.925(m，3H).ES-MS计算值C20H30N4O4(390.48)；实测值391.4[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4，6-二甲基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4，6-二甲基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用HBr-AcOH处理该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.3(s，1H)，10.2(bs，1H)，7.87(s，1H)，7.17(s，1H)，4.61(s，1H)，2.60(s，3H)，2.58(bs，1H)，2.50(s，3H)，2.17-2.06(m，3H).ES-MS计算值C12H17N3O*2HBr(219.28)；实测值220.5[M+H]游离碱。
实施例141-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的合成按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-乙基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.6(bs，1H)，10.23(s，0.4H)，9.87(s，0.6H)，8.38-8.36(m，1H)，8.12(bs，1H)，7.99(bs，1H)，7.16-7.14(m，1H)，4.75(bs，1H)，3.75(bs，4H)，3.20(bs，1H)，2.82-2.75(q，J＝7.56Hz，2H)，2.05(bs，4H)，1.65-1.45(m，6H)，1.38-1.33(t，J＝7.56Hz，3H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C20H30N4O4(390.48)；实测值391.4[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-乙基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(4-乙基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8-10.7(d，J＝15.1Hz，1H)，8.39-8.36(M，1H)，8.16(S，1H)，7.57-7.25(m，5H)，7.18-7.17(m，1H)，5.27-5.25(m，2H)，4.74-4.68(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，2.83-2.77(q，J＝6.50Hz，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.13-1.98(m，3H)，1.40-1.35(t，J＝7.55Hz，3H).ES-MS计算值C20H23N3O3(353.42)；实测值354.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.11.43(s，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.24(bs，1H)，8.08(s 1H)，7.33-7.30(m，1H)，4.64(s，1H)，3.49-3.47(m，2H)，2.89-2.82(q，J＝7.51Hz，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.33-2.07(m，3H)，1.40-1.35(t，J＝7.56Hz，3H).ES-MS计算值C12H17N3O*2HBr(219.28)；实测值220.3[M+H]游离碱。
实施例151-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-苄氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-苄氧基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.94(bs，1H)，10.34(bs，1H)，9.88(bs，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.99(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，4.85(bs，1H)，3.87-3.74(m，4H)，3.21(s，1H)，2.29(bs，1H)，2.19-211(m，3H)，1.65-1.44(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C18H26N4O5(378.42)；实测值379.2[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-苄氧基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(3-苄氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.1-10.0(d，J＝18.1Hz，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.73-7.40(m，12H)，5.32-5.26(m，4H)，4.66-.4.64(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，2.38-2.23(m，1H)，2.06-1.93(m，3H).ES-MS计算值C25H25N3O4(431.48)；实测值432.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-苄氧基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.10.9(bs，1H)，8.88(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.68-7.51(m，6H)，5.42(s，2H)，4.71(bs，1H)，3.51-3.40(m，2H)，2.65-2.47(m，1H)，2.19-1.93(m，3H).ES-MS计算值C17H19N3O2*2HBr(297.35)；实测值298.3[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-苄氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.9.95(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.16-8.14(m，2H)，7.76-7.39(m，10H)，5.33(bs，2H)，5.06(bs，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.01-1.89(m，4H)，1.49-1.39(m，6H)，1.03-0.976(m，3H).ES-MS计算值C32H38N4O5(558.67)；实测值559.3[M+H]。
实施例161-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸异喹啉-1-基酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸异喹啉-1-基酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝1-异喹啉基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.78(bs，1H)，10.26(s，0.4H)，9.90(s，0.6H)，8.5 1-9.49(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.03(s，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，4.82(bs，1H)，3.20(bs，1H)，2.28-2.12(m，4H)，1.53-1.40(m，6H)，0.944(bs，3H).ES-MS计算值C22H28N4O4(412.48)；实测值413.4[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和1-氨基异喹啉制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸异喹啉-1-基酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.8.97(bs，1H)，8.72-8.68(d，J＝8.241Hz，1H)，8.48-8.46(d，J＝6.044Hz，1H)，8.32-8.2(t，J＝8.24 and 8.93Hz，1H)，8.18-8.15(d，J＝7.98Hz，1H)，8.07-8.0(m，1H)，4.92(bs，1H)，3.52(bs，2H)，2.4-2.31(m，1H)，2.23-2.1(m，3H).ES-MS计算值C14H15N3O(241.12)；实测值242.3[M+H]。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸异喹啉-1-基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(S，1H)，8.50(S，1H)，8.49(S，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.63-7.59(m，5H)，5.08(bs，2H)，4，81(bs，1H)，3.90(bs，2H)，3.78(bs，2H)，3.14(s，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.51-1.36(m，6H)，0.946-0.901(t，J＝6.87 Hz，3H).ES-MS计算值C29H34N4O4(502.60)；实测值503.4[M+H]。
实施例171-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸喹啉-3-基酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝3-喹啉基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.82(bs，1H)，10.25(s，0.3H)，9.98(s，0.7H)，9.34(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，4.84(bs，1H)，3.83-3.72(m，4H)，3.24(s，1H)，2.25-2.10(m，4H)，1.67-1.48(m，6H)，1.06(bs，3H).ES-MS计算值C22H28N4O4(412.48)；实测值413.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-氨基喹啉制备A-8。
2-S-(喹啉-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.11.0-10.9(d，J＝15.9Hz，1H)，9.34-9.33(m，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，5.28-5.27(m，2H)，4.82-4.74(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，2.55-2.33(m，1H)，2.15-2.01(m，3H).ES-MS计算值C22H21N3O3(375.42)；实测值376.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.11.4(s，1H)，9.40(s，1H)，8.93-8.92(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.30-8.28(s，1H)，8.15-8.12(s，1H)，8.01-7.92(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，4.68-4.66(m，1H)，3.53-3.48(m，2H)，2.66-2.59(m，1H)，2.26-2.09(m，3H).ES-MS计算值C14H15N3O*2HBr(241.29)；实测值242.2[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸喹啉-3-基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.82(bs，1H)，9.33(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.91-7.86(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.63(bs，5H)，5.07(bs，2H)，4.84(bs，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.14(bs，1H)，2.33-2.17(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.67-1.45(m，6H)，1.04(m，3H).ES-MS计算值C29H34N4O4(502.60)；实测值503.4[M+H]。
实施例181-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-氮杂环丁烷-2-S-甲酸-4-甲基-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮杂环丁烷-2-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲基-吡啶基)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.36-8.35(d，J＝4.12Hz，1H)，8.14-8.03(d，J＝23Hz，1H)，7.16-7.15(d，J＝3.85Hz，1H)，5.06(bs，1H)，4.39-4.30(m，2H)，3.75-3.72(d，J＝7.42Hz，1H)，3.53(bs，2H)，2.51(bs，3H)，2.41(bs，2H)，1.44(bs，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C18H26N4O4(362.43)；实测值363.3[M+H]。
