专利名称：包括调节胆碱能功能的烟碱性受体部分拮抗剂与止吐药的药物组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物，该组合物包括烟碱性受体部分兴奋剂化合物与止吐药/止恶心药和药物上可接受的载体。
本发明包括的烟碱性受体部分兴奋剂(NRPAs)是芳基稠合的氮杂多环化合物。NRPAs并不限于本文所述的那些化合物。术语NRPA指的是与哺乳动物组织中神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结合并引起部分兴奋剂反应的所有化合物。本文对部分兴奋剂反应定义为指定功能试验中的部分或不完全的功能作用。另外，部分兴奋剂还通过阻断完全兴奋作用的能力而表现出一定程度的拮抗活性(Feldman，R.S.，Meyer，J.S.& Quenzer，L.F.Principles of Neuropsychopharmacology，1997；Sinauer Assoc.Inc.)。本发明可以用于治疗哺乳动物(例如人)的肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征，其中诸如恶心和/或胃不适这样不需要的副作用的发生率和严重程度下降。
本发明还涉及NRPAs与止吐药/止恶心药的联合应用，从而调节胆碱能功能而没有恶心现象。这种组合提供了超过单独NRPAs的改进的治疗范例。
预计NRPAs与止吐药/止恶心药的组合可以用于治疗肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
发明概述本发明涉及用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物，该药物组合物包括(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药和(c)药物上可接受的载体；其中上述活性组分(a)和(b)的用量使得该组合物可有效治疗疾病或疾患，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代(dioxa)-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；
4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04，9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04，9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04，9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04，9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；
11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
优选所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；
6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
其它止吐药/止吐药选自下列化合物组成的组(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；
2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶；或(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶；3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶；3-[2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；
2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；1-(5，6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷；4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷；4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷；2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04，9]癸-7-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05，10]十一-8-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-8-胺；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04，9]癸-7-胺；5，6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；5，6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-3-胺；8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-9-胺；和2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环-[3.2.2]壬-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-I-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲基氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；和
(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；及其药物上可接受的盐。
所述的药物组合物用于调节患有疾病或疾患的患者的胆碱能功能；所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
本发明的另一个方面是调节哺乳动物胆碱能功能的方法，该方法，该方法包括对所述的哺乳动物给药一定量的(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐和(b)止吐药/止恶心药的步骤；其中所述的活性组分(a)和(b)的给药量使得中两种组分的组合可有效调节患有疾病或疾患的患者的胆碱能功能，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；
9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代(dioxa)-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，9]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；
4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，10.04，8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；
4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；11-氮杂-三环三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
