含叶酸的个人护理产品及其用途的制作方法

专利名称：含叶酸的个人护理产品及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水包油型乳液，所述水包油型乳液用于化妆用途，一种制备所述乳液的方法，一种用于所述水包油型乳液的预混合料及一种双室分配器。
背景技术：
据报道，叶酸缺乏是西方世界常见的维生素缺乏症，特别是青少年和老年人。日常食物中的叶酸缺乏很可能会导致DNA合成能力及对通常的细胞分裂速率的保持能力降低。怀孕期间叶酸摄入量不足已同新生儿的神经管缺陷联系起来。近来叶酸还意味着癌症及心血管疾病的发生。
已经证实叶酸为RNA和DNA的合成及许多活体组织中发生的甲基化反应供应一碳单元。已经证明叶酸缺乏会导致染色体损坏，DNA亚甲基化和尿嘧啶误插入到RNA中。
根据其在人体新陈代谢中的重要作用及其供应不足的可能性，美国食品及营养委员会已经建议将成人叶酸摄入量的推荐值由以往的每日200毫克提高到每日400毫克。
叶酸缺乏广泛存在的原因是由于人体中不存在从基本结构单元合成叶酸的酶，因此要完全依赖于日常的摄入。尽管水果和蔬菜含有相对高含量的叶酸，但其含量与希望的日常需要量相比仍然偏低。而且，天然存在的叶酸是不稳定的化合物，其易于在食品贮存及食物加工，如在蔬菜烹饪过程中被破坏。天然存在的叶酸可溶于水，因此对蔬菜的加工会由于溶出而导致叶酸损失(J Sci Food Agric 80795-824(2000))。这样至少很大部分的叶酸与处理用水一同被弃去。
足够高水平叶酸的摄入依赖于相对大量新鲜水果和蔬菜的消费。但是，考虑到许多人的饮食习惯，这不太可能并强烈建议在食品中补充叶酸。这通常通过单独消费合成叶酸(蝶酰谷氨酸)来实现。已知，叶酸的损耗会在富含天然叶酸的饮食后三周内恢复。已食用的任何饮食中过剩的天然叶酸或合成叶酸会通过通常的分解代谢方式消除并最终排泄出降解产物。数篇科学综述已经得出结论，认为在大多数场合下口服叶酸是安全的。
叶酸的化学性质决定了它是最易损失的维生素之一，不仅是因为它可溶于水，而且因为它暴露在氧气中。还有初步证据表明叶酸可因为暴露在UV中而被破坏。例如，人体血浆于体外暴露在受激强阳光下会显示出快速的叶酸损失。而且，薄皮肤患者暴露在长波长紫外光下后发现其表现出反常的低血清叶酸含量(Science 1978；201625-626)。因此暴露在阳光下，特别是紫外光线下时可预期皮肤的表皮中会出现低的叶酸含量并伴随皮肤DNA修复系统的功能丧失。近来，健康受检者的DNA修复系统处理由高剂量UB-B引起的DNA损伤方面的困难，通过局部加入DNA修复酶光裂化酶的有益效果得到了阐明(PNAS，2000971790-1795)。我们可以得出这样的结论，即在一定的恶劣条件下，现有的皮肤防护体系几乎是不够的，它使得受损的DNA修复系统，例如由于叶酸量不足而造成的损害，而成为非常不合需要的。尽管在经口服用叶酸的效果方面可获得大量的信息，但没有任何科学报告描述了局部施用叶酸的作用。甚至对于局部施用的叶酸是否可以渗入皮肤以增加皮下叶酸量也是未知的。
叶酸及其合成前体叶酸也称为维生素B9，因此这类化合物属于B-维生素类。叶酸(即维生素B9)在DNA和RNA合成的一碳机理中起着重要的作用(R.A.Jacob，Advances in Nutrition and Cancer 2；Zappia等编著.，Kluwer Academic/Plenum出版商，纽约，1999)。在叶酸的酶路径反应平衡中，B-维生素类的其他成员，如维生素B-12(cyanobalamin)和维生素B6(pyridoxine)也起着重要的作用。
经口摄入的叶酸首先转换为无新陈代谢活性的形式直到它脱甲基成为四氢叶酸。在后一步中，维生素B12起着关键的作用而且像叶酸一样，缺乏维生素B12也与DNA新陈代谢不足及染色体破坏有一定关联(J Sci Food Agric 80795-824(2000))。维生素B6在高半胱氨酸酶转换为半胱氨酸的过程中作为辅助因素，因此维生素B6不足也可预期会影响DNA和RNA的合成(J Sci Food Agric 80795-824(2000))。
尽管不像维生素B6和B12那样直接参与，但已知维生素B3(烟酸)也会影响DNA的新陈代谢。最近研究表明维生素B3可为人体内蛋白质调节的DNA复制和修复提供ADP核糖单元(Jacob R.A.Advances in Nutrition and Cancer 2；Xappia等编著.，KluwerAcademic/Plenum出版商，纽约，1999)。
其他B-维生素，如维生素B5(泛酸)和维生素B8(生物素或维生素H)未发现其直接影响DNA的新陈代谢，但在引入到个人护理产品中后表现出一些有利的局部效果。例如，已证实，维生素B5(或其前体泛酰醇)的益处包括以0.5％或更高的量引入到皮肤护理产品中后会产生皮肤增湿和消炎作用。其他对头发护理和指甲护理产品的益处也有报道(G.Erlemann和R.Merkle in Seifen，Ole，Fette，Wachse，vol117，No10(1991))。维生素B8与细胞发育和脂类新陈代谢有关。在个人护理产品中，加入它通常可改善头发和指甲的状况，从而很有可能对角化细胞的形成有利。