如下所述由氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和4-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡啶偶合，生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.17-8.14(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99-7.96(d，J＝8.24Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.2-4.12(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.47(s，3H).ES-MS计算值C10H13N3O(191.11)；实测值192.3[M+H]。
实施例191-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-氮杂环丁烷-2-S-甲酸-5-甲基-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮杂环丁烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-甲基-吡啶基)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.07(bs，1H)，7.94-7.91(d，J＝8.24Hz，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.52Hz，1H)，4.79(bs，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.48(bs，1H)，3.37(bs，2H)，2.28(bs，1H)，2.17(bs，4H)，1.18(bs，6H)，0.77(bs，3H).ES-MS计算值C18H26N4O4(362.43)；实测值363.3[M+H]。
如下所述由氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
氮杂环丁烷2-S-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡啶偶合，生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到A-8的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.17-8.14(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99-7.96(d，J＝8.24Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.2-4.12(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.47(s，3H).ES-MS计算值C10H13N3O(191.11)；实测值192.3[M+H]。
实施例201-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-氮杂环丁烷-2-S-甲酸-5-氟-吡啶-2-基-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和氮杂环丁烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟-吡啶基)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.52(bs，1H)，8.36-8.33(t，J＝3.3 & 5.2Hz，1H)，8.01-7.93(dd，J＝4.95 & 8.52Hz，1H)，5.08(bs，1H)，4.33(bs，2H)，3.74(bs，1H)，3.53(bs，2H)，2.41(bs，2H)，1.42(bs，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C17H23FN4O4(366.69)；实测值367.2[M+H]。
如下所述由氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
氮杂环丁烷2-S-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)酰胺利用HATU/DIEA/DMF使N-Boc保护的氨基酸与2-氨基吡啶偶合，生成受保护酰胺。用4.0M HCl-二噁烷处理受保护酰胺，得到游离胺的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.58-8.57(d，J＝3.02Hz，1H)，8.32(bs，1H)，8.06-7.9(m，1H)，5.32(bs，1H)，4.17-3.98(m，2H)，2.93-2.74(m，2H).ES-MS计算值C9H10FN3O(195.08)；实测值196.2[M+H]。
实施例211-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.15(bs，1H)，8.64-8.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.98-7.96(d，J＝9.34Hz，1H)，5.04-5.0(m，1H)，3.87-3.73(m，2H)，3.65(bs，2H)，3.49-3.48(m，1H)，2.34(bs，2H)，2.13-2.12(d，J＝2.47Hz，2H)，1.67-1.45(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C19H25F3N4O5(446.43)；实测值447.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-氨基喹啉制备A-8。
2-S-(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.15(bs，1H)，8.67-8.58(dd，J＝8.79 & 9.07Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.57(bs，2H)，7.37-7.34(d，J＝8.065Hz，2H)，5.29-5.26(d，J＝9.9Hz，2H)，5.1-5.0(m，1H)，3.68-3.53(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.2-2.05(m，2H).ES-MS计算值C19H18F3N3O4(409.12)；实测值410.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.21(bs，1H)，8.66-8.63(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06-8.02(dd，J＝1.37Hz，1H)，5.05-5.0(t，J＝6.58 & 7.14Hz，1H)，3.58-3.47(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.23-2.1(m，2H).ES-MS计算值C11H12F3N3O2(275.09)；实测值276.1[M+H]。
实施例221-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-乙基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.47-8.45(d，J＝6.593 Hz，1H)，8.35-8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22-7.20(m，1H)，4.92-4.89(t，J＝4.7 & 3.02Hz，1H)，3.85-3.80(t，J＝6.49 & 8.24Hz，2H)，3.53(bs，2H)，3.22(bs，1H)，2.85-2.71(m，2H)，2.35-2.13(m，4H)，1.68-1.36(m，6H)，1.02(bs，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.3[M+H]。
2-S-(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-乙基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.8.8-8.12(m，1H)，7.4-7.2(m，1H)，6.85-6.83(d，J＝6.59Hz，1H)，5.3-5.1(m，2H)，4.57(bs，1H)，3.71-3.54(m，2H)，2.7-2.63(dd，J＝7.42Hz，2H)，2.24-1.73(m，4H)，1.3-1.2(m，3H).ES-MS计算值C20H23N3O4(369.17)；实测值370.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.56-8.53(d，J＝6.6Hz，1H)，8.36-8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33-7.3(dd，J＝2.37 & 2.47Hz，1H)，5.0-4.96(t，J＝8.24 &5.49Hz，1H)，3.39-3.42(m，2H)，2.88-2.81(dd，J＝7.7Hz，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.2-2.05(m，3H)，1.29-1.25(t，J＝7.14 & 6.87Hz，3H).ES-MS计算值C12H17N3O2(235.13)；实测值236.2[M+H]。
实施例231-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-苯基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-苯基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.6-8.45(m，1H)，8.3-7.6(m，5H)，4.8(bs，1H)，3.85-3.71(m，2H)，3.31(bs，1H)，2.32-1.98(m，4H)，1.76-1.43(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C24H30N4O4(438.53)；实测值439.4[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-苯基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(4-苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(CDCl3)δ.8.8-8.12(m，1H)，7.4-7.2(m，1H)，6.85-6.83(d，J＝6.59Hz，1H)，5.3-5.1(m，2H)，4.57(bs，1H)，3.71-3.54(m，2H)，2.7-2.63(dd，J＝7.42Hz，2H)，2.24-1.73(m，4H)，1.3-1.2(m，3H).ES-MS计算值C20H23N3O4(369.17)；实测值370.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)8.64-8.63(d，J＝5.22Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.94-7.91(dd，J＝1.65 & 1.1Hz，1H)，7.78-7.67(m，5H)，4.68(bs，1H)，3.5-3.46(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.24-2.09(m，3H).ES-MS计算值C16H17N3O(267.14)；实测值268.3[M+H]。
实施例241-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-苯基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.78-8.79(d，J＝2.47Hz，1H)，8.64-8.62(d，J＝6.87Hz，1H)，7.9-7.6(m，5H)，4.99-4.96(t，J＝4.67 & 3.3Hz，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.53(bs，2H)，3.24(bs，1H)，2.35-2.15(m，4H)，1.68-1.45(m，6H)，1.05-1.03(d，J＝6.59Hz，3H).ES-MS计算值C24H30N4O5(454.53)；实测值455.3[M+H]。
2-S-(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-苯基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.8.3-8.2(m，1H)，7.96-7.13(m，12H)，5.73-5.12(m，2H)，4.7-4.4(m，1H)，3.8-3.5(m，2H)，2.5-2.01(m，4H).ES-MS计算值C24H23N3O4(417.17)；实测值418.1[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-苯基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐用HBr-AcOH处理上述N-受保护中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.79-8.78(d，J＝2.47Hz，1H)，8.7-8.67(d，J＝6.87Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.79-7.64(m，5H)，5.03-4.97(dd，J＝6.59Hz，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.28-2.09(m，3H).ES-MS计算值C16H17N3O2(283.13)；实测值284.2[M+H]。