优选所述的芳基稠合的氮杂多环化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；
4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02，7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲关苄胺(Tigan)。
其它止吐药s/止恶心药选自下列化合物组成的组
(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶；或(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶；3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶；3-[2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基哌啶-3-基)-胺；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；1-(5，6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷；4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷；4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷；2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04，9]癸-7-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05，10]十一-8-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-8-胺；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04，9]癸-7-胺；5，6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-奎宁环；5，6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-3-胺；8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05，10]十一-9-胺；和2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；及其药物上可接受的盐。
所述的药物组合物用于调节惠有疾病或疾患的患者的胆碱能功能，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
该方法包括向哺乳动物给药调节胆碱能有效量的上述药物组合物，该组合物包括(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。在该药物组合物中，(a)和(b)的用量使得该组合物可有效治疗上述这类疾病或疾患。
治疗疾病或疾患的方法包括向哺乳动物给药(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐、(b)止吐药/止恶心药，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征；其中上述活性剂(a)和(b)的的给药量使得这两种组分的组合可有效治疗上述疾病或疾患。
本文所用的术语″治疗″包括预防(例如预防性)和缓解性治疗。
本领域普通技术熟练的人员认为本发明的某些化合物含有一个或多个可以是特定立体化学或几何构型的原子，从而得到立体异构体和构象异构体。所有这类异构体及其混合物均包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物。
本领域普通技术熟练的人员认为本发明中所列的某些含杂原子的取代基的组合定义的是在生理条件下稳定性较低的化合物(例如那些含有缩醛或缩醛胺键的化合物)。因此，较少优选这类化合物。
发明详述NRPA化合物、其旋光异构体或上述化合物的药物上可接受的盐可以用于本发明。NRPA化合物是与神经元烟碱性受体位点结合并引起部分兴奋剂反应的化合物。
可以通过化学领域中公知的方法、例如通过WO 9818798 A1、WO9935131-A1和WO9955680-A1中所述并引入本文作为参考的方法制备可以用于本发明方法和药物组合物中的上述具体的NRPA化合物。用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远离的官能基(即伯胺、仲胺、羧基)。对这类的需要随远离的官能基的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员易于确定对这类保护的需要且对这类保护的需要详细描述在上述引用的申请中。用于本发明的NRPA化合物的原料和试剂也易于得到或可以由本领域技术人员使用常规有机合成方法便利地合成。本文所用的某些化合物涉及或来源于实际发现的化合物且由此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于通过文献中报导的方法由其它常用物质制备。
可以如2001年5月3日提交的美国专利申请09/848069中所述制备上述止恶心药/止吐药。
可以用于本发明方法和药物组合物的止吐药/止恶心药的其它实例参考下列文献，将这些文献的全部内容引入本文作为参考1992年11月11日授权的美国专利US 5,162,339；1993年8月3日授权的美国专利US 5,232,929；1992年11月26日公开的世界专利申请WO 92/20676；1993年1月7日公开的世界专利申请WO 93/00331；1992年12月10日公开的美国专利US5,773,450、世界专利申请WO 92/21677；1993年4月1日公开的世界专利申请WO 93/00330；1993年4月1日公开的世界专利申请WO 93/06099；1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073；1992年4月16日公开的世界专利申请WO 92/06079；1992年7月23日公开的世界专利申请WO92/12151；1992年9月17日公开的世界专利申请WO 92/15585；1993年5月27日公开的世界专利申请WO 93/10073；1993年9月30日公开的世界专利申请WO 93/19064；1994年4月28日公开的世界专利申请WO 94/08997；1994年3月3日公开的世界专利申请WO 94/04496；1992年12月10日提交的美国专利申请988,653；1993年3月4日提交的美国专利申请026,382；1993年9月17日提交的美国专利申请123,306；和1993年6月4日提交的美国专利申请072,629。上述所有的世界专利申请均指定美国并在PCT的美国受理局提交。1992年8月19日公开的欧洲专利申请EP 499,313；1992年12月30日公开的欧洲专利申请EP 520,555；1993年1月13日公开的欧洲专利申请EP 522,808；1993年2月24日公开的欧洲专利申请EP 528,495；1993年7月22日公开的PCT专利申请WO 93/14084；1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01169；1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01165；1993年1月21日公开的PCT专利申请WO 93/01159；1992年11月26日公开的PCT专利申请WO 92/20661；1992年12月12日公开的PCT专利申请EP 517,589；1991年5月22日公开的PCT专利申请EP 428,434；1990年3月28日公开的PCT专利申请EP 360,390；1995年7月20日公开的PCT专利申请WO 95/19344；1995年9月8日公开的PCT专利申请WO 95/23810；1995年8月3日公开的PCT专利申请WO 95/20575；以及1995年10月26日公开的PCT专利申请WO 95/28418和1995年3月20日公开的PCT专利申请WO 95/08549。