除对核酸新陈代谢的影响和在细胞形成过程中的激励作用外，还已知局部施用维生素可使皮肤微生物菌丛正常化，如涉及到某些不希望的微生物菌种的发生。
重要的是要注意，天然存在的叶酸和维生素B及其他上述B维生素均属于水溶性化合物(Biotechnology of Vitamins，Pigments andGrowth Factors；E.J.Vandamme ed；ISBN 1-85166-325-8)。因此其水溶性是制备引入这些维生素的个人护理产品的重要前提。
从技术上讲，许多个人护理产品都是由至少两种互不混溶的液体(如水和油)加上单一的或两性产品的混合物组成。至少一种不可混溶的液体以细分散状态存在(分散相)于另一种液体中(连续相)。两性产品通常称作“乳化剂”。
多相系统通常由两性产品的自聚集稳定。这种自聚集的特征在于两性产品的结构聚集到一定的程度，这一程度应最大程度地降低亲水-憎水排斥。这些两性产品的自聚集可以三种形式存在，即球状，管状或片状结构。主要形状取决于所用两性产品的几何形状(J.N.Israelachvili，D.J.Mitchell，B.W.Ninham，J Chem.Soc.，Farady Trans.2，72，1525，(1976)；D.R.J.Clymans，H.M.Brand，Cosmetics and ToiletriesManufacturing Worldwide，1995，“Polymeric Emulsifiers；an Alternativeto Traditional Emulsifiers based on Stability of Multi-Phase System”.ISBN 0.9519830.4.0)。
通过自聚集得到球形和管状结构通常称为“胶束”。这种胶束通常出现在洗涤活性产品，如香波、洗涤剂等中，并与本发明的范围无关。
片状自聚集两性产品是个人护理产品最经常碰到的优选的乳液成份。这种片状结构的特征在于有两层头-尾/尾-头取向的两性分子，这些分子在物理上将分散的液滴分离并因此使乳液稳定。这些双层片状结构表征为表现各向异性的液晶体。这一液晶双层的各向异性可以通过使用偏光和200-400倍放大倍数的光学显微镜表征。当乳液中存在液晶结构时，这种特性通过观测到存在“Maltese crosses(马耳他十字)”或“oily streaks(油滑牛排)”而显示出来。使用先进的方法可以对所形成的液晶双层结构定量，但通常通过显微镜目测估计马耳他十字或油滑牛排的浓度进行定量。(K.Shinoda等，J.Colloid Interface Sci.，80，304(1981)；H.Kunieda and S.E.Fribery，Bull Chem.Soc.Japan，54，1010(1981))。
液晶双层自身的机械强度通常不足以保证所形成乳液的长期稳定性(Tharwat Tadros，“EmulsionsTechnology，Structure，Ingredients，Formulations”，Verlag fur Chemische Industrie H.Ziolkowsky GmbH，ISBN 3-87846-196-8)。为增加乳液的机械强度，使用增稠剂，如含12-22个碳原子的脂肪族酸或羟基脂肪族酸或脂肪族醇或羟基脂肪族醇。为进一步提高机械强度，进而使最终乳液的保持期延长，要用适当的流变学添加剂，通常是水状胶体对液晶双层进行覆盖。液晶双层与水状胶体之间的相互作用以范德华相互作用为基础。适当的水状胶体为多糖，如树和灌木分泌物，比如阿拉伯树胶，发酵产品如黄原胶，种子提取物如瓜尔胶，海藻提取物如藻朊酸盐，植物衍生物质如胶质，淀粉纤维素或纤维素衍生物如羟乙基纤维素。也可用合成的流变学添加剂如丙烯酸均或共聚物，和改性粘土如蒙脱石、锂蒙脱石、斑脱土、水合氧化硅和煅制氧化硅。
个人护理产品，特别是皮肤护理产品通常基于非常稳定的油相处于连续水相中的乳液。这种所谓水包油(O/W)型乳液通是通过将水状胶体及其他水溶性组份，如属于B-维生素类的水溶性维生素溶解于水相中制备的。将适合的乳化剂溶于油相中，然后使用适当的均化器，如转子-定子搅拌器在高速下将油相加入水相中(通常在高温下)。这一方法会得到稳定的乳液，其可保证所加入各种水溶性维生素良好的生物利用率。我们发现这一方法不适于将叶酸引入到乳液中，因为在所需浓度下，叶酸不能以稳定并且可生物利用的形式引入。