实施例251-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-三氟甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.8-8.78(d，J＝5.22Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.66-7.65(d，J＝4.67Hz，1H)，4.8-4.77(t，J＝4.12 & 4.4Hz1H)，3.86-3.7(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.2(bs，1H)，2.33-2.1(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS计算值C19H25F3N4O4(430.43)；实测值431.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-三氟甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.8.93-8.85(m，2H)，7.77-7.75(m，1H)，4.67-4.65(d，J＝6.593Hz，1H)，3.49-3.44(m，2H)，2.65-2.56(m，1H)，2.24-2.09(m，3H).ES-MS计算值C11H12F3N3O(259.1)；实测值260.2[M+H]。
实施例261-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-三氟甲基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.79-8.76(m，1H)，7.98(bs，1H)，7.73-7.65(m，1H)，5.04-5.0(m，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.3(bs，1H)，2.32-2.13(m，2H)，1.77-1.44(m，6H)，1.04-1.02(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS计算值C19H25F3N4O5(446.43)；实测值447.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(4-三氟甲基-1-氧-吡啶-2-基)酰胺氢溴酸盐如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-三氟甲基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，而后用HBr-AcOH脱除N-苄氧羰基，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.94-8.74(m，2H)，7.83-7.8(m，1H)，5.02-4.97(t，J＝6.22 & 8.52Hz，1H)，3.5-3.42(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.27-2.06(m，3H).ES-MS计算值C11H12F3N3O2(275.09)；实测值276.1[M+H]。
实施例271-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(8-羟基-喹啉-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(8-苄氧基-喹啉-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(8-苄氧基)喹啉基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.5-8.35(m，2H)，7.98(bs，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，4.83-4.82(d，J＝4.4Hz，1H)，3.86-3.68(m，4H)，3.27(bs，1H)，2.38-2.06(m，4H)，1.68-1.42(bs，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS计算值C22H28N4O5(428.48)；实测值429.3[M+H]。
2-S-(8-苄氧基-喹啉-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和8-羟基-喹啉-2-基胺反应，得到双脯氨酸中间体。用THF∶水(4∶1)中的氢氧化锂处理该中间体，得到相应的8-羟基衍生物，用DMF-K2CO3中的苄基溴进行O-苄基化，生成所需的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.2-11.1(m，1H)，8.49(s，1H)，7.73-7.23(m，14H)，5.50(s，2H)，5.31-5.22(m，2H)，4.83(bs，1H)，3.73-3.61(m，2H)，2.52-2.36(m，1H)，2.18-2.03(m，3H).ES-MS计算值C29H27N3O4(481.54)；实测值482.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(8-苄氧基-喹啉-2-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.11.6(bs，1H)，8.91(bs，1H)，8.60-8.57(m，1H)，7.73-7.31(m，9H)，5.52(s，2H)，4.68(bs，1H)，3.55-3.46(m，2H)，2.68-2.63(m，1H)，2.18-2.09(m，3H).ES-MS计算值C21H21N3O2*2HBr(347.41)；实测值348.3[M+H]。
实施例281-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲氧基-6-甲基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.54-7.51(d，J＝8.24Hz，1H)，7.24-7.21(d，J＝8.24Hz，1H)，4.79(bs，1H)，3.94(bs，3H)，3.86-3.52(m，2H)，3.51(bs，2H)，3.27(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.26-2.01(m，4H)，1.64-1.42(bs，6H)，1.04-1.0(t，J＝5.77 & 6.04Hz，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.7.79-7.76(d，J＝8.24Hz，1H)，7.45-7.42(d，J＝8.24Hz，1H)，4.68(bs，1H)，4.01(bs，3H)，3.47-3.43(t，J＝5.49Hz，2H)，2.7(bs，3H)，2.2-2.08(m，4H).ES-MS计算值C12H17N3O2(235.13)；实测值236.2[M+H]。
实施例291-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(4-甲氧基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.7(bs，1H)，10.2(s，0.3H)，9.87(s，0.7H)，8.44(s，0.6H)，8.32-8.30(d，J＝5.77Hz，1H)，7.98(s，0.4H)，7.86(s，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.75-4.73(m，1H)，3.99(s，3H)，3.87-3.67(m，4H)，3.30-3.10(bs，1H)，2.30-2.06(m，4H)，1.65-1.36(m，6H)，1.11-0.926(m，3H).ES-MS计算值C19H28N4O5(392.45)；实测值393.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和4-甲氧基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8-10.7(d，J＝15.9Hz，1H)，8.32-8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.58-7.27(m，5H)，6.92-6.89(m，1H)，5.32-5.16(m，2H)，4.75-4.68(m，1H)，4.00(s，3H)，3.76-3.53(m，2H)，2.44-1.98(m，4H).ES-MS计算值C19H21N3O4(355.39)；实测值356.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.11.9(bs，1H)，8.98(bs，1H)，8.48-8.47(d，J＝6.32Hz，1H)，7.67(bs，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.70-4.69(m，1H)，4.12(s，3H)，3.51-3.47(m，2H)，2.66-2.57(m，1H)，2.28-2.10(m，3H).ES-MS计算值C11H15N3O2*2HBr(221.26)；实测值222.2[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.7(s，1H)，8.41(s，0.5H)，8.33-8.31(m，1H)，8.06(s，0.5H)，7.85(s，1H)，7.62-7.59(m，5H)，6.91-6.88(m，1H)，5.06(s，2H)，4.77(s，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.67(m，4H)，3.10(bs，1H)，2.28-2.06(m，4H)，1.65-1.44(m，6H)，1.05-1.01(m，3H).ES-MS计算值C26H34N4O5(482.57)；实测值483.3[M+H]。
实施例301-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-甲氧基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.9.83(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.98(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.83(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.70-3.83(m，4H)，3.20(bs，1H)，2.35-2.205(m，4H)，1.75-1.43(m，6H)，1.15-1.00(m，3H).ES-MS计算值C19H28N4O5(392.45)；实测值393.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-甲氧基-吡啶-2-基胺制备A-8。
2-S-(3-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.9.96-9.90(d，J＝17.8Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.66-7.39(m，7H)，5.28-5.19(m，2H)，4.72(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.69-3.53(m，2H)，2.49-2.31(m，1H)，2.18-2.04(m，3H)s.ES-MS计算值C19H21N3O4(355.39)；实测值356.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，4.73(bs，1H)，4.07(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，2.64-2.57(m，1H)，2.24-2.14(m，3H).ES-MS计算值C11H15N3O2*2HBr(221.26)；实测值222.2[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.9.82(s，1H)，8.42(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.65-7.59(m，6H)，7.40-7.36(m，1H)，5.06(s，2H)，4.81(bs，1H)，4.00(s，3H)，3.88-3.70(m，4H)，3.10(bs，1H)，2.13-2.01(m，4H)，1.65-1.41(m，6H)，1.03-0.968(m，3H).ES-MS计算值C26H34N4O5(482.57)；实测值483.3[M+H]。
实施例311-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(6-羟基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(6-苄氧基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-苄氧基)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.10.4(bs，1H)，10.24(s，1H)，9.87(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74-7.69(m，1H)，6.43(bs，1H)，4.70(bs，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.21(bs，1H)，2.27-2.06(m，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C18H26N4O5(378.42)；实测值379.2[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和6-羟基-吡啶-2-基胺制备A-8，得到双脯氨酸衍生物，经碱性水解并而后进行O-苄基化，生成所需的胺。
2-S-(6-羟基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.9(bs，1H)，10.5(bs，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.56-7.30(m，6H)，6.48-6.46(m，1H)，5.27-5.26(m，2H)，4.67-4.62(m，1H)，3.72-3.57(m，2H)，2.47-1.98(m，4H).ES-MS计算值C18H19N3O4(341.36)；实测值342.3[M+H]。
