作为ep4受体激动剂的前列腺素类似物的制作方法

专利名称：作为ep4受体激动剂的前列腺素类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些8-氮杂-11-脱氧前列腺素类似物和相关药物组合物、作为选择性前列腺素EP4激动剂的使用方法及其制备方法。
文献中存在许多内容涉及前列腺素或前列腺素类激素(PGs)，该术语一般指的是天然和合成的前列腺素和前列腺素-样化合物且众所周知即使在其化学结构或立体化学构型中存在轻微的差异也会对其生物活性产生深度影响。
前列腺素或前列腺素类激素(PGs)是一类来源于膜磷脂的生物活性化合物且由20-碳的必需脂肪酸和环戊烷环形成。它们属于由字母命名的几种主要类型且区别在于对环戊烷环的取代。将所述的主要类型再进一步分成反映其脂肪酸前体的下标1、2或3。
前列腺素E的特定种类的一个实例是具有下列结构的PGE2 目前，已知PGE2受体的4种不同受体亚型并将它们命名为EP1、EP2、EP3和EP4。
具有类似于PGE2结合活性的化合物的应用包括预防和/或治疗免疫学疾病(自身免疫病、器官移植等)、哮喘、异常的骨形成、神经元细胞死亡、血栓形成和中风、肝病、流产、男性和女性性功能障碍、早产、诸如类风湿性关节炎这样的炎症，或诸如青光眼这样的视网膜性肾病。
例如，在下列文献中更完整地描述了前列腺素及其相关受体M.Abramovitz等“用于测定前列腺素和相关类似物的亲和性和选择性的重组前列腺素类激素受体的应用”(The Utilization of RecombinantProstanoid receptors to Determine the Affinities and Selectivities ofProstaglandins and Related Analogs)-《生物化学与生物物理学学报》(Biochimica et Biophysica Acta)2000，1483，285-293。
骨吸收中涉及的前列腺素E受体激动剂例如描述在T.Suzawa等的“前列腺素E受体亚型在骨吸收中的作用使用相应EPs特异性激动剂进行的分析”(The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in BoneResorptionAn Analysis Using Specific Agonists for the Respective EPs)-《内分泌学》(Endocrinology)2000，141，1554-1559；K.Ono等“前列腺素(PG)E受体亚型EP4在由PGE2诱导的小鼠骨髓细胞形成破骨细胞样细胞中的重要作用”(Important Role of EP4，a Subtype of Prostaglandin(PG)E Receptor，in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse BoneMarrow Cells Induced by PGE2)-《内分泌学杂志》(J.of Endocrinology)1998，158，R1-R5；M.Suda等“小鼠成骨细胞系中的前列腺素E受体亚型”(Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic CellLine)-《内分泌学》(Endocrinology)1996，137，1698-1705。
这些选择性前列腺素E受体激动剂还用于治疗胃损害，例如，参见H.Arak等“前列腺素E2亚型对大鼠胃中细胞保护作用的作用”(TheRoles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in the Cytoprotective Action ofProstaglandin E2in Rat Stomach)-《营养药理学疗法》(Aliment.Pharmacol.Ther.)2000，14(增刊1)，116-124；T.Kunikata等“E型前列腺素通过EP3和EP4受体抑制吲哚美辛诱发的小肠损害使用大鼠和剔除小鼠进行的研究”(E Type Prostaglandin InhibitsIndomethacin-Induced Small Intestinal Lesions Through EP3and EP4ReceptorsA Study Using Rats and Knockout Mice)，《肠胃病学》(Gastroenterology)118，摘要#3787。
前列腺素E受体激动剂的其它应用是改善肾功能，例如描述在M.D.Breyer等的“前列腺素E受体与肾”(Prostaglandin E Receptors andthe Kidney)-Am.J.Physiol.2000，279，F12-F23和K.E.Purdy等的“EP1与EP4受体介导前列腺素E2在大鼠肾微循环中的作用”(EP1and EP4Receptors Mediate Prostaglandin E2Actions in the Microcirculation of RatKidney)-《美国生理学杂志》(Am.J.Physio.)2000，279，F755-F764中；用于血栓形成和中风以及用于得益于抑制血小板凝集的其它疾病，例如B.Z.S.Paul等在“前列腺IP和EP受体亚型和同种型在血小板和人脐动脉平滑肌细胞中的分布”(Distribution of Prostaglandin IP and EPReceptor Subtypes and Isoforms in Platelets and Human Umbilical ArterySmooth Muscle Cells)-《英国血液病学杂志》(Br.J.Haematol.)1998，102，1204-1211中所述；通过抑制TNF-α产生的抗炎作用，例如描述在K.K.Meja等的“前列腺素类激素受体在前列腺素E2抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α产生时的人血液单核细胞上的特征化”(Characterization of prostanoid Receptor(s)on human blood monocytes atwhich Prostaglandin E2inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosisfactor-alpha generation)-《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)1997，122，149-157和A.Eigler等的“cAMP升高剂的抗炎作用“IL-10合成的强化和同时对TNF产生的抑制”(Antiinflammatory activities ofcAMP-elevating agentsenhancement of IL-10 synthesis and concurrentsuppression of TNF production)-《白细胞生物学杂志》(J.Leukoc.Biol.)1998，63，101-107中；或用于青光眼，例如描述在M.Takamatsu等的“前列腺素E受体亚型在小鼠眼睫状体中的定位”(Localization ofProstaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye)-《实验眼研究》(Exp.Eye Res.)2000，70，623-628和D.F.Woodward等的“前列腺素类激素EP2受体的分子特征化和低眼压特性”(MolecularCharacterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2Receptor)-《眼部药理学疗法杂志》(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)1995，11，447中。