老年时表皮可出现几种类型的缺陷，如全面或局部角化过度或干燥及易脱落的皮肤。而且，以前暴露于不同类型化学刺激或潜在分裂素如UV照射下的作用可能会变为可见的表皮瑕疵或缺陷。此处，我们将这种瑕疵或缺陷定义为表面的、局部的、非急性的、非感染性的和可见的、可触到的或两者同时存在的瑕疵或缺陷。这些瑕疵可包括颜色异常的，如不规则的色素沉积所造成的小斑或疣生长或皮肤变红以及称为瑕疵、痣、溃疡、鳞和局部角化过度的表皮损坏。瑕疵也可能发生在头皮上。但是，瑕疵最经常存在于或被认为会存在于暴露的、并因此可见的皮肤部分，如脸部，胳膊和腿上。由于与老年皮肤心理上的关联，这些瑕疵被认为是无感觉的缺陷。因此，有必要减轻这种缺陷的观感和触感，并且更通常地是减轻角化皮肤的观感和触感。
国际专利申请WO 95/15148中描述了一种局部制剂，其含L-精氨酸或其衍生物及叶酸。
发明简述我们已经发现，叶酸基本可以分溶于水包油乳液中，优选溶于特征在于存在大量液晶体的水包油乳液中。
令人吃惊的是这些乳液以及引入了这些乳液和至少一种属于B族-维生素类的维生素的个人护理产品可用于治疗可触到的或可见的表皮瑕疵或用于治疗角化皮肤的触感或观感。
因此本发明提供序言部分所述类型的水包油乳液，其包括基本上溶解的叶酸和水状胶体，前提条件是这一水包油乳液不包含L-精氨酸或其衍生物。优选叶酸的含量为0.01-0.5wt％，优选0.1-0.3wt％。而且，水状胶体优先选自糖类，黄原胶或纤维素衍生物。更优选水状胶体的存在量为0.01-2wt％，更优选0.1-0.5wt％。
在一个特定实施方案中，本发明的水包油乳液还包括至少一种属于B族-维生素类但非叶酸的维生素作为另外的添加剂。特别是，水包油乳液包括一种或多种氨基酸作为另外的添加剂，所述氨基酸优先选自谷氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和丝氨酸和/或DNA修复酶和/或肌氨酸酐和/或ureum，特别是其量约为0.1-5wt％。
水包油乳液特别适合于化妆用途，更特别是适合于局部用途，优选适合于以下一种或多种治疗治疗表皮瑕疵的触感和观感，治疗慢性皮肤过度角化的触感和观感，保护皮肤免于受到UV照射的影响并治疗由于UV照射损害的皮肤。
本发明进一步提供一种制备本发明水包油乳液的方法，其包括a.通过将化妆可接受的油或化妆可接受的油的混合物，至少一种化妆可接受的乳化剂和至少一种化妆可接受的极性蜡加热至约50-90℃，优选60-80℃来制备油相。
b.通过将至少一种水状胶体分散在水中并将这一分散液加热到约50-90℃，优选60-80℃来制备水状胶体的水相。
c.通过将叶酸溶于pH调节到0.5-3的水中，或其中肌氨酸酐含量为叶酸含量至少三倍的水中并将溶液酸化到约pH为4-7，或者将叶酸溶于ureum含量为叶酸含量约10-20倍的水中，并加热至约50-90℃，优选60-80℃来制备叶酸的水相。
d.将两个水相在搅拌下混合在一起之后与油相强烈均化以得到水包油乳液，或将水状胶体直接分散在油相中而省去步骤b并与叶酸的水相强烈均化以得到水包油乳液。
在步骤c中，优选所用肌氨酸酐的量至少为在每10克水中每0.5克叶酸添加1克，而所用ureum的量至少为在每10克水中每0.5克叶酸添加5克。酸化优选通过使用选自柠檬酸、乙酸、磷酸或盐酸的酸进行。
优选油相的制备中包括下列油酯油，矿物油，天然甘油三酸酯，硅油或其混合物。更优选油相的制备中包括下列乳化剂烷氧基化脂肪族醇，硅氧烷聚醚，聚甘油或糖类的脂肪族酸酯，或其混合物。特别是，油相的制备中包括脂肪族醇作为极性蜡。
优选水状胶体水相由选自卡波姆(carbomer)、黄原胶或纤维素衍生物的水状胶体制备。
本发明还提供用于本发明水包油乳液的预混合料，其主要由pH值为约0.5-3的叶酸溶液组成，或主要由叶酸和肌氨酸酐的溶液组成，或主要由叶酸和ureum的溶液组成。
最后，本发明提供一种双室分配器，一个室中为本发明的水包油乳液，第二个室中为如上所述的一种或多种添加剂。
发明详述个人护理产品是用于皮肤、头发、指甲和黏膜上以进行护理、清洁或装饰并用来保持并改善皮肤、头发、指甲和黏膜质量的产品。许多个人护理产品是以乳液为基础的。乳液定义为含有至少两种互不混溶液体的体系，其中这些液体中的至少一种以细分散状态存在于至少一种另外的液体中。乳液中水或油作为连续相要取决于所用的乳化剂。在本发明范围内，水包油(O/W)乳液被认为其中以水相作为连续相而以油相作为分散相。
许多油都适合于引入到旨在用于个人护理产品的O/W乳液中。其实例为含2-44个碳原子的直链或支链的单或二羧酸与含1-22个碳原子的直链或支链饱和或不饱和醇的单或二酯；此外含2-36个碳原子的脂肪族双官能团醇与含有1-22个碳原子的单官能团脂肪族羧酸的酯也是适合的。12-22个碳原子的脂肪族酸的甲酯和异丙酯，如月桂酸、油酸和芥酸甲酯与棕榈酸、豆蔻酸、硬脂酸和油酸异丙酯也构成适合的油。其他适当的单酯为，例如硬脂酸正丁酯，月桂酸正己酯，油酸正癸酯，硬酯酸异辛酯，棕榈酸异壬酯，棕榈酸2-乙基己酯，月桂酸2-乙基己酯，硬脂酸2-己基癸酯，棕榈酸2-辛基十二烷酯，油酸油酯。此外还有由饱和及不饱和脂肪族酸混合物得到的酯或天然存在的如荷荷巴(jojoba)油中存在的单酯。己二酸二正丁酯，琥珀酸二(2-己基癸基)酯，二油酸乙二醇酯，二(2-乙基己酸丙二醇酯)和二异硬脂酸丁二醇酯也可使用，以及还包括矿物油，硅油和天然存在的油如橄榄、向日葵、大豆、canola和棕榈油。