2-S-(6-苄氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯将羟基化合物(0.920g，2.70mmol，1当量)溶解于DMF(9ml)中并冷却至0℃。加入K2CO3(1.12g，8.09mmol，3当量)，然后加入苄基溴(385μl，3.23mmol，1.2当量)。所得混合物于0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并用NaHCO3饱和。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用FC(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6-10.5(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.69-7.52(m，9H)，7.41-7.26(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，5.54-5.51(m，2H)，5.28-5.24(m，2H)，4.79-4.68(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，2.46-2.07(m，4H).ES-MS计算值C25H25N3O4(431.48)；实测值432.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(6-苄氧基-吡啶-2-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体)δ.11.1(s，0.6H)，11.0(s，0.4H)，，8.88(bs，1H)，7.99-7.94(m，0.4H)，7.86-7.80(m，0.6H)，7.67-7.47(m，6H)，6.85-6.83(m，0.6H)，6.63-6.60(m，0.4H)，5.54-5.53(s，2H)，4.67-4.62(m，1H)，3.51-3.46(m，2H)，2.65-2.53(m，1H)，2.21-2.03(m，3H).ES-MS计算值C17H19N3O2*2HBr(297.35)；实测值298.3[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(6-苄氧基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.5(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.64-7.52(m，10H)，6.76-6.74(m，1H)，5.53(s，2H)，5.06(s，2H)，4.79(bs，H)，3.84-3.74(m，4H)，3.13(bs，1H)，2.22-1.92(m，4H)，1.65-1.43(m，6H)，1.04-0.976(m，3H).ES-MS计算值C32H38N4O5(558.67)；实测值559.3[M+H]。
实施例321-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-羟基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺如下所述，按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)的PFP酯和吡咯烷-2-甲酸(3-苄氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(3-苄氧基-1-氧)吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.2-10.2(m，1H)，9.62(s，1H)，8.17(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，3.56-3.45(m，4H)，2.96(bs，1H)，2.20-1.85(m，4H)，1.39-1.17(m，6H)，0.753(bs，3H).ES-MS计算值C18H26N4O6(394.42)；实测值395.2[M+H]。
2-S-(3-苄氧基-1-氧-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯如实施例1中2-S-(吡啶-2-基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成所述，使2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-苄氧基-吡啶-2-基胺反应，得到酰胺中间体。用MCPBA氧化该中间体，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.2-10.1(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，7.65-7.35(m，12H)，5.37-5.21(m，4H)，4.78-4.70(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，2.30-1.84(m，4H).ES-MS计算值C25H25N3O5(447.46)；实测值448.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(3-苄氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺氢溴酸盐用HBr-AcOH从上述中间体上脱除N-苄氧羰基，得到所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.8(s，1H)，8.90-8.88(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.65-7.45(m，7H)，5.39(s，H)，4.72-4.67(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，2.54-1.75(m，4H).ES-MS计算值C17H19N3O3*2HBr(313.35)；实测值314.3[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基-甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(3-苄氧基-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺在A-7的五氟苯基酯(0.920g，2.13mmol，1当量)的无水DMF(11ml)溶液中，在氮气下于0℃加入Hunig碱(1.9ml，10.7 mmol，5.0当量)，然后加入胺(1.52g，3.20mmol，1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌23小时。使反应混合物在EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2Cl2∶甲醇＝100∶0至96∶4)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.08(s，1H)，8.19-8.16(m，H)，7.65-7.36(m，13H)，5.32(s，2H)，5.06-5.05(m，2H)，3.88-3.59(m，4H)，3.07(bs，1H)，2.10-1.78(m，4H)，1.65-1.39(m，6H)，1.03-0.945(m，3H).ES-MS计算值C32H38N4O6(574.67)；实测值575.4[M+H]。
实施例331-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.47-7.46(d，J＝1.65Hz，1H)，7.15-7.02(m，2H)，6.17-6.16(d，J＝3.85Hz，2H)，4.54(bs，1H)，3.86-3.7(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.28-2.05(m，4H)，1.64-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.32Hz，3H).ES-MS计算值C20H27N3O6(405.45)；实测值406.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-氨基-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯制备A-8。
2-S-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.7.6-7.3(m，6H)，7.2-7.02(m，2H)，6.17-6.16(d，J＝1.47Hz，2H)，5.31-5.11(m，2H)，4.5-4.45(m，1H)，3.7-3.6(m，2H)，2.5-2.34(m，1H)，2.14-1.98(m，3H).ES-MS计算值C20H20N2O5(368.14)；实测值369.2[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.7.49-7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.2-7.17(m，1H)，7.11-7.08(d，J＝8.24Hz，1H)，6.2(bs，2H)，4.5-4.48(t，J＝7.1 & 6.3Hz，1H)，3.46-3.45(d，J＝5.22Hz，2H)，2.58-2.54(t，J＝8.24 & 6.6Hz，1H)，2.18-2.1(m，3H).ES-MS计算值C12H14N2O3(234.1)；实测值235.2[M+H]。
实施例341-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝5-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.96-7.93(m，1H)，7.56-7.42(m，2H，4.56-4.55(d，J＝3.57Hz，1H)，3.86-3.6(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.28(bs，1H)，2.31-2.02(m，4H)，1.63-1.45(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C20H25F2N3O6(441.43)；实测值442.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-氨基-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯)制备A-8。
2-S-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯1H NMR(DMSO-d6)δ.7.97-7.87(dd，1H)，7.57-7.3(m，7H)，5.31-5.10(m，2H)，4.6-4.48(m，1H)，3.73-3.6(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.15-2.02(m，3H).ES-MS计算值C20H18F2N2O5(404.12)；实测值427.2[M+Na]。
吡咯烷-2-S-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺(氢溴酸盐)1H NMR(DMSO-d6)δ.7.63-7.33(m，3H)，4.56(bs，1H)，3.59(bs，2H)，2.63-2.56(m，1H)，2.2-2.13(m，3H).ES-MS计算值C12H12F2N2O3(270.08)；实测值271.2[M+H]。
实施例351-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(苯氧基-苯基-3-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸3-苯氧基-苯基-3-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝3-(苯氧基-苯基)]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.95(bs，1H)，7.60-7.19(m，7H)，6.89(bs，1H)，4.55(bs，1H)，3.8-3.71(m，2H)，3.53(bs，2H)，3.27(bs，1H)，2.27-2.05(m，4H)，1.42(bs，6H)，1.01(bs，3H).ES-MS计算值C25H31N3O5(453.54)；实测值454.3[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和3-苯氧基-苯胺制备A-8。
2-S-(苯氧基-苯基-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
1H NMR(DMSO-d6)δ.7.62-7.19(m，13H)，b.95-6.9(m，1H)，5.28-5.09(m，2H)，4.54-4.46(m，1H)，4.2-3.58(m，2H)，2.42-2.39(m，1H)，2.12-1.99(m，3H).ES-MS计算值C25H24N2O4(416.17)；实测值417.3[M+H]。
吡咯烷-2-S-甲酸(苯氧基-苯基-3-基)-酰胺氢溴酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ.7.64-7.21(m，8H)，7.01-6.97(m，1H)，4.51(bs，1H)，3.60-3.43(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.16-2.05(m，3H).ES-MS计算值C17H18N2O2(282.14)；实测值283.3[M+H]。
实施例361-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝2-(5-氟)-吡啶基]制备标题化合物，然后用MCPBA氧化。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，9.85(s，1H)，8.71(s，1H)，8.28(m，1H)，7.80(s，1H)，7.45(m，1H)，4.75(m，1H)，3.52-3.80(m，2H)，3.32(m，2H)，3.05(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，3H)，1.50(m，1H)，1.35(m，2H)，1.26(m，3H)，d 0.84(m，3H).ES-MS计算值C18H25FN4O5(396.42)；实测值397.2[M+H]。