转让给Pharmacia & Upjohn AB的国际申请公开号WO 99/02164中已经公开了通过使用属于选择性EP2和/或EP4受体激动剂的前列腺素治疗阳痿和/或勃起功能障碍。
涉及前列腺素及其受体的其它信息描述在Goodman & Gillman′s的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章，第601-616页中。
对应于PGE2的8-氮杂-11-脱氧-前列腺素类似物可以具有下列结构 8-氮杂-11-脱氧-前列腺素氮取代C-8上的碳导致所得前列腺素的三维构象的改变，且因为结构与生物活性相关，所以这种构象改变对生物活性具有极其重要的作用。文献中已经报导了带有天然侧链的8-氮杂-11-脱氧前列腺素E类似物，例如，参见转让给Syntex USA，Inc.的BE 841,165。
本发明的化合物是在吡咯烷酮环的C-12位上带有非天然侧链的8-氮杂前列腺素(按照前列腺素命名法)，所述的链在该链的C-15位上含有杂环基、芳基或杂芳基环。这些化合物在其EP4受体激动剂活性方面具有高度选择性。选择性的增加可以缓解通常在给予非选择性前列腺素激动剂后观察到的严重副作用。因此，本发明的化合物是理想的。
本发明涉及含有通式I的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物、其单一异构体或异构体的外消旋物或非外消旋混合物
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；B不存在、为芳基或杂芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2或四唑-5-基；其中R′和R″彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基，当B是芳基或杂芳基且R3、R4、R5和R6不同时为氢时，或R1是杂环基烷基、芳基或杂芳基，当B不存在且R3、R4、R5和R6同时为氢；R2是氢或(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5与它们所连接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基环。
在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，它含有治疗有效量的至少一种通式I的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物、前体药物、单一异构体或异构体的外消旋物或非外消旋混合物，其与至少一种合适的载体、稀释剂或赋形剂混合。
在另一个方面中，本发明提供了可通过给予前列腺素EP4受体激动剂治疗的哺乳动物疾病、特别是骨疾病的治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物或其药物上可接受的盐的步骤。
在另一个方面中，本发明提供了通式I化合物的制备方法。
除非另有说明，本说明书和权利要求书中所用的下列术语具有如下指定的含义″烷氧基″，单一或组合，指的是基团-OR，其中R是本文定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
″烷基″，单一或组合，指的是1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
″亚烷基″，单一或组合，指的是1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
″烷硫基″或″烷基硫烷基″，单一或组合，指的是基团-SR，其中R是如上述定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
″芳基″，单一或组合，指的是一价单环或二环芳香烃基，它任选彼此独立地被一个或多个取代基、优选一个、两个或三个取代基取代，这些取代基选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、Y-芳基、Y-杂芳基、Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-OR′、-Y-NR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-NR′R″组成的组，其中Y不存在或是C1-C3亚烷基且R′和R″各自彼此独立为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基。更具体的说，术语芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、甲氧基苯基、甲氧基甲基苯基、苯氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
″环烷基″，，单独或以组合方式，，指的是3-7个环碳的饱和一价环烃基，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。
″卤代″，，单独或以组合方式，，指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代和氯代。
″卤代烷基″，，单独或以组合方式，，指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