其它已知的止恶心药/止吐药化合物用于本发明。它们包括、但不限于碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
一般来说，可以通过包括化学领域中已知的方法在内的方法、特别按照本文中包括的描述制备本发明的化合物。
用于制备本发明化合物的某些制备方法可能需要保护远离的官能基(即伯胺、仲胺、羧基)。对这类保护的需要随远离的官能基的性质和制备方法的条件的不同而改变。本领域技术人员易于确定对这类保护的需要。就对保护基及其应用的一般性描述而言，参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。用于本发明的化合物的原料和试剂也易于得到或可以由本领域技术人员使用常规有机合成方法便利地合成。例如，本文所用的许多化合物涉及或来源于实际发现的存在较多的科学关注和商业需求的化合物且由此许多这类化合物是商购的或报导在文献中或易于通过文献中报导的方法由其它常用物质制备。
本发明的某些NRPA化合物在生理条件下是可离子化的。因此，例如本发明的某些化合物是呈酸性且它们与药物上可接受的阳离子形成盐。所有这类盐均属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们。例如，如果合适，可以单纯通过以化学计量比例在水、非水或部分含水介质中接触酸性和碱性本体来制备它们。如果合适，通过过滤、通过蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干回收这些盐。
此外，本发明的某些化合物是碱性的且它们与药物上可接受的阴离子成盐。所有这类盐均属于本发明的范围且可以通过常规方法制备它们。例如，如果合适，可以单纯通过以化学计量比例在水、非水或部分含水介质中接触酸性和碱性本体来制备它们。如果合适，通过过滤、通过用非溶剂沉淀、随后过滤、通过蒸发溶剂或就水溶液而言通过冻干回收这些盐。
此外，当本发明的化合物形成水合物或溶剂合物时，它们也属于本发明的范围。
已知烟碱药剂可诱发恶心和呕吐(R.B.Barlow，L.J.McLeod，Brit J.Pharmacol.35，161，(1969)。改善这些作用可以改善对烟碱药剂且特别是NRPAs的耐受性并由此改善NRPA活性剂在哺乳动物中的治疗功效。
通过本发明化合物在常规试验且特别是下述试验中的活性证实用于本发明的NRPA化合物作为ADHD哺乳动物(例如人)的治疗剂的应用。这类试验还提供了一种方式，可以通过该方式比较本发明化合物自身的活性与其它已知化合物的活性。这些比较结果用于确定在哺乳动物，包括人中治疗这类疾病的剂量水平。
生物试验方法烟碱性受体结合试验通过下列方法测定所述活性化合物在抑制烟碱与特异性受体位点结合的效率，所述的方法是对Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.(在L-[3H]烟碱与大鼠脑膜中单类高亲和性位点的结合中所述，MolecularPharm.，29，448-54，(1986))以及Anderson，D.J.和Arneric，S.P.(在烟碱性受体与大鼠脑中3H-野靛碱(Cystisine)、3H-烟碱和3H-甲基氨基甲酰胆碱(methylcarmbamylcholine)的结合中所述，European J.Pharm.，253，261-67(1994))的方法的改进。将来自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)分组寄居在悬挂的不锈钢金属丝笼中并维持12小时光照/黑暗循环(早7点-晚7点光照期)。它们接受标准Purina大鼠食物且随意饮水。通过断头术处死大鼠。断头后立即取出大脑。按照经一定修改的Lippiello和Fernandez(Molec Pharmacol，29，448-454，(1986)的方法由大脑组织制备膜。取出完整的大脑、用冰冷缓冲液冲洗并在0℃下的10个体积的缓冲液(w/v)中使用设定在6的Brinkmann Poltron匀化30秒。所述缓冲液由室温下pH为7.5的50mM Tris HCl组成。通过离心(10分钟；50,000xg；0℃-4℃)沉淀匀化物。倾倒出上清液并用Polytron缓慢重新悬浮所述膜并再次离心(10分钟；50,000xg；0℃-4℃)。在第二次离心后，将所述膜重新悬浮于1.0g/100mL浓度的试验缓冲液中。标准试验缓冲液的组成为50mM Tris HCl、120mMNaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2且在室温下具有的pH为7.4。
在硼硅酸盐玻璃试管中进行常规试验。该试验混合物一般由终保温体积为1.0mL的0.9mg膜蛋白组成。准备三组试管，其中每组中的试管分别含有50uL载体、空白或测试化合物溶液。向每支试管中加入200μL的[3H]-烟碱的试验缓冲液溶液、随后加入750μL的膜混悬液。烟碱在每支试管中的终浓度为0.9nM。野靛碱在空白溶液中的终浓度为1uM。载体由含有30uL 1N乙酸/50mL水的去离子水组成。将测试化合物和野靛碱溶于载体。在将膜混悬液加入到试管中后通过涡旋开始试验。在0℃-4℃下的冰振荡水浴上保温样品。通过经使用BrandelTM多歧管组织收集器的Whatman GF/BTTM玻璃纤维滤器在真空中快速过滤终止保温。在最初对试验混合物过滤后，用冰冷试验缓冲液将过滤物洗涤两次(各5m)。然后将过滤物放置在计数小瓶中并与20ml的Ready SafeTM(Beckman)剧烈混合，此后对放射性定量。在LKBWallach RackbetaTM液体闪烁计数器上以40-50％的效率对样品计数。所有测定均按一式三份进行。
计算与膜的特异性结合值(C)为仅含载体和膜的样品中的总结合值(A)与含有膜和野靛碱的样品中的非特异性结合值(B)之差，即特异性结合值＝(C)＝(A)-(B)。
在测试化合物存在情况下的特异性结合值(E)为在测试化合物存在情况下的总结合值(D)与非特异性结合值(B)之差，即(E)＝(D)-(B)。
抑制％＝(1-((E)/(C))×100。
上述试验中测试的本发明化合物显示小于10μM的IC50值。
多巴胺转化对大鼠进行皮下注射或口服给药(饲管法)且1或2小时后断头。快速解剖伏隔核(2mm切片，4℃，在0.32M蔗糖中)、放置在0.1N高氯酸中且然后匀化。离心后，通过HPLC-ECD检测10uL上清液。将多巴胺(DA)的转化/应用量计算为代谢物([DOPAC]+[HVA])与DA的组织浓度之比并表示为控制百分比。
止吐药/止恶心药试验可以如下所述测定用于本发明的止吐/止恶心化合物作为治疗剂的应用。
使雄性白鼬(650-1410g)禁食或不禁食过夜并给药化合物或载体(水)。以0.01-10.0mg/kg的剂量和5-25ml/kg的剂量体积经口腔、皮下或十二指肠内给药化合物。
为了进行拮抗研究，在给药不同剂量的化合物前30分钟和前5分钟时经皮下给药昂丹司琼(0.1-1mg/kg)或载体(盐水或无菌水)。将CuSO4(12.5mg/kg；5ml/kg)用作阳性对照。
为了进行十二指肠内给药研究，在研究前至少7天通过手术方法给白鼬植入放置在十二指肠内的导管。使导管与胸背侧面上的皮下血管入口连接。在给药上述化合物或CuSO4前后用约1.5ml盐水冲洗十二指肠导管。在实验完成后用3ml盐水冲洗十二指肠内的开口。