如实施例1中吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺(氢溴酸盐)的合成所述，由2-氯羰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯和5-氟-吡啶-2-基胺制备A-8。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.66(s，1H)，8.33(m，1H)，8.10(m，1H)，d7.75(m，1H)，7.44(m，5H)，7.14(m，1H)，4.88(s，2H)，4.59(m，1H)，3.67(m，2H)，3.55(m，2H)，2.94(m，1H)，1.72-2.12(m，4H)，1.48(m，1H)，1.34(m，1H)，1.26(m，4H)，0.86(m，3H).ES-MS计算值C25H31FN4O4(470.55)；实测值471.4[M+H]。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.61(s，1H)，8.73(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(m，1H)，d7.42(m，5H)，7.11-7.30(m，1H)，4.86(s，2H)，4.78(m，1H)，3.67(m，2H)，3.56(m，2H)，2.92(m，1H)，d 2.01(m，1H)，1.91(m，2H)，1.82(m，1H)，1.48(m，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，4H)，d 0.83(m，3H).ES-MS计算值C25H31FN4O5(486.55)；实测值487.4[M+H]。
实施例376-[1-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-S-吡咯烷-2-羰基-氨基]烟酸甲酯按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和6-[(吡咯烷-2-S-羰基)-氨基]烟酸甲酯A-8[X＝CH2，n＝1，R1＝6-氨基-烟酸甲酯]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.60(s，1H)，8.83(s，1H)，8.26(1，d)，8.13(d，1H)，4.65(1，m)，3.88(s，3H)，3.70(m，1H)，3.62(m，2H)，3.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.14(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，1.54(m，1H)，1.43(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，0.86(t，3H).ES-MS计算值C20H28N4O6(420.46)；实测值421.4[M+H]。
实施例381-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-R-羟基吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氢基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-R-苄氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.4-8.3(m，1H)，8.17-8.01(m，1H)，7.86-7.75(m，1H)，5.36(bs，1H)，4.83-4.78(t，J＝8.42 & 7.67Hz，1H)，4.56(bs，1H)，3.89-3.73(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.26-2.09(m，4H)，1.63-1.44(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C19H28N4O5(392.46)；实测值393.5[M+H]。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-苄氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
4-R-苄氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.42(bs，1H)，8.15-8.12(d，J＝8.24Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.61-7.47(m，5H)，4.77-4.56(m，4H)，3.68-3.58(m，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.69(bs，3H)，2.27-2.17(m，1H).ES-MS计算值C18H21N3O2(311.38)；实测值312.5[M+H]。
4-R-苄氧基-1-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.4-8.3(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.8-7.76(d，J＝8.52Hz，1H)，7.56-7.48(m，5H)，4.85-4.8(t，J＝7.42 & 7.69Hz，1H)，4.75-4.46(m，2H)，4.05(bs，1H)，4.0-3.68(m，2H)，3.54(bs，2H)，3.16(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.49-2.23(m，4H)，1.64-1.44(m，6H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C26H34N4O5(482.57)；实测值483.5[M+H]。
实施例391-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-S-羟基吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-S-O-苯甲酰基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.31-8.38(d，J＝7.42Hz，1H)，8.16-8.11(m，1H)，7.8-7.76(m，1H)，5.51-5.5(d，J＝4.95Hz，1H)，4.63(bs，1H)，4.52-4.35(d，J＝4.95Hz，1H)，4.02-3.68(m，2H)，3.52(bs，2H)，2.70(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.21-1.97(m，4H)，1.64-1.42(m，6H)，1.05-1.03(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS计算值C19H28N4O5(392.46)；实测值393.5[M+H]。
4-S-O-苯甲酰基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-羟基-吡咯烷-1-甲酸丁基(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在Mitsunobu条件下的转化来制备A-8，首先得到4-S-O-苄氧基脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.38(bs，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.92-7.8(m，4H)，7.66-7.61(t，J＝7.69 Hz，1H)，5.74(bs，1H)，4.89(bs，1H)，3.83(bs，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.7-2.45(m，4H).ES-MS计算值C18H19N3O3(325.37)；实测值326.4[M+H]。
实施例401-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-R-羟基吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(4-乙基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.38-8.36(d，J＝4.945Hz，1H)，8.12-8.01(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.37-5.36(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85-4.8(t，J＝7.69Hz，1H)，4.57(bs，1H)，3.89-3.55(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.82-2.6(m，2H)，2.26-2.09(m，4H)，1.63-1.33(m，9H)，1.04(bs，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.5[M+H]。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-苄氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-乙基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
4-R-苄氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.48-8.46(d，J＝5.22Hz，1H)，8.11(bs，1H)，7.62-7.34(m，8H)，4.81-4.56(m，4H)，3.69-3.59(m，2H)，2.98-2.83(m，3H)，2.29-2.19(m，1H)，1.41-1.38(t，J＝5.49 & 2.2Hz，3H).ES-MS计算值C19H23N3O2(325.41)；实测值326.3[M+H]。
实施例411-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-R-羟基吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和吡咯烷-2-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-OH，n＝1，R1＝2-(5-三氟甲基乙基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.44-8.3(m，2H)，8.01(bs，1H)，4.88-4.83(t，J＝7.69 Hz，1H)，4.57(bs，1H)，3.91-3.66(m，4H)，3.15(bs，1H)，2.3-2.13(m，2H)，1.63-1.45(m，6H)，1.03(bs，3H).ES-MS计算值C19H25F3N4O5(446.43)；实测值447.3[M+H]。
如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-苄氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-三氟甲基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
4-R-苄氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.8.98(bs，1H)，8.5-8.42(m，2H)，7.62-7.47(m，5H)，4.84-4.56(m，4H)，3.69-3.61(m，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.3-2.21(m，1H).ES-MS计算值C18H18F3N3O2(365.36)；实测值366.3[M+H]。
实施例424-S-氟-1-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-S-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(S)-CH-F，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.32(bs，1H)，8.1-8.05(m，1H)，7.83-7.80(d，J＝8.52Hz，1H)，5.63-5.45(d，J＝54.1Hz，1H)，4.9-4.86(d，J＝9.89Hz，1H)，4.22-3.5(m，4H)，3.18(bs，1H)，2.69(bs，3H)，2.59-2.44(m，2H)，1.69-1.32(m，6H)，1.08-1.03(t，J＝6.87Hz，3H).ES-MS计算值C19H27FN4O4(394.44)；实测值395.4[M+H]。
4-R-羟基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在HATU(1.3mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5mmol)条件下，使O-叔丁基保护的脯氨酸(1mmol)与DMF(5ml)中的5-甲基吡啶(1.5mmol)偶合，然后用TFA-二氯乙烷(1∶1)脱除O-叔丁基，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.32(t，J＝1.5 & 3.3Hz，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.57-7.24(m，5H)，5.95-5.1(m，3H)，4.83-4.72(m，1H)，4.5(bs，1H)，3.75-3.59(m，4H)，2.7-2.67(m，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.18-2.1(m，1H).ES-MS计算值C19H21N3O4(355.15)；实测值356.4[M+H]。
4-S-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺于-70℃下，用N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST；4mmol)处理二氯甲烷(20ml)中的上述羟基化合物(2mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，用冷NaHCO3水溶液洗涤、干燥并减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化，得到N-保护的衍生物，经HBr-AcOH处理，得到氨基化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41(bs，1H)，8.11-8.09(d，J＝8.24Hz，1H)，7.92-7.05(m，1H)，5.71-5.53(d，J＝52.47Hz，1H)，4.8(bs，1H)，3.84-3.67(m，2H)，3.04-2.81(m，1H)，2.69(bs，3H)，2.68-2.09(m，1H).ES-MS计算值C11H14FN3O(223.25)；实测值224.4[M+H]。