″杂芳基″，，单独或以组合方式，，指5-12个环原子的带有至少一个含有一个、两个三个选自N、O或S的环杂原子、剩余环原子为C的芳环的一价单环或二环基团，其中应理解杂芳基的连接点位于芳环上。所述的杂芳基环任选彼此独立地被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基取代，这些取代基选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、Y-芳基、Y-杂芳基、Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-OR′、-YNR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-O-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或是C1-C3亚烷基且R′和R″各自彼此独立为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基。更具体的说，术语杂芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。
″杂环基″，单独或以组合方式，指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)0-2的杂原子，剩余的环原子为C，其中一个或两个C原子任选被羰基取代。所述的杂环基环可以任选彼此独立地被一个、两个或三个取代基取代，这些取代基选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-Y-芳基、Y-杂芳基、Y-环烷基、-Y-杂环基、-Y-OR′、-YNR′R″、-Y-C(O)-R′、-Y-S(O)0-2-R′、-Y-N-SO2-R′、-Y-SO2-NR′R″、-Y-N-C(O)-N-R′R″，其中Y不存在或为C1-C3亚烷基且R′和R″彼此独立为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基。更具体的说，术语杂环基包括、但不限于四氢吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物(thiomorpholinyl-1-oxide)、硫代吗啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholinyl-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物。
″离去基″具有通常与它在合成有机化学中相关的含义，即能够被亲核体取代的原子或基团且包括卤素(诸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
″任选取代的苯基″，单独或以组合方式，指任选彼此独立地被一个或多个取代基、优选被一个或两个取代基取代的苯环，这些取代基选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤素烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基组成的组。
″异构现象″指的是具有相同分子式、但性质或其原子结合顺序或其原子空间排列方式不同的化合物。原子空间排列方式不同的异构体称作″立体异构体″。非彼此镜像的立体异构体称作″非对映体″；而属于不能重叠的镜像的立体异构体称作″对映体″或有时称作旋光异构体。与4种不同取代基结合的碳原子称作″手性中心″。
″手性异构体″指的是带有一个手性中心的化合物。它具有两种反向手性的对映体形式且可以作为单个对映体或作为对映体混合物形式存在。含有等量各反向手性对映体形式的混合物称作″外消旋混合物″。带有一个以上手性中心的化合物具有2n+1对映体对，其中n是手性中心的数量。带有一个以上手性中心的化合物可以作为单个非对映体或作为非对映体混合物形式存在、称作″非对映体混合物″。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征在于该手性中心的绝对构型(R或S)。决定构型指的是与手性中心连接的取代基的空间排列。与考虑中的手性中心连接的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排列(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)1951(London)，612；Cahn等《实验》(Experientia)1956.12，81；Cahn，《化学教育杂志》(J.，Chem.Educ.)1964，41，116)。
″几何异构体″指的是归因于有关双键的受阻的旋转而存在的非对映体。这些构型在命名上的区别在于前缀顺式和反式或Z和E，它表示所述基团按照Cahn-Ingold-Prelog规则位于该分子上双键相同或对侧上。
″阻转异构体(atropic isomers)″指的是以因有关中心键的大基团的旋转位阻产生的限制性旋转而存在的异构体。
本发明的化合物以立体异构体形式存在，由此可以作为单个立体异构体或作为混合物产生。
″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备药物组合物的一般安全、无毒性且既不在生物学上也不在其它的方面是不理想的赋形剂且包括兽药和人药应用可接受的赋形剂。本说明书和权利要求中所用的″药物上可接受的赋形剂″包括一种和一种以上这类赋形剂。
化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有母体化合物所需药理活性的盐。这类盐包括(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的有机酸诸如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土金属来自或铝离子这样的金属离子取代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等有机碱形成的配位体。
应理解所有涉及的药物上可接受的盐包括本文定义的相同酸加成的盐的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶形(多晶形物)。
″晶形″(或多晶形物)指的是晶体结构，其中化合物可以按照不同晶体堆积排列形式结晶，它们均具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光和电子特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可以使一种晶形占优。
″溶剂合物″指的是含有化学计量或非化学计量量溶剂的溶剂加合形式。某些化合物具有获得固定摩尔比的结晶固态溶剂分子的倾向，由此形成溶剂合物。如果所述溶剂是水，那么形成的溶剂合物是水合物，当所述到溶剂是醇时，形成的溶剂合物是醇化物。通过将一个或多个水分子与水保持H2O的分子态的物质之一合并形成水合物，这类组合能够形成一种或多种水合物。