研究使用随机化交叉研究设计，其中每只白鼬每周接受一次治疗且每次研究仅接受一次治疗。给药后将白鼬放置在聚碳酸酯笼(19″×10 1/2″×8″)内60分钟的观察期。如下进行评分(1)观察到带有一次或多次腹部运动的产出性呕吐；(2)非产出性呕吐，其中动物发生多次与干呕和显示张口相关的腹部运动；或(3)非产出性呕吐，其中动物发生腹部运动或肩部运动，同时显示张口并带有气哽或作呕声。注意到与作呕相关的其它行为是(1)用前爪抓口唇；和(2)用前爪抓紧口腔侧面。全天定期检查动物在笼中的呕吐征兆。将白鼬放置在实验笼内约20分钟，此后给药化合物或载体。每次研究的总期限为4周治疗且在第5周中麻醉每只白鼬并通过心脏穿刺采血。离心血液并分离血浆用于测定化合物的接触量。
对干呕的平均和总次数的计算仅包括有反应的动物。在给药后60分钟内测定干呕和呕吐的总次数。
NRPA化合物与止吐药/止恶心药的组合使有效控制恶心的功效提高。此外，这类组合允许给药较高的更有效剂量的NPRA活性剂，从而使功效更高，而副作用较少(或治疗指数更高)。
这些比较结果用于确定哺乳动物，包括人中治疗这类疾病的剂量水平。
可以通过全身和/或局部转运本发明化合物的任意方法给药本发明的组合物。这些方法包括口服途经和经皮途经等。一般来说，经口服给药本发明的化合物，不过，可以使用非肠道给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)。可以同时或按照任意的顺序依次共同给药本发明的两种不同化合物或可以给药包括上述NRPA化合物和如上所述的止吐药/止恶心药的单一药物组合物。
当然，所给药的化合物的量和时间基于处方临床医师的判断。因此，由于患者与患者之间存在差异，所以下述剂量是指导性的且临床医师可以用滴定法测定达到临床医师认为适合于个体患者的活性的活性剂剂量。在考虑所需活性的程度中，临床医师必须平衡各种因素，诸如认知功能、患者年龄、预先存在的疾病以及存在的其它疾病(例如心血管疾病)。下面的段落提供了本发明不同成分的优选剂量范围(基于70kg人平均体重)。
一般来说，NRPA化合物的有效剂量在0.001-200mg/kg/天的范围，优选0.01-10.0mg/kg/天。
一般来说，止吐药/止恶心药的有效剂量如下碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)，3-60mg/kg/天氯丙嗪(Thorazine)，0.1-6mg/kg/天右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)，1-10汤匙/天茶苯海明(Dramamine)，0.1-6mg/kg/天苯海拉明(Benadryl)，0.1-2mg/kg/天多拉司琼(Anzemet)，0.1-1.8mg/kg，最高达100mg总剂量屈大麻酚(Marinol)，0.05-0.3mg/kg/天格拉司琼(Kytril)，0.001-0.03mg/kg/天羟嗪(AtaraxNistaril)，0.1-6mg/kg/天美克洛嗪(Antivert/Bonine)，0.1-1.5mg/kg/天甲氧氯普胺(Reglan)，0.1-2mg/kg/天昂丹司琼(Zofran)，0.01-0.34mg/kg/天奋乃静(Trilafon)，0.01-0.23mg/kg/天丙氯拉嗪(Compazine)，0.05-6mg/kg/天异丙嗪(Phenergan)，0.1-1.5mg/kg/天东莨菪碱(Transderm Scop)，1.0-5.0ug/kg/天曲美苄胺(Tigan)，1.0-14.3mg/kg/天一般来说，所述其它止吐药/止恶心药的有效剂量如下最理想的是给药约5.0mg-约1500mg/天剂量范围的这些化合物，不过，变化必须根据所治疗的受治疗者的体重和情况以及所选择的特定给药途径进行。然而，最理想的是使用范围在约0.07mg-约21mg/kg体重/天的剂量水平。不过，变化可以根据所治疗的动物的种类及其个体对所述药物的反应以及所选择的药物制剂的类型和进行这类给药的时间期限和间隔进行。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能更为准确，而在其它情况中，仍然可以使用较大剂量而不会产生任何有害副作用，条件是首先将这类较大剂量分成几个小剂量在全天给药。
一般以药物组合物的形式给药本发明的组合物，所述的药物组合物包括至少一种本发明的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。因此，可以单独或与任意常用口服、非肠道或经皮剂型一起给药本发明的化合物。
对于口服给药，药物组合物可以采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等的形式。可以使用含有诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙这样的不同赋形剂以及诸如淀粉且优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐这样的崩解剂和诸如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶这样的粘合剂的片剂。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这样的润滑剂通常极有可能用于压片目的。还将类似形式的固体组合物用作软胶囊和硬填充胶囊的填充剂；在这方面优选的物质还包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可以将本发明的化合物与各种增甜剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同类似组合这样的稀释剂合并。
对于非肠道给药，可以使用芝麻油或花生油的溶液或含水的丙二醇溶液以及相应水溶性盐的水溶液。如果需要，可以适当缓冲这类水溶液且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。在这方面，所用的无菌含水介质均易于通过本领域技术人员众所周知的标准技术获得。
对于经皮(例如局部)给药，制备稀释的无菌水溶液或部分含水溶液(通常约为0.1％-5％浓度)，另外制备类似于上述非肠道溶液的溶液。
已知含有一定量活性组分的不同药物组合物的制备方法或这些制备方法根据本说明书的公开内容对本领域技术人员而言显而易见。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％，优选1％-70％的本发明化合物。在任何情况中，所给药的组合物或制剂均含有定量的有效治疗所治疗受治疗者疾病/疾患用量的本发明化合物。
权利要求