众所周知，在O/W乳液中通过乳化剂形成液晶结构的最佳条件对应于使用HLB值为10的乳化剂或乳化剂组合物(J.N.Israelachvili，D.J.Mitchell，B.W.Ninham，J.Chem.Soc.，Faraday Trans.2，72，1525，(1976))。在使用乳化剂组合的情况下，目前的方法是将亲脂性乳化剂(HLB＜10)引入乳液的油相中，而将亲水性乳化剂(HLB＞10)引入乳液的水相中。适合于制备液晶结构的乳化剂的例子包括乙氧基化/丙氧基化的脂肪族醇，脂肪族醇的醚及多羟基醇如聚甘油-x，其中x＝2-20，糖类如山梨糖醇、果糖、葡萄糖、甲基葡萄糖、聚葡萄糖(烷基聚葡萄糖)，脂肪族酸与适当多羟基醇的酯，所述多羟基醇如甘油、三羟甲基丙烷、季戊四醇、聚乙二醇(n＝1-200)，聚丙二醇(n＝1-50)，环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃的共聚物及其组合物。还有一些带电的乳化剂也可形成液晶双层，如蛋黄素和脑磷酯(1，2-二酰基甘油磷酸酯，为与丝氨酸、肌糖、维生素B复合体或单乙醇胺的缩合物)或其他磷酯或鞘脂或醣脂。
已知，特定的乳化剂/乳化剂组合可将外来化学物质引入液晶双层结构中。为保证充分的生物可用性，这些外来化学物质应优选可溶于液晶双层中。例如，已经表明，特定的皮质类固醇可溶于蛋黄素形成的双层中。用此方式可以将这些皮质类固醇从乳液中的持续释放与良好的生物可用性结合起来。
但是，无法预测哪种化合物可以溶于液晶双层中。而且也不可能预言需要哪种乳化剂或乳化剂组合以便能够将特定的化学化合物溶于O/W乳液的液晶双层中。通常来说，可以预期“相似相溶”原理将是成立的。因此，当双层结构为H-L...L-H型(“H”表示亲水部分而”L”表示亲油部分)时，可以预期亲油物质将溶于双层的核中。但是，有时会观察到相反的情况具有相矛盾双电结构的亲水物质可能分子溶于特定的双层中而具有不相矛盾双电结构的物质却不能。除了这些液晶双层和基质的极性之外，也考虑到了大量的其他因素，如连续相的组成、分散相的理想性、相比例、共表面活性剂的存在等。不幸的是，对于外来物质溶于液晶双层中的可能性而言，没有一种相互关系表现出具有预测价值(S.E.Friberg和P.Bothorel“MicroemulsionsStructure andDynamics”；CRC Press，1987，1995，ISBN 0-8493-6598-8)。事实上目前还不知道是什么因素决定着外来化合物在O/W乳液的液晶双层中的溶解性。
可制备叶酸可以溶于液晶双层中的O/W乳液的乳化剂包括烷基配糖，如月桂基、肉豆蔻基、鲸蜡基，十六硬脂酰基(cetearyl)、硬脂酰基，花生四烯基和山俞基配糖。蔗糖酯如可可、硬脂酸和二硬脂酸蔗糖酯；山梨醇酯如棕榈酸和硬脂酸山梨醇酯；脂肪族醇乙氧基化物如乙氧基化的鲸蜡醇和硬脂醇；普通脂肪族酸和脂肪族醇的聚甘油酯和醚。能够形成含有溶解叶酸的乳液的优选乳化剂为聚甘油或糖的脂肪族酸酯、乙氧基化的脂肪族醇和硅氧烷聚醚。能够形成含有溶解叶酸的乳液的最优选的乳化剂是烷基配糖。我们已经发现，使用这些优选的乳化剂，所添加的叶酸可基本溶于乳液的液晶双层中。基本溶解意指在最终乳液中，通过用与偏振光结合使用的光学显微镜(放大倍数为200-400X)进行判断，加入的叶酸中少于10％，优选少于1％的为可见的晶体。为制备本发明的O/W乳液，重要的一点是在形成乳液前制备叶酸适当溶于其中的液体相。根据化学手册，叶酸不溶于水但是在某种程度上可溶解在沸水或者在碱性或酸性条件下可溶解在水中。我们已经发现，在温和的酸性及50-90℃，优选60-80℃的处理温度条件下可以制备水相，其中可以将相对高含量的叶酸以基本溶解的形式引入到O/W乳液中。更令人吃惊的是，我们发现，向水溶液相中引入尿素或肌氨酸酐可在接近中性pH条件下溶解大量的叶酸，其可制备含有基本溶解叶酸的O/W乳液。例如在10毫升水中溶解8克尿素时使得可在微酸性pH下溶解0.5克叶酸，并得到含有8％尿素和0.5％基本溶解叶酸的O/W乳液；在10ml水中溶解1.7克肌氨酸酐使得可在中性pH条件下溶解0.5克叶酸，并得到含有1.7％肌氨酸酐和0.5％基本溶解叶酸的O/W乳液。引入相对高含量尿素的另外的好处是它对角化皮肤具有有利的副作用，这已经得到了证实。引入肌氨酸酐的另外的好处是它与肌氨酸之间平衡取决于pH。后一化合物已证实可修复并预防由UV照射引起的DNA损害。
成功形成最终O/W乳液的特征不仅在于基本溶解的叶酸，还在于可观的各向异性。对成功形成的乳液通过使用偏振光的显微镜进行目视将会观测到大量的液晶体，诸如马耳他十字和/或油滑牛排。“大量”意指在200X放大倍数下观测乳液时在单一视场内可以见到5-10000，优选50-1000个马耳他十字和/或油滑牛排。
已知使用优选乳化剂时叶酸可以基本溶解于液晶双层中，技术人员将理解也可以使用其他的乳化剂，前提是所形成双层结构的几何构型适当。本发明的O/W乳液可以引入叶酸的量为0.1毫克/克乳液-5毫克/克乳液。