术语″前药″和″前体药物″在本文中可以互换使用且指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受治疗者时在体内释放通式I的活性母体化合物的任意化合物。通过修饰通式I化合物上存在的一个或多个官能基来制备通式I化合物的前体药物，按照这类方式使得所得修饰物在体内可以裂解以释放母体化合物。前体药物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基与可以在体内裂解而重新分别生成游离羟基、氨基或硫氢基的任意基团连接。前体药物的实例包括、但不限于通式I化合物的酯类(例如乙酸酯、二烷氨基乙酸酯类、甲酸酯类、磷酸酯类、硫酸酯类和苯甲酸酯衍生物)和羟基官能基的氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)、羧基官能基的酯部分(例如乙酯类、吗啉代乙醇酯类)、氨基官能基的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮类、酮和醛官能基的肟类、乙缩醛类、酮缩醇类和烯醇酯类等，参见Bundegaard，H.《前体药物设计》(″Design of Prodrugs″)p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
″保护基″指的是与分子中的反应性基团连接时掩蔽，降低或防止该反应性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版.1991)和Harrison和Harrison等的《综合有机合成方法》(Compendium of Synthetic Organic Methods)，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羟基保护基包括这样一些保护基，其中羟基被酰化或烷基化，诸如苄基以及三苯甲基醚类和烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
″治疗″疾病包括(1)预防疾病，即使接触或易患病的哺乳动物疾病的临床症状不发展且不发生或表现出疾病症状；(2)抑制疾病，即使疾病或其临床症状停止或减轻；或(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状退化。
″治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药治疗疾病时足以使这类疗法治疗疾病的用量。″治疗有效量″随所述化合物、疾病及其严重程度和缩治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
″前列腺素类似物″是结构上与前列腺素类似的非天然出现的化合物。
″前列腺素受体″或″前列腺素类激素受体″是当结合时改变细胞的功能的结合前列腺素的天然出现的蛋白质。前列腺素受体的特征在于兴奋或弛缓，这类受体包括、但不限于EP1、EP2、EP3、EP4、DP，FP、IP、TP1和TP2。《药理学综述》(Pharmacological Reviews)1994年第6卷第2期第205-229页上进一步讨论了这些受体。
本申请中所用的下列缩写具有下列含义DME 乙二醇二甲醚DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc乙酸乙酯MS质谱
THF 四氢呋喃Rt室(环境)温度命名法下面举例说明本发明化合物的命名和编号 一般来说，本申请中所用的命名法基于用于生成IUPAC系统命名法的AUTONOMTMv.4.0 Beilstein Institute计算机系统。
例如，将其中Z是-C(O)OH；m是5；R2、R3、R4、R5和R6为氢；A是-CH2＝CH2-；B不存在，且R1是苯基的通式I的化合物命名为7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸。
尽管发明概述中列出了本发明的最广泛定义，但是优选通式I的某些化合物。
在第一个实施方案中，有代表性的一组化合物为这样一类化合物，其中B不存在，R1是芳基；A、R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义。在该实施方案中的优选的一组化合物为这样的化合物，其中R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。优选R1是任选被选自-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是未被取代的苯基或被至少一个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或卤素的取代基取代的苯基。
在通式I的第二个实施方案中，B不存在，A、R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义且R1是被-Y-Ra取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或卤素的取代基取代的苯基。优选R1是被至少一个-Y-ORa取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或卤素取代的苯基。更优选R1是被-Y-C(O)Ra取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或卤素的取代基取代的苯基。
在通式I的第三个实施方案中，其中B不存在，A是-CH＝CH-，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义且R1是杂芳基。有代表性的化合物是这样一些化合物，其中所述的杂芳基被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基团取代，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
第四个实施方案为通式I的化合物，其中B不存在，A是-CH2-CH2-，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义且R1是杂芳基。有代表性的化合物是这样一些化合物，其中所述的杂芳基被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基团取代，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
第五个实施方案为通式I的化合物，其中B不存在，R3和R4是(C1-C6)烷基；R2、R5、R6和Z如上述所定义；A是-CH2-CH2-，且R1是苯基、杂芳基、烷基或环烷基烷基。优选R1是被至少一个选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的基团取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。更优选R1是被至少一个选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra基团取代的杂芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。更优选R1是烷基或环烷基烷基。