1.用于调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物，包括(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐；(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐；和(c)药物上可接受的载体；其中上述所述的活性组分(a)和(b)的含量使得该组合物可有效治疗疾病或疾患，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的NRPA化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[93.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02.7]十二-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,100.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04,9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的NRPA化合物选自下列化合物组成的组9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，8三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东莨菪碱(TransdermScop)、曲美苄胺(Tigan)。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述的止吐药/止恶心药选自下列化合物组成的组(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶；或(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶；3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶；3-[2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；1-(5，6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷；4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷；4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷；2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺；5，6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；5，6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺；8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺；和2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环-[3.2.2]壬-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-I-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲基氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；及其药物上可接受的盐。
6.调节哺乳动物胆碱能功能的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给药一定量的(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐和(b)止吐药/止恶心药；其中所述的活性组分(a)和(b)的给药量使得两种组分的组合可有效治疗疾病或疾患，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨延顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的NRPA化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙烯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-溴-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；3-苄基-9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙炔基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙烯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-丙基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(3，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，4-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，5-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；5-氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，8-三烯；6-氧代-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，8-三烯；4，5-二氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；4-乙炔基-5-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；5-乙炔基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，8-三烯；10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；7-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；14-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,9]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇；7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2，4(8)，6，9-四烯；4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；5-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；6-(三氟甲基)-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02,10.04,8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6-甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十七-2(11)，3，5，7，9-五烯；6，7-二甲基-5，8，15-三氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十-七-2(11)，3，5，7，9-五烯；7-氧杂-5，14-二氮杂四环[11.3.1.02.11.04.9]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5-甲基-7-氧杂-6，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；7-甲基-5-氧杂-6，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，6，8-四烯；4，5-二氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-氯-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氯-