为使含有基本溶解叶酸的O/W乳液具有适当的贮存稳定性，优选容纳叶酸并由所选乳化剂形成的液晶双层由适当的水状胶体或适当水状胶体的混合物进行强化。适当的水状胶体包括聚糖，如树和灌木提取物(刺槐树胶，黄芪胶，阿拉伯胶，印度胶等)，发酵产物如黄原胶，种籽提取物如瓜尔胶(及其衍生物)、刺槐豆胶、温柏籽胶、亚麻籽胶、罗望子胶，海藻提取物如褐藻酸(及其酯)和角叉胶(各种形式的)，琼脂，胶质，淀粉，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。还可使用人造水状胶体如丙烯酸均和共聚物，以及改性粘土如蒙脱石、锂蒙脱石、斑脱土、水合氧化硅和热解法氧化硅。用于稳定引入了基本溶解叶酸的O/W乳液的优选水状胶体为卡波姆(carbomer)、烷基改性的卡波姆、黄原胶、刺槐豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。这些水状胶体所需的浓度可以根据所选水状胶体的性质而变化，但典型的范围为0.01-2.00％。
这种稳定的O/W乳液显示出高的叶酸生物可用性，并可由水，油相如矿物油、硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三辛酸/癸酸甘油酯、环戊基硅氧烷(1-40％)，选定的乳化剂，如十六硬脂酰配糖/十六硬脂酸酯(0.5-15％，优选2.5％)和叶酸(0.01-0.5％，优选0.1-0.3％w/w)制备。添加其他组分是为了稳定乳液或提高最终个人护理产品的性能，这种组分例如增稠剂，如含12-22个，优选16-18个碳原子的脂肪族醇或羟基脂肪族醇，适当的水状胶体如黄原胶(0.05-0.8％)或卡波姆(0.05-0.5％)。亲脂化合物旨在软化和/或使皮肤顺滑，如矿物烃、脂肪族酸酯、聚二甲基硅氧烷、植物油、乙氧基化或丙氧基化的脂肪族醇、安息香酸酯等(0.1-20％)，保湿剂如醇和/或多醇，如乙二醇、甘油、山梨糖醇、甲基葡萄糖、聚甘油或多糖及其乙氧基化物/丙氧基化物(0.05-20％)，化妆品可接受的防腐剂，如由共防腐剂负载的parabenecocktail(0.1-1.0％)，和化妆品活性物，如维生素、UV过滤剂如辛基甲氧基肉桂酸酯或二氧化钛、酶，氨基酸如谷氨酸、丝氨酸、蛋氨酸和半胱氨酸或植物提取物(0.001-10％)。优选的化妆品活性物是对保护或治疗角化皮肤有益处的化合物，如尿素和水杨酸。最优选的化妆品添加剂是对保护或治疗DNA损坏有益处的化合物，如B族-维生素B3、B6和B12、肌氨酸(Berneburg M.，Kuerten V.，Matsue M.，Declerc L.和Krutmann J.，待出版)或DNA修复酶，如光裂化酶或抗菌素T4核酸内切酶V(Jean Krutmann，Skin Pharmacol Appl.Skin Physiol.，2001；14401-407)。对于这些DNA修复酶，特别优选使用US 6,117,433所述的分散体系。乳液可在30-90℃，优选55-80℃的温度，pH范围为4.0-9.0，优选5.0-6.5的条件下制备。
如果适当地制备，所得乳液将包含大量液晶体，如通过使用偏振光的显微镜可观测到的大量马耳他十字和/或油滑牛排所表明的那样。如果适当地引入到乳液的液晶母体中，叶酸将基本溶解，这可通过光学显微镜在200-400倍的放大倍数下判别。
为测试本发明O/W乳液的效果，每天都将乳液样品施用于一组人的皮肤上并持续一段时间。未曾预料的是许多测试人员均报告称皮肤更加柔软，并且各种表皮瑕疵的触感和观感均明显减少。最值得注意的是对如下瑕疵具有弱化作用，包括无规则的色素沉积或皮肤变红以及表皮的损害，如黑斑、痣、溃疡、鳞屑和过度角化的斑点，在过去曾经过度暴露于分裂素，如UV照射或化学刺激下的人来说，这种瑕疵是可见的。在有些情况下，也发现疣组织由于有规律地施用本发明的含叶酸乳液而得到减弱。
为加强本发明含叶酸乳液的化妆效力，也可加入另外的可与叶酸协同作用的维生素以得到具有广谱活性的个人护理产品。优选的可协同作用的维生素是水溶性的B族维生素，其包括维生素B12(cyanobalamin)，维生素B6(pyridoxol)，维生素B3(烟碱酸)，维生素B5(泛酸或其前体泛醇)和维生素B8(生物素)。更优选的是维生素B3，B6和B12。在最终产品中，这些维生素适当的浓度范围为维生素B3，1-100mg/g产品，维生素B6，0.2-20mg/g，维生素B12，0.2-20微克/g，维生素B5，1-100mg/g，维生素B8，0.03-3mg/g。与叶酸相反，不需要将这些维生素引入到液晶双层中，即这些维生素可在生产过程中与液相一同直接加入配方中，因此是与叶酸分开加入的。这些维生素可单独加入或以各种维生素的组合形式加入。与此相似，也可加入诸如尿素、肌氨酸、DNA修复酶和氨基酸如谷氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和丝氨酸的水溶液以提高最终产品的性能。