实施例434-R-氟-1-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-R-氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝(R)-CH-F，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34-8.31(d，J＝7.42Hz，1H)，8.15-8.12(d，J＝8.51Hz，1H)，7.99-7.73(m，1H)，5.66-5.48(d，J＝52.7Hz，1H)，4.87-4.81(t，J＝8.52 & 8.24Hz，1H)，4.26-3.56(m，2H)，3.52(bs，2H)，3.14(bs，1H)，2.69-2.68(t，J＝1.92 & 1.65Hz，3H)，2.49-2.17(m，2H)，1.64-1.42(m，6H)，1.08-1.04(bs，3H).ES-MS计算值C19H27FN4O4(394.44)；实测值395.4[M+H]。
4-S-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于0℃下，在反式-4-羟基化合物(1mmol)、三苯基膦(1.5mmol)和苯甲酸(1.5mmol)的THF(10ml)溶液中，滴加THF(5ml)中的N，N-二异丙基偶氮二甲酸酯(1.5mmol)。室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物溶于乙醚中。用冰冷却沉淀出氧化膦并滤除，滤液减压浓缩。该粗品于0℃下用甲醇钠的甲醇溶液处理2小时，得到标题顺式羟基化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.4.43-4.35(m，2H)，3.80(bs，3H)，3.69(m，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.55(bs，9H).ES-MS计算值C11H17NO5(245.44)；实测值246.3[M+H]。
4-R-氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如实施例42所述，在类似的反应条件下进行上述顺式羟基化合物的氟化，得到反式-4-氟衍生物，经皂化得到相应的酸。如实施例18中氮杂环丁烷2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-R-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备酰胺，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.418-8.416(t，J＝0.82Hz，1H)，8.14-8.11(d，J＝8.52Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，5.78-5.59(d，J＝55.77Hz，1H)，4.83(bs，1H)，3.89-3.69(m，2H)，3.04-2.91(m，1H)，2.68(bs，3H)，2.44-2.29(m，1H).ES-MS计算值C11H14FN3O(223.25)；实测值224.4[M+H]。
实施例444，4-二氟-1-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝CF2，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.34(bs，1H)，8.13-8.1(d，J＝8.24Hz，1H)，7.87-7.78(m，1H)，4.94-4.91(d，J＝8.24Hz，1H)，4.49-4.16(m，1H)，3.75-3.3(m，3H)，2.97(bs，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.75-2.66(m，4H)，1.65-1.45(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.04Hz，3H).ES-MS计算值C19H26F2N4O4(412.44)；实测值413.5[M+H]。
4-氧-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于-70℃下，在草酰氯(1.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加DMSO(2.6mmol)。20分钟后，在反应混合物中加入反式羟基化合物(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将反应混合物温热至-60℃，并向其中加入三乙胺。将反应混合物温热至-0℃，再用二氯甲烷稀释。用盐水、10％柠檬酸水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。用硅胶色谱法用20-30％EtOAc的己烷溶液纯化，得到4-氧化合物。
1H NMR(CDCl3)δ.4.83-4.71(m，1H)，3.91-3.79(m，2H)，3.77(bs，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.62-2.56(m，1H)，1.48(bs，9H).ES-MS计算值C11H17NO5(243.44)；实测值244.3[M+H]。
4-二氟-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺如实施例42所述，在类似的反应条件下进行上述4-氧化合物的氟化，得到4-二氟衍生物，经皂化得到相应的酸。如实施例18中氮杂环丁烷-2-S-(4-甲基-吡啶-2-基)酰胺盐酸盐的合成所述，由4-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺在HATU条件下制备A-8，首先得到脯氨酸酰胺衍生物，经4M HCl的二噁烷溶液处理得到所需的胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ.8.41-8.407(t，J＝0.82Hz，1H)，8.13-8.10(d，J＝8.52Hz，1H)，7.94-7.91(m，1H)，4.98-4.93(t，J＝8.24Hz，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.26-3.2(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.69-2.68(t，J＝1.92 & 1.65Hz，3H).ES-MS计算值C11H13F2N3O(241.24)；实测值242.4[M+H]。
实施例451-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-反式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8 [X＝4-反式-CH-甲氧基，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，9.90(s，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.24(bs，1H)，3.97-3.78(m，2H)，3.69-3.67(m，1H)，3.52-3.34(m，4H)，3.15(bs，1H)，2.49-2.36(m，4H)，2.24-2.12(m，1H)，1.64-1.44(m，6H)，1.10-0.993(m，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.5[M+H]。
如下所述由4-R-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
4-R-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯于0℃下，在4-R-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(5.0g，20.4mmol，1当量)的DMF溶液(70ml)中，依次加入Ag2O(14.2g，61mmol，3当量)和甲基碘(7.0ml，102mmol，5当量)。使反应混合物过夜回复到室温。将反应混合物用过量EtOAc稀释，通过硅藻土过滤除去不溶盐。反应混合物用水、饱和NaHCO3和10％硫代硫酸钠洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.4.37-4.30(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.85-3.82(m，3H)，3.60-3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.58(s，3H)，1.51(m，6H).ES-MS计算值C12H21NO5(259.30)；实测值282.4 [M+Na]。
4-R-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯将上述甲酯(5.0g，19.2mmol，1当量)溶解于THF/水的3∶1(180ml/60ml)溶液中并冷却至0℃。加入氢氧化锂溶液(1M水溶液，38ml，38mmol，2当量)，所得混合物于0℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。于0℃下在该碱性混合物中加入Amberlite IR-120树脂(H+)至pH4-5。滤出该树脂，用EtOAc冲洗。浓缩该混合物以除去溶剂。残余油状物与甲苯共蒸发二次并浓缩，得到浅黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.12.8(bs，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.13(bs，1H)，3.59-3.33(m，5H)，2.52-2.42(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.58-1.53(m，9H).ES-MS计算值C11H19NO5(245.27)；实测值2.44[M-H]。
4-R-甲氧基-2-S-(5-甲氧基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在上述羧酸(4.20g，17.1mmol，1当量)的DMF溶液(35ml)中，于0℃下依次加入Hunig碱(15ml，86mmol，5当量)、2-氨基-5-甲基吡啶(2.78g，26mmol，1.5当量)和HATU(9.77g，26mmol，1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌18小时。使该混合物在过量EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(己烷∶EtOAc＝100％至50％∶50％)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.7-10.6(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21-8.14(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，4.63-4.54(m，1H)，4.15(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.41(s，3H)，2.52-2.43(m，4H)，2.18-2.08(m，1H)，1.58-1.42(m，9H).ES-MS计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值336.5 [M+H]。
4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(盐酸盐)于室温下，在Boc-脯氨酸氨基甲基吡啶(2.78g，8.29mmol，1当量)中加入4N HCl/二噁烷(21ml，83mmol，10当量)，并搅拌18小时。将该混合物浓缩，残余物与甲苯共蒸发二次，浓缩得到粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ.11.4(bs，1H)，10.4(bs，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.53-3.44(m，4H)，2.87-2.80(m，1H)，2.46(s，1H)，2.20-2.11(m，1H).ES-MS计算值C12H17N3O2*2HCl(235.28)；实测值236.4[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-4-R-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺在反式-甲氧基脯氨酸氨基甲基吡啶盐酸盐(679mg，2.20mmol，1.5当量)的DMF溶液(6ml)中，于0℃下依次加入Hunig碱(1.3ml，7.34mmol，5当量)、Versiacid VRI 172(410mg，1.47mmol，1当量)和HATU(837mg，2.20mmol，1.5当量)。所得混合物于室温下搅拌18小时。使该混合物在过量EtOAc和10％柠檬酸之间分配。有机层用盐水和饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用FC(CH2Cl2∶ACE＝100％至50％∶50％)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.6(s，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.61-7.57(m，6H)，5.06(s.2H)，4.79-4.70(m，1H)，4.21(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.36(bs，3H)，4.14(bs，1H)，2.49-2.40(m，4H)，2.19-2.11(m，1H)，1.63-1.33(m，6H)，1.05-0.992(m，3H).ES-MS计算值C27H36N4O5(496.60)；实测值497.7[M+H]。