在第六个实施方案中，B不存在，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义，A是-CH＝CH-，R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
在第七个实施方案中，B不存在，R2、R3、R4、R5、R6和Z如上述所定义，A是-CH2-CH2-，R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
在第八个实施方案中，B是芳基，m是1或2，R2、R3、R4、R5、R6、A和Z如上述所定义且R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra的取代基取代的烷基或芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。优选R1是任选取代的苯基。
在第九个实施方案中，B是杂芳基，m是1或2且R1是烷基，m是1或2，R2、R3、R4、R5、R6、A和Z如上述所定义。该实施方案中优选的化合物是A为-CH＝CH-的那些化合物。
其它优选的是通式I的化合物，其中R2是氢。
也优选的通式I的化合物是这样一些化合物，其中R3-R6独立地选自氢和烷基。此外，优选的是这样一些通式I的化合物，其中R3-R6独立地选自氢和甲基。
本发明另一个优选的实施方案是通式I的化合物，其中R3-R6为氢。
通式I化合物的结构可以包括上述结构的旋光异构体、非对映体、对映体或其药物上可接受的盐、生物上可水解的酰胺类、酯类或二酰亚胺类。优选的立体化学模拟天然出现的PGE2的结构。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水化形式。一般来说，包括水化形式在内的溶剂化形式与溶剂化形式等同且包括在本发明范围内。
通式I的化合物能够进一步形成药物上可接受的碱加成的盐。所有这些形式均属于本发明的范围。
本发明特别涉及通式I的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物、其单一异构体或异构体的外消旋物或非外消旋混合物
其中A是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；B不存在、为芳基或杂芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2或四唑-5-基；其中R′和R″彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基，当B是芳基或杂芳基且R3、R4、R5和R6不同时为氢时；或R1是杂环基烷基、芳基或杂芳基，当B不存在且R3、R4、R5和R6同时为氢时；R2是氢或(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5与它们所连接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基环。
优选的是通式I的化合物，其中B不存在且R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的芳基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
进一步优选的是通式I的化合物，其中R1是未被取代的苯基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的芳基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
也优选的是通式I的化合物，其中Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
进一步优选的是通式I的化合物，其中R1是被至少一个-Y-Ra取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是被至少一个-Y-Ra取代的苯基；其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；Ra是任选取代的杂芳基。
也优选的是通式I的化合物，其中R1是被至少一个-Y-ORa取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是被至少一个-Y-C(O)Ra取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；且Ra是任选被至少一个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
进一步优选的是通式I的化合物，其中B不存在且R1是杂芳基。
本发明其它优选的方面是通式的化合物，其中R1是被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的杂芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
其它优选的是通式I的化合物，其中B不存在，R3和R4为(C1-C6)烷基。
本发明另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的苯基；Y是键或(C1-C3)亚烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的杂芳基；Y是键或(C1-C3)亚烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
进一步优选的是通式I的化合物，其中R1是烷基或环烷基烷基。
本发明另一个优选的方面是通式I的化合物，其中A是-CH2-CH2。
进一步优选的是通式I的化合物，其中B不存在且A是-CH2-CH2。
本发明另一个优选的方面是通式I的化合物，其中B不存在且R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的苯基；其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
其它优选的是通式I的化合物，其中B是芳基，m是1或2且R1是烷基、芳基或杂芳基。
此外，优选通式I的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
本发明的另一个优选的方面是通式I的化合物，其中R1是烷基。
其它优选的是通式I的化合物，其中B是杂芳基，m是1或2且R1是烷基。