以下实施例将用来描述本发明。
实施例1以下配方描述了一种化妆品配方的组成及制备，在这一配方中，叶酸引入到O/W乳液的液晶母体中。
组成相A除盐水41.50％INCI水ARLATONE21215.00％INCI硬脂酸山梨醇酯，可可酸蔗糖酯丙二醇2.50％INCI丙二醇GLUCAME20 1.55％INCI甲基Gluceth-20PHENONIP0.70％INCI苯氧基乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲基丁酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸异丁酯NIPAGUARD DCB 0.05％INCI苯氧基乙醇，甲基二溴戊二腈相B除盐水15.00％INCI水PHODICARED 0.20％INCI黄原胶相C除盐水10.00％INCI水柠檬酸，10％溶液0.55％INCI水，柠檬酸叶酸0.15％INCI叶酸相DMYRITOL3188.00％INCI三辛酸/癸酸甘油酯DOW CORNING3456.00％INCI环甲基硅氧烷ARLAMOLE 3.50％INCIPPG-15硬脂基醚LANETTE22 2.00％INCI山俞醇ARLACEL1651.80％INCI硬脂酸甘油酯，PEG-100硬脂酸酯ESTOLE04BW 3752 1.50％INCIPEG-8蜂蜡Arlatone，Arlarnol和Estol为Uniqema的注册商标；Glucam为UnionCarbide c/o Amerchol的注册商标；Phenonip&Nipaguard为NIPALaboratories的注册商标；Rhodicare为Rhodia的注册商标；Myritolt和Lanette为Cognis的注册商标；Dow Corning为Dow Chemical的注册商标。叶酸得自德国，Darmstadt，的E.Merck。
制备过程1.为制备相A，将ARLATONE2121与水混合并加热到85-90℃。将形成凝胶。将凝胶冷却到60℃。加入丙二醇和Glucam E20并混合至均匀。然后加入Phenonip和Nipaguard DCB。
2.为制备相B，将Rhodicare D分散至水中并加热至60℃，同时温和搅拌。
3.然后将相B加入相A中并搅拌至均匀。温度保持在60℃。
4.为制备相C，将叶酸与10％的柠檬酸加热至80℃，然后于60℃加入除盐水同时温和搅拌。之后将相C加入相{A+B}中同时进行温和搅拌。用显微镜(放大倍数为100-400倍)观测凝胶以确定不存在叶酸晶体。
5.加热并搅拌至60℃以制备相D。在不搅拌的情况下将相D加入相{A+B+C}中。混合物在20秒内均化然后对乳液继续搅拌至达到室温。
产品评价冷却后所得乳液的粘度为12.500cPs(布氏粘度，S5；20rpm；20℃)，pH为6.15。乳液用显微镜评价其不存在晶体并存在“马耳他十字”。如果存在晶体，则过程中的第4步还未进行到所需程度并建议在要混合之前将相C和相{A+B}的温度提高到80℃。另外可以用稀磷酸或盐酸代替10％的柠檬酸溶液以得到清澈的pH为0.5-1.0的相C。如果没有或者极少能观测到马耳他十字，则还未形成液晶相。
实施例2以下配方描述了一种化妆品配方的组成及制备，其中O/W乳液的液晶母体中引入了叶酸，且水溶液相中有维生素B8和维生素原B5。
组成相A除盐水 18.30％INCI水BRIJ7212.50％INCI.Steareth-21丙二醇 2.50％INCI丙二醇
GLUCAME201.55％INCI甲基Gluceth-20d，I-PANTHENOL(PROVITAMIN B5) 1.00％INCI泛酰醇PHENONIP 0.70％INCI苯氧基乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲基丁酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸异丁酯NIPAGUARD DCB0.05％INCI苯氧基乙醇，甲基二溴戊二腈相B除盐水 30.00％INCI水CARBOPOLETD2020 0.20％INCI丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯的交联聚合物CARBOPOLETD2050 0.20％INCIcarbomerRHODICARED 0.10％INCI黄原胶相CDOW CORNING345 10.00％INCI环甲基硅氧烷基MYRITOL318 5.00％INCI三辛酸/癸酸甘油酯ARLAMOLE 4.00％INCIPPG-15硬脂基醚BRIJ721 2.50％INCISteareth-21