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；4-(1-乙炔基)-5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-(1-乙炔基)-4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-6-醇；11-氮杂-三环三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；4-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-硝基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；5-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-羟基-5-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02.7]十三-2(7)，3，5-三烯；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述的NRPA化合物选自9-溴-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氯-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氟-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-碘-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-氰基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲酯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-甲醛-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-苯基-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；9-(2-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2a][1，5]二氮芳辛-8-酮；6-甲基-5-硫杂-5-二氧代-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02,10.04,8]十五-2(10)，3，8-三烯；4-氟-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-三氟甲基-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯；6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5，8，14-三氮杂四环[11.3.1.02.10.04.8]十六-2(11)，3，5，7，9-五烯；5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02.10.04.8]十五-2(10)，3，6，8-四烯；10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-腈；1-(10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮；11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-乙酮；1-[11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-基]-1-丙酮；4-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-腈；5-氟-11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-4-腈；6-甲基-7-硫杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6，7-二甲基-5，7，14-三氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-7-氧杂-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；6-甲基-5-氧杂-7，14-二氮杂四环[10.3.1.02.10.04.8]十六-2(10)，3，5，8-四烯；5，6-二氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-三氟甲基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2，4，6-三烯；6-甲氧基-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；6-氟-11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯；11-氮杂-三环[7.3.1.02,7]十三-2(7)，3，5-三烯-5-醇；及其药物上可接受的盐及其旋光异构体。
9.权利要求6的方法，其中所述的止吐药/止恶心药选自下列药物组成的组碱式水杨酸铋(Pepto-Bismol)、氯丙嗪(Thorazine)、右旋糖/果糖/磷酸(Emetrol)、茶苯海明(Dramamine)、苯海拉明(Benadryl)、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、格拉司琼(Kytril)、羟嗪(AtaraxNistaril)、美克洛嗪(Antivert/Bonine)、甲氧氯普胺(Reglan)、昂丹司琼(Zofran)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、异丙嗪(Phenergan)、东茛菪碱(Transderm Scop)、曲美苄胺(Tigan)。
10.权利要求6的方法，其中所述的止吐药/止恶心药选自下列化合物组成的组(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(-5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-异丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2，2，2-三氟乙氧基苄基)-氨基哌啶；或(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基苄基)]氨基哌啶；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基]-5，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基]-4，5-二甲基-2-苯基吡咯烷；3-(2-环丙氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-环丙基甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-二氟甲氧基-5-苯基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；2-苯基-3-(5-正丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