实施例461-{2-R-[(甲酰基羟基氨基)甲基]己酰基}-4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺按照通用方法A，由2-[(苄氧基甲酰氨基)-甲基]-己酸A-7(R＝正丁基)和4-顺式甲氧基-吡咯烷-2-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺A-8[X＝4-顺式-CH-甲氧基，n＝1，R1＝2-(5-甲基)-吡啶基]制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ.10.3(bs，1H)，9.89(bs，1H)，8.30(bs，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.99(bs，1H)，7.80-7.77(m，1H)，4.66(bs，1H)，4.44-4.14(m，2H)，3.74-3.52(m，5H)，3.41-3.28(m，2H)，2.56-2.42(m，4H)，2.24-2.12(m，1H)，1.66-1.46(m，6H)，1.05-1.03(m，3H).ES-MS计算值C20H30N4O5(406.48)；实测值407.5[M+H]。
如对相应的反式甲氧基化合物所述(实施例45)，由4-S-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和5-甲基-吡啶-2-基胺制备A-8。
4-S-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯1 H NMR(CDCl3)δ.4.45-4.33(m，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，2.33-2.22(m，2H)，1.481.42(m，9H).ES-MS计算值C12H21NO5(259.30)；实测值282.4[M+Na]。
4-S-甲氧基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯1H NMR(DMSO-d6)δ.12.8(bs，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，341.3.35(m，4H)，2.58-2.49(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.58-1.53(m，9H).ES-MS计算值C11H19NO5(245.27)；实测值2.44[M-H]。
4-S-甲氧基-2-S-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯1H NMR(DMSO-d6)δ.10.3-10.2(m，1H)，8.32-8.31(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47-3.35(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.20-2.05(m，1H)，1.59-1.44(m，9H).ES-MS计算值C17H25N3O4(335.40)；实测值336.5[M+H]。
4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(盐酸盐)1H NMR(DMSO-d6)δ.11.3(bs，1H)，10.6(bs，1H)，8.40-8.39(m，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，3.37(s，3H)，2.81-2.71(m，1H)，2.59-2.33(m，4H).ES-MS计算值C12H17N3O2*2HCl(235.28)；实测值236.4[M+H]游离碱。
1-{2-R-[(苄氧基甲酰基氨基)甲基]己酰基}-4-S-甲氧基-吡咯烷-2-S-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ.10.1(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.62(m，6H)，5.05(s.2H)，4.79(bs，1H)，4.62(bs，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.54-3.34(m，5H)，3.17(bs，1H)，2.46-2.42(m，4H)，2.13-2.09(m，1H)，1.50-1.39(m，6H)，1.15-0.992(m，3H).ES-MS计算值C27H36N4O5(496.60)；实测值497.7[M+H]。
本发明的优选化合物为例如实施例6、8、9、14、15、21、22、28、29或36的化合物。更为优选的是实施例14或36的化合物。
游离形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐形式或其前药，具有重要的药理性质，例如如体外和体内试验所表明的那样具有抗感染剂的性质，因此可用于治疗。
A.肽脱甲酰基酶活性的抑制采用PDF/FDH偶合试验(Lazennec等，Anal.Biochem.，Vol.224，pp.180-182(1997))。在该偶合试验中，由PDF从其底物fMAS中释放出的甲酸被偶合酶FDH氧化，将一分子的NAD+还原为NADH，从而引起340nm处的光吸收增加。所有试验都在室温下，在50mM HEPES，pH 7.2，10mM NaCl，0.2mg/ml BSA缓冲液中，在半面96孔微量滴定板(Corning)上进行。加入0.5单位/ml FDH、1mM NAD+、以及所需浓度的fMAS的混合物使反应起始。为测定IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)值，使PDF与不同浓度的抑制剂预温育10分钟，加入含有4mM fMAS的反应混合物使脱甲酰基反应起始。使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定340nm处光吸收增加的初始速度，得到初始反应速率y。使用以下公式计算抑制50％酶活性的抑制剂浓度[In]，即IC50y＝yo/(1+[In]/IC50)其中yo是不加抑制剂时的反应速率。在y＝yo/2的[In]下解这个关于IC50的方程，求出IC50。使用商业软件包(Deltapoint，Inc.，Chicago，IL.)，按照非线性最小二乘法回归拟合法计算出IC50。
利用这一测定法，测定各种本发明化合物的IC50。各种化合物的IC50是用含有镍和锌作为金属离子的脱甲酰基酶测定的。用含锌脱甲酰基酶测定的优选式(I)化合物的IC50值在约0.001μM至约0.2μM的范围。用含镍脱甲酰基酶测定的优选式(I)化合物的IC50值在约0.005 μM至约3μM的范围。
B.测试抗微生物活性的测定方法利用在96孔平板中进行的微量稀释法测定最低抑制浓度(MIC)。将化合物以5或10mg/ml悬浮在DMSO中，于4℃下贮存备用。将化合物稀释在Mueller-Hinton Broth(MHB)或胰胨豆胨培养液(TSB)中，用于MIC测定。用二倍稀释体系测试的浓度范围为64-0.0625μg/ml终浓度。
由培养在胰胨豆胨琼脂(TSA)上的细胞制备接种物，并于35℃下培养过夜。用5-10个菌落接种MHB或TSB液体培养基，该培养物于35℃下培养过夜。将该过夜培养物按1∶10稀释，于35℃下培养1小时，稀释至适当的接种量，加到盛有液体培养基和受试化合物的小孔中。接种量为2×104CFU/ml。
将平板于35℃下培养48小时，培养细菌18小时后记录MIC。MIC定义为本发明化合物在培养后不产生可见生长的最低浓度。
各种优选式(I)化合物的最低抑制浓度对流感嗜血菌(H.influenza)(四个菌株)在约0.25μg/ml至约32μg/ml的范围，对金黄色葡萄球菌(S.aureus)(四个菌株)在约0.001μg/ml至大于8μg/ml的范围，对肺炎链球菌(S.pneumonia)(四个菌株)在约0.016μg/ml至约16μg/ml的范围，对M.catarrhalis在约0.008μg/ml至约16μg/ml的范围。脱甲酰基酶得自大肠杆菌(E.coli)。
C.PDF相对于MMP-7(基质金属蛋白酶-7)的选择性抑制的阐释如前面所述，为避免副作用，需要相对于MMP对肽脱甲酰基酶具有选择性的抑制剂。
为测试本发明化合物对MMP的可能抑制效应，使用以下MMP-7(基质金属蛋白酶-7)测定法。
MMP-7(基质金属蛋白酶-7)测定法使用硫肽(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)作底物测定基质金属蛋白酶-7活性。经酶水解，释放出硫醇化物产物。所生成的硫醇化物与DTNB(二硫代硝基苯)反应，所生成的黄色在405nM处进行监测。在室温下在半面96孔微量滴定板中进行测定，测定缓冲液含有50mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，pH7.5、0.2M NaCl、10mM CaCl2和0.05％Brij。加入200 TM DTNB和100 TM硫肽在缓冲液中的混合物启动反应。为测定IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)值，使MMP-7与不同浓度的本发明化合物预温育10分钟，加入含有硫肽和DTNB的反应混合物使水解反应起始。使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)记录反应速率，即30分钟内OD405的光吸收增加。使用以下公式计算抑制50％酶活性的抑制剂浓度[In]，即IC50y＝yo/(1+[In]/IC50)其中yo是不加抑制剂时的反应速率。在y＝yo/2的[In]下解这个关于IC50的方程，求出IC50。
利用这一测定法，测定各种本发明化合物的IC50。各种优选式(I)化合物对MMP-7的IC50在大于10μM至大于100μM的范围，而这些化合物对含锌PDF的IC50在约0.005μM至约5μM的范围，对含镍PDF的IC50在约0.001μM至约0.3μM的范围。因此，本发明化合物相对于其对MMP-7的活性对PDF具有优异的选择性。观察到这些化合物相对于MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13、MT-MMP-1和组织坏死因子转化酶对肽脱甲酰基酶具有类似的选择性。相对于其他金属蛋白酶如血管紧张素转化酶也观察到类似的选择性。
D.用于测定体内效力的小鼠败血病模型取每只重18-22g的CD1雌性远系繁殖小鼠(Charles RiverLaboratories)，腹膜内注射0.5ml含有5×107cfu金黄色葡萄球菌(Smith菌株)和7％猪胃粘膜(胃粘蛋白)的悬浮液。注射1小时和5小时后对小鼠进行皮下、静脉或口服处理。将小鼠分为六组，每组六只小鼠，给予不同剂量的每种待测化合物的二倍稀释液(100-0.1mg/kg的范围)。用万古霉素作为对照抗生素，并皮下给予。本发明化合物配制在PBS中，未处理的对照组只给予载体。
在6天内每天监测每组的死亡数，用累计死亡率，采用Reed和Muench的方法求出50％保护剂量(PD50)。若干种优选式(I)化合物在小鼠体内对金黄色葡萄球菌的PD50(皮下)在约0.1mg/kg至大于12mg/kg的范围。这些式(I)化合物在小鼠体内对金黄色葡萄球菌的PD50(口服)在1mg/kg至大于12mg/kg的范围。
D.PDF抑制剂在小鼠体内的药代动力学研究在体重20-25g的CD1雌性远系繁殖小鼠(C harles River Laboratories)中测定PDF化合物的药代动力学。在20％环糊精(Aldrich)中配制PDF化合物，并通过0.22μm滤膜过滤除菌。以10ml/kg的浓度静脉内和口服给子单一化合物或4-6种化合物的混合物。每种化合物的剂量在3-15mg/kg的范围。在给药后的0.083、0.25、0.5、1、2、4和7小时，通过在麻醉下心脏穿刺采集血清样品。每个时间点使用不同组的小鼠，每组四只小鼠。血清样品于-80℃储存待分析。
加入乙腈使血清蛋白沉淀。蛋白沉淀后的样品用LC/MS/MS法进行分析。对每种化合物制作标准曲线，用于测定血清中的化合物浓度。按照标准方法计算出药代动力学参数，包括Tmax(最大浓度时间)、Cmax(最大浓度)、t1/2(终末半寿期)和AUC(曲线下面积)。以口服给予的AUC相对于静脉给予的AUC的比例计算出口服生物利用度。优选式(I)化合物的生物利用度大于70％。
所以，本发明化合物可用于治疗和/或预防由各种细菌或原核生物引起的感染性疾病。细菌的实例包括但不限于革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧细菌和厌氧细菌，包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)和(E.faecium)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)；嗜血菌(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌(Moraxella)，例如M.catarrhalia；拟杆菌(Bacteroides)，例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)；梭菌(Clostridium)，例如艰难梭菌(Clostridium difficile)；奈瑟氏球菌(Niesseria)，例如脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis)和淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoae)；Legionella和埃希氏菌(Escherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)。其他实例包括分枝杆菌(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)；胞间微生物，例如衣原体(Chlamydia)和立克次氏体(Rickettsiae)；支原体(Mycoplasma)，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)；假单胞菌(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)；Helicobacterpylori；以及寄生虫，例如恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)。