LANETTE182.00％INCI十八烷醇ESTOLE04BW 3752 2.00％INCIPEG-8蜂蜡ARLACEL165 1.80％INCI硬脂酸甘油酯，PEG-100硬脂酸酯相-D除盐水 10.00％INCI水柠檬酸，10％溶液 0.55％INCI水，柠檬酸叶酸 0.15％INCI叶酸相E氢氧化钠水溶液，18％ 0.10％INCI水，氢氧化钠相FPRICERINE 9099 5.00％INCI水，氢氧化钠VITAMIN B8 0.10％INCI生物素Brij，Arlamol，Pricerine和Estol为Uniqema的注册商标；Glucam为Union Carbide c/o Amerchol的注册商标；Phenonip&Nipaguard为NIPA Laboratories的注册商标；Carbopol为BF Goodrich的注册商标；Myritolt和Lanette为Cognis的注册商标；Dow Corning为Dow Chemical的注册商标。叶酸得自德国，Darmstadt，的E.Merck。
制备过程为制备相A，将BRIJ721与水混合并加热到75-80℃。将形成低粘度的半透明溶液。将溶液冷却到60℃，加入丙二醇和Glucam E20并混合至均匀。然后加入Phenonip和Nipaguard DCB。
1.为制备相B，将Rhodicare D分散至水中，继而分散CarbopolETD2020和Carbopol 2050。分散液在温和搅拌下加热至60℃。
2.然后将相B加入到相A中并搅拌直至均匀。温度保持在60℃。
3.为制备相C，将叶酸与10％的柠檬酸加热至80℃，然后于60℃加入除盐水同时温和搅拌。然后把相C加入到相{A+B}中并同时进行温和搅拌。混合物在20秒内均化，乳液随后搅拌5分钟，加入相D。将乳液在温和搅拌下在60℃保持30分钟。
4.加入氢氧化钠溶液(相E)以中和所存在丙烯酸树脂。
5.将溶液冷却到45℃然后在温和搅拌下加入相F。
6.在温和搅拌下将乳液冷却到室温。
7.观测乳液中是否存在叶酸晶体。
产品评价所得乳液的粘度为10.300cPs(布氏粘度，S5；20rpm；20℃)，pH为5.80。乳液用显微镜检测其不存在晶体并存在“马耳他十字”。如果存在晶体，则过程中的步骤4未进行到所需程度并建议刚好在混合之前将相C和相{A+B}的温度提高到80℃。或者，可以用稀磷酸或盐酸代替10％的柠檬酸溶液以得到清澈的pH为0.5-1.0的相C。如果没有观测到马耳他十字，则未形成液晶相。
实施例3以下配方描述了一种化妆品配方的组成及制备，其中在引入到液晶母体之前，已经使用肌氨酸酐(“Cosmocair C250”；建议的INCI名为2-亚氨基-N-甲基乙内酰脲)将叶酸溶于水相中。
组成相A除盐水78.7％INCI水甘油 0.1％叶酸 0.1％CosmocairC250(肌氨酸酐)1.0％INCI(建议)2-亚氨基-N-甲基乙内酰脲HCl(10％) 0.5％防腐剂适量相BABILCare 851.4％INCI二甲基硅氧烷共聚多羟基化合物；三辛酸/癸酸甘油酯TEGINACIDC 0.4％INCICeteareth-25TEGOAlkanol 1618 6.0％INCICetearyl醇TEGINM 2.0％INCI硬脂酸甘油酯ABILB8839 4.8％INCI环戊基硅氧烷相CTEGOCarbomer 134 0.15％INCICarbomer矿物油0.6％ABIL，TEGINACID，TEGO，TEGIN和COSMOCAIR为德国Essen，Goldschmidt AG的注册商标。
制备过程1.将相A与相B加热至70℃并在不进行搅拌的条件下混合。
2.充分均化条件下形成乳液。在60℃下加入相C并将乳液进行短时间均化。
3.然后，将混合物在温和搅拌下冷却至30℃。在高于40℃的温度下加入NaOH(10％)以使最终的pH为5.4。
产品评价如果在贮存期试验中乳液的稳定性处于临界态，例如由于使用高浓度的叶酸和肌氨酸，则可通过增加极性蜡或水状胶体或同时增加两者的浓度以改善乳液的稳定性。
以上列举在不包括水状胶体的情况下制备的配方(此时指TEGOCarbomer)如果进行几次冷冻/解冻循环，则会产生非均匀的乳液，并且在45℃下贮存1-2个月后会观察到油分离。
实施例4用含叶酸的O/W乳液治疗过去曾过度暴露在UV照射下的人。
两个年龄分别为84岁和51岁的女性，她们曾过度暴露在UV照射下，在下臂皮肤上有小的，表皮的，轻微硬化和轻微褪色的斑点，被要求使用根据实施例1中所提供配方的产品。该产品典型的使用频率为每日一次且每臂每日约1至2克该产品。使用约4周后，检查下臂，发现两名女性的斑点的触感和颜色均减弱，且与周围正常皮肤的触感和肤色更为接近。由于这种积极的发现，较年轻的女性开始在她的腿上施用含叶酸的O/W乳液。每日一次施用乳液一个月后皮肤表现出更柔软的触感，并且鳞皮的外观弱化。
实施例5用在液晶基体中含叶酸并在水相中含维生素B8和维生素原B5的O/W乳液治疗过去曾过度暴露在化学刺激下的人。
一名约30年前因在一定时间内处理过苯丙胺粉末导致手上产生过度角化区域的48岁男性被要求使用根据实施例2所提供配方的乳液。过度角化区域皮肤上施用护理产品的频率为每日一次，且每日使用的产品量为约0.5克。