-哌啶；3-(5-异丙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-(5-乙基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-仲丁基-2-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基苄基)氨基-2-苯基-哌啶；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基吡咯烷；3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基高哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基吡咯烷；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基高哌啶；3-[2，5-双-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]氨基-2-苯基哌啶；(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-(2-苯基哌啶-3-基)-胺；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙烷并[a]萘-2-酮；(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-异苯并二氢吡喃-7-基甲基)-(2-苯基-哌啶-3-基)-胺；2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苄基)氨基哌啶；2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基哌啶；1-(5，6-二氟己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；1-(6-羟基己基)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)氨基-2-苯基哌啶；3-苯基-4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷；4-二苯甲基-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷；4-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-3-苯基-2-氮杂二环[4.4.0]癸烷；2-苯基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-氨基奎宁环；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-10-氮杂三环[4.4.1.05,10]十一-8-胺；9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-3-硫杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-8-胺；8-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-9-氮杂三环[4.3.1.04,9]癸-7-胺；5，6-五亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-奎宁环；5，6-三亚甲基-2-二苯甲基-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基奎宁环；9-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-3-氧杂-10-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-3-胺；8-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-7-氮杂三环-[4.4.1.05,10]十一-9-胺；和2-二苯甲基-N-((2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-[(1R)-6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异苯并二氢吡喃-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-N-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；和(2S，3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]-辛-3-胺；及其药物上可接受的盐。
11.权利要求6的方法，其中基本上同时给药所述的NRPA化合物和止吐药/止恶心药。
12.用于调节胆碱能功能并治疗疾病或疾患的药物组合物，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征；该药物组合物包括对所述哺乳动物给药的(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐；(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐；(c)药物上可接受的载体，其中(a)和(b)的含量使得该组合物可有效治疗这类疾病或疾患。
13.用于治疗疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征；该方法包括向所述哺乳动物给药(a)NRPA化合物或其药物上可接受的盐；(b)止吐药/止恶心药或其药物上可接受的盐；(c)药物上可接受的载体，其中上述活性剂(a)和(b)这两种组分的组合给药量可有效治疗这类疾病或疾患。
全文摘要
本发明公开了调节哺乳动物胆碱能功能的药物组合物和方法，所述的药物组合物包括NRPA化合物或其药物上可接受的盐和止吐药/止恶心药或药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体，所述的方法包括给药NRPA化合物或其药物上可接受的盐和止吐药/止恶心药或药物上可接受的盐以及药物上可接受的载体。所述的NRPA化合物和止吐药/止恶心药的含量使得该组合物可有效调节胆碱能功能或治疗疾病或疾患，所述的疾病或疾患选自肠炎病(包括、但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、强直性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、射精迟缓、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂庚因、巴比妥酸盐、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗塞死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括无癫痫小发作在内的癫痫、阿尔茨海默样老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)和图雷特综合征。本发明还公开了这些组合物的使用方法。
文档编号A61P25/32GK1525858SQ02813708
公开日2004年9月1日 申请日期2002年5月21日 优先权日2001年7月9日
发明者乔萨姆·W·科, 史蒂文·B·桑兹, B 桑兹, 乔萨姆 W 科 申请人:辉瑞产品公司