本说明书中所用的“感染性疾病”一词是指以存在微生物感染例如存在细菌感染为特征的任何疾病。这种感染性疾病包括，例如，中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(例如急性中耳炎)、硬膜窦感染、眼感染、口腔感染(例如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿系感染、胃肠道感染、妇科感染、败血病、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术抗菌预防、免疫抑制患者(例如接受癌症化疗的患者)或器官移植患者的抗菌预防，以及由感染性生物引起的慢性疾病(如动脉硬化)。
这些化合物可用于对某种宿主进行处理，以治疗、预防感染和/或降低感染的严重程度。宿主包括动物、植物、血液制品、培养物以及医疗或科研设备(例如玻璃、针头、外科设备和管道以及准备临时或永久植入机体的物品)的表面。优选的动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、狗、牛、羊、猪、马、猪、灵长类(例如猕猴、黑猩猩、大猩猩，最优选的是人)。对宿主的处理包括但不限于预防、减少和/或消除由微生物对宿主的感染引起的临床症状；预防、减少和/或消除微生物对宿主的感染；或预防、减少和/或消除微生物对宿主的污染。所涉及的微生物优选为原核生物，更为优选的是细菌。
对于以上用途，所需的剂量当然会随给药方式、特别是所要治疗的症状和所需的疗效而变化。组合物可以含有例如约0.1％至约99％(重量)(例如约10-60％(重量))的活性物质，这取决于给药方法。如果组合物含有剂量单位，每个单位含有例如约1-1000mg活性成分，例如1-500mg活性成分。成人治疗所采用的剂量在例如每天约1-3000mg的范围，例如每天约1500mg，这取决于给药途径和给药频率。这样的剂量相当于每天约0.015-50mg/kg。适宜的是，该剂量为每天约5-20mg/kg。适宜的口服单位剂型包含约0.25-1500mg活性成分。
“可药用载体”是指用于制备药物组合物的赋形剂，通常安全、无毒，在生物学和其他方面都无不良效应，包括兽用赋形剂和人药用赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用载体”既包括一种也包括一种以上这样的载体。
这些组合物可以以任何常规途径给药，例如局部给药或全身性给药，例如口服给药、局部给药、肠胃外给药、皮下给药或吸入给药，并可用于治疗宿主的细菌感染，如动物、优选哺乳动物、更优选的是人的细菌感染。
本发明化合物可以类似于其他抗生素那样以任何方便用于人类医学或兽医学的方式配制成给药形式。这些方法是本领域已知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Easton，PAMack Publishing Co.)，在此不再赘述。
这些化合物可以是本领域已知的任何剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、糯米纸囊剂、速溶剂(不含糯米纸囊剂)、粉剂、颗粒剂、糖锭剂、霜剂或液体制剂，例如口服或无菌非肠胃用溶液或混悬剂。这些化合物还可以以脂质体、微团或微乳制剂给药。这些化合物还可以作为前药给药，此时所给予的前药会在所治疗的哺乳动物体内经过生物转化而成为生物活性形式。
本发明的局部制剂可以是例如软膏剂、霜剂或洗剂、溶液剂、油膏剂、乳剂、硬膏剂、眼药膏和滴眼液或滴耳液、浸渍敷料、经皮贴剂、喷雾剂和气雾剂，可以含有适当的常规添加剂如防腐剂、帮助药物穿透的溶剂，以及软膏和霜剂中的润肤剂。
这些制剂还可含有相容性的常规载体，例如霜剂或软膏基料，以及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体在制剂中的含量可以是例如约1％至约99％。例如，这些载体可以占制剂的高达约80％。
口服片剂和胶囊剂可以是单位剂型，并可以含有常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可以按照标准药学实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂的剂型可以是例如水混悬剂或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，也可以是供用水或另一种适宜载体在使用前复制的干产品。这些液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；需要时还可含有常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，利用化合物和无菌载体(优选水)制备液体单位剂型。化合物既可以悬浮也可以溶解在载体或其他适宜溶剂中，这取决于所用的载体和浓度。在制备溶液时，可以将化合物溶解于注射用水中，并在装入适宜的小瓶或安瓿中之前过滤除菌，然后再密封。有利的是，可以将诸如局部麻醉剂保存剂和缓冲剂溶解于载体中。为增强稳定性，可以在将组合物装入小瓶后将其冷冻并真空除水。然后将冻干粉密封在小瓶中，并另提供一瓶注射用水以供在使用前复制出液体。肠胃外用悬浮液以基本相同的方式制备，所不同的是化合物是悬浮在载体中而不是溶解在载体中，并且不能用过滤法除菌。可以通过与氧化乙烯接触将化合物灭菌，然后再悬浮于无菌载体中。有利的是，在组合物中加入表面活性剂或润湿剂，以利于化合物的均匀分布。
本发明化合物，例如式(I)化合物，可以以游离形式或如上所述的可药用盐形式给药。这些盐可以以常规形式制备，并且具有与游离化合物相同等级的活性。
按照前述内容，本发明进一步提供1.1一种治疗和/或预防宿主如人或其他动物宿主的感染性疾病的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药。
1.2一种抑制宿主中的肽脱甲酰基酶的方法，该方法包括给予所述宿主有效肽脱甲酰基酶抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药。
2.一种游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，该化合物用作药物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法用作药物。
3.一种药物组合物，例如以前面1.1或1.2所示的任何方法使用的药物组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，例如式(I)化合物，及其可药用稀释剂或载体。
4.一种本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，该化合物用作药物或用于药物组合物的制备，该药物和药物组合物用于前面1.1或1.2所示的任何方法。
疾病的“治疗”和“处理”包括(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状在可能已接触该疾病或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的宿主(如哺乳动物)体内不发展；(2)抑制疾病，即，阻滞或减轻该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即，使该疾病或其临床症状退行。
“有效肽脱甲酰基酶抑制量”是指化合物、其可药用盐或其前药的量在给予宿主以治疗对肽脱甲酰基酶的抑制有反应的感染性疾病或用于抑制肽脱甲酰基酶时，足以抑制肽脱甲酰基酶。“有效肽脱甲酰基酶抑制量”的变化取决于所用的化合物、其盐或其前药、宿主体内受抑制的微生物、治疗宿主的年龄、体重、性别、医学状况、种属、疾病及其严重程度、以及给药途径，但这一量很容易由本领域技术人员来确定。
本发明化合物，例如式(I)化合物，其可药用盐或其前药，既可以单独给药也可以与另一种治疗剂联合给药。这类治疗剂的实例包括但不限于其他抗菌剂，例如β-内酰胺类，如青霉素类；头孢菌素类；碳青霉烯类；酮内酯类；喹诺酮类，例如氟喹诺酮类；大环内酯类；例如克拉霉素、阿奇霉素或万古霉素；利福霉素类；单环内酰胺类；异烟肼；licosamides；莫匹罗星；磺胺类；苯丙醇类；磷霉素；糖肽类；四环素类；链阳性菌素类；氯霉素；以及噁唑烷酮类，抗炎剂，例如皮质类固醇类或NSAID；止痛剂，例如麻醉性止痛剂或非麻醉性止痛剂。
根据上述内容，本发明的另一方面提供5.一种如上所限定的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药和第二治疗剂联合给药，例如同时或顺序给药。
6.一种治疗联合体，例如一种药盒，该联合体包括a)本发明化合物(例如式(I)化合物)、其可药用盐或其前药；b)至少一种第二治疗剂。组分a)和组分b)可以同时或顺序使用。该试剂盒可以包括其给药说明书。
以下是含有式(I)化合物的代表性药物制剂。
实施例1片剂将以下成分紧密混合并压制成单刻痕片剂各成分的量片剂(mg)本发明化合物 400玉米淀粉 50交联羧甲基纤维素钠25乳糖 120硬脂酸镁 5实施例2胶囊剂将以下成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中各成分的量胶囊剂(mg)本发明化合物 200喷雾干燥乳糖 148硬脂酸镁 2实施例3混悬剂将以下成分混合制成口服混悬剂成分 量本发明化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g对羟基苯甲酸甲酯 0.15g对羟基苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖 25.0g山梨糖醇(70％溶液) 13.00gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 加至100ml
实施例4注射剂将以下成分混合制成注射剂成分 量本发明化合物 0.2-20mg乙酸钠缓冲液(0.4M) 20mlHCl(1N)或NaOH(1N) 加至适宜的pH无菌蒸馏水 加至20ml实施例5栓剂将本发明化合物与WitepsolH-5(饱和植物脂肪酸的甘油三酯，Riches-Nelson，Inc.，New York制造)混合，制得总重量为2.5g的栓剂，其组成如下本发明化合物 500mgWitepsolH-15 2000mg本发明并不仅仅限于本发明化合物的临床应用，即在治疗宿主的感染中的应用。本发明化合物可用于在任何需要抑制细菌的场合抑制细菌，方法是使细菌与一种或更多种本发明化合物接触。本发明化合物由于能够抑制细菌，特别可用于防止细胞培养物的污染。这里所使用的术语“抑制”是指遏制、控制、阻滞或杀伤细菌。出于各种原因，例如为了能够生产各种物质如蛋白质，常常需要培养真核细胞尤其是动物细胞。这些细胞的实例包括中国仓鼠卵细胞(CHO细胞)、非洲绿猴肾细胞、通过使母本细胞(骨髓瘤等)与产生有用物质的正常细胞(淋巴细胞等)融合而构建的杂交瘤等。一般来说，本发明化合物以细菌抑制量加入到细胞培养基中，例如浓度为约0.0001-10微克/ml，优选约0.0001-1微克/ml，更为优选的是约0.001-0.1微克/ml。可以使用本领域已知的任何常规细胞培养基。
根据上述内容，本发明的另一方面提供7.一种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
8.一种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的本发明化合物，例如式(I)化合物，或其可药用盐。
上述发明已通过举例而详细叙述。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附的权利要求的范围内做出改变和修改。本申请中所引用的专利申请和出版物在此通过引用而全文并入本说明书。
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其盐或其前药 其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R为烃基；R1为芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烃基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7环烃基；且n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。
2-权利要求1的化合物或其盐或其前药，其中X是-CH2-；R1是杂芳基；R2、R3和R4是氢；R5是正丁基；且n是1。
3.权利要求1或2的化合物或其盐或其前药，其中杂芳基是式(II)的残基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫代烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲酰基。
4.权利要求1或2的化合物，其中杂芳基是式(III)的残基 或 或 其中，R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、苯基、卤素、羟基或烃氧基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或其前药，其中R1是式(II.1)的杂芳基 其中R6、R8和R9是氢，R7是乙基或甲氧基。
6.权利要求1、2或4的化合物或其盐或其前药，其中R1是式(III.1)的杂芳基 其中R6、R7和R9是氢，R8是氟或三氟甲基。
7.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(V)化合物或其官能衍生物 其中R2、R3、R4和R5如权利要求1所限定，Y是羟基保护基；与式(VI)化合物反应 其中R1、X和n如权利要求1所限定，X’是NH或O，需要时将以游离形式获得的化合物转化成盐形式，或者将以盐形式获得的化合物转化成游离形式。
8.一种药物组合物，该组合物包含一种权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药，及其可药用的稀释剂或载体。
9.权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药，该化合物或其可药用盐或其前药用作药物。
10.一种治疗和/或预防宿主的感染性疾病的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的权利要求1的式I化合物或其可药用盐或其前药。
11.一种防止细胞培养基的细菌感染的方法，该方法包括在所述细胞培养基中加入细菌抑制量的权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
12.一种细胞培养基，该培养基包含细菌抑制量的式I化合物或其可药用盐。
全文摘要
N－[1－氧－2－烃基－3－(N－羟基甲酰氨基)－丙基]－(羰基氨基－芳基或－杂芳基)－氮杂环
文档编号A61KGK1511152SQ02810596
公开日2004年7月7日 申请日期2002年6月14日 优先权日2001年6月15日
发明者D·V·帕特尔, 袁征宇, R·K·贾殷, S·加西亚, 阿尔瓦雷斯, J·雅各布, D V 帕特尔, 贾殷, 鞑 , 餮 阿尔瓦雷斯 申请人:维克朗药物公司