使用约3周后，发现过度角化区域的厚度明显降低。产品停用后未发现过度角化的重现。
实施例6使用含叶酸的O/W乳液治疗有疣组织生长的个人。
一名脸上有小片长疣区域的52岁男性被要求使用根据实施例1所提供配方的产品。
长疣区域上使用皮肤护理产品的频率为每日一次且每次使用本产品约0.3克。
使用约3周后，疣的大小显著减小。停止治疗后生长物的尺寸几乎没有增加。
权利要求
1.一种水包油乳液，其包括基本上溶解的叶酸和水状胶体，前提是该水包油乳液不含L-精氨酸或其衍生物。
2.根据权利要求1的水包油乳液，其中叶酸的量为0.01-0.5wt％，优选0.1-0.3wt％。
3.根据权利要求1或2的水包油乳液，其中水状胶体选自卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物。
4.根据权利要求2或3的水包油乳液，其中水状胶体的存在量为0.01-2wt％，优选0.1-0.5wt％。
5.根据权利要求1-4任何一项的水包油乳液，其包括至少一种属于B族-维生素的与叶酸不同的维生素作为另外的添加剂。
6.根据权利要求1-5任何一项的水包油乳液，其包括一种或多种氨基酸作为另外的添加剂。
7.根据权利要求6的水包油乳液，其包括选自谷氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸和丝氨酸的氨基酸作为另外的添加剂。
8.根据权利要求1-7任何一项的水包油乳液，其包括DNA修复酶作为另外的添加剂。
9.根据权利要求1-8任何一项的水包油乳液，其包括肌氨酸酐作为另外的添加剂。
10.根据权利要求1-9任何一项的水包油乳液，其包括ureum作为另外的添加剂。
11.根据权利要求1-10任何一项的水包油乳液，其用于化妆用途。
12.权利要求11所述的化妆品，用于局部使用。
13.权利要求11或12所述的化妆品在以下一种或多种治疗中的用途治疗表面皮肤瑕疵的触感和观感，治疗慢性过度角化皮肤的触感和观感，保护皮肤免受UV照射的影响并治疗由UV照射损害的皮肤。
14.制备如权利要求1-4任何一项所述的水包油乳液的方法，其包括以下步骤a.通过将化妆可接受的油或化妆可接受的油的混合物，至少一种化妆可接受的乳化剂和至少一种化妆可接受的极性蜡加热至约50-90℃，优选60-80℃来制备油相；b.通过将至少一种水状胶体分散在水中并将这一分散液加热到约50-90℃，优选60-80℃来制备水状胶体的水相；c.通过将叶酸溶于pH调节到0.5-3的水中，或其中肌氨酸酐含量为叶酸含量至少三倍的水中并将溶液酸化到pH为约4-7，或者将叶酸溶于ureum含量为叶酸含量约10-20倍的水中，并加热至约50-90℃，优选60-80℃来制备叶酸的水相；d.将两个水相在搅拌下混合在一起，之后与油相强烈均化以得到水包油乳液，或将水状胶体直接分散在油相中而省去步骤b并与叶酸的水相强烈均化以得到水包油乳液。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于制备含油的油相，所述油选自酯油、矿物油、天然甘油三酸酯、硅油或其混合物。
16.根据权利要求14或15的方法，其特征在于制备含乳化剂的油相，所述乳化剂选自烷氧基化脂肪族醇，硅氧烷聚醚，聚甘油或糖的脂肪族酸酯，或其混合物。
17.根据权利要求14-16任何一项的方法，其特征在于制备含脂肪族醇作为极性蜡的油相。
18.根据权利要求15-17任何一项的方法，其特征在于由选自卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物的水状胶体制备水状胶体的水相。
19.根据权利要求14-18任何一项的方法，其特征在于在通过选自柠檬酸、乙酸、磷酸或盐酸的酸将pH酸化至0.5-3的水中制备叶酸水相。
20.用于权利要求1-12所述水包油乳液的预混物，其基本上由pH为约0.5-3的叶酸溶液组成。
21.用于权利要求1-12所述水包油乳液的预混物，其基本上由叶酸和肌氨酸酐的溶液组成。
22.用于权利要求1-12所述水包油乳液的预混物，其基本上由叶酸和ureum的溶液组成。
23.一种双室分配器，其中一个室中是权利要求1-4所述的水包油乳液，第二个室中是权利要求5-10所述的一种或多种添加剂。
全文摘要
一种由包含溶解于液晶基体中的高浓度叶酸的水包油乳液组成的个人护理产品，发现可减少角化皮肤，降低某些慢性表皮瑕疵，特别是局部角化斑点的触感和观感。
文档编号A61K8/72GK1525848SQ02813913
公开日2004年9月1日 申请日期2002年7月9日 优先权日2001年7月10日
发明者埃尔兹别塔·布兰德－嘉尼斯, 阿斯特丽德·克里斯蒂纳·海默里克斯, 乌尔苏拉·毛茨基维茨, 彼得·莱尔施, 丽德 克里斯蒂纳 海默里克斯, 埃尔兹别塔 布兰德-嘉尼斯, 拉 毛茨基维茨, 莱尔施 申请人:高斯米特公开有限公司