通式I的优选化合物选自下列化合物组成的组7-[2-((E)-3-羟基-3-萘-2-基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-联苯基-3-基-3-羟基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[3-羟基-3-(5-邻甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-(R)-{2-[(E)-3-羟基-3-(3-羟基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-甲氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-环戊氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；和7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸。
其它优选的化合物选自下列化合物的组7-{(R)-2-[(E)-3-(3-环戊氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((S)-2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；
7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯；7-(R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-丁氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-5-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-[2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-[(R)-5-((S)-(E)-5-环丁基-3-羟基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{5-[(E)-3-羟基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-5-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-丙烯基}-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-间-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-邻-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-联苯基-2-基-3-羟基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(6，2′-二甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(S)-2-[(R)-3-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-对-甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-yl}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯乙基氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(4′-羟基-2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吲哚-1-基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-((Z)-3-丙烯基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-丙基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-2-[(E)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-{(S)-2-[(R)-3-羟基-3-(4′-羟基-2′-甲基-联苯基-3-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(四氢吡喃-4-亚基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-甲酰基]-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；4-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；3-{3-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；4-{2-[(R)-2-(S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸乙酯；2-{3-[(R)-2-(S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸；4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；1-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-甲酸；5-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；通式I特别优选的化合物选自下列化合物组成的组7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；和5-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸。
其它优选的是用作治疗活性物质的通式I的化合物。
本发明的另一个优选的方面是用于生产预防和治疗与骨疾患(bonedisorder)相关的疾病的药物的通式I的化合物。
另外优选的是通式I的化合物在生产用于治疗和预防与骨疾患相关的疾病的药物中的应用。
本发明另一个优选的实施方案是药物组合物，包括与至少一种合适的载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的通式I的化合物。
本发明另一个优选的方面是可通过给予选择性EP4前列腺素激动剂治疗的哺乳动物疾病的治疗方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的通式I的化合物的步骤。特别优选的是上述治疗方法，其中所述的疾病与骨疾患相关。
另外优选的是通式I的化合物的制备方法，该方法包括下列步骤使通式a的化合物与通式m的膦酸酯反应，其中通式a的化合物的结构式如下 其中m、R3、R4、R5和R6如上文所定义且其中R′是甲基或乙基；
其中通式m的结构式如下 其中R1如上文所定义；随后还原并任选进行水解而得到通式I的化合物 其中R2是氢且m、R1、R3、R4、R5、R6和Z如上文所定义。
另外优选的是通式I化合物的制备方法，该方法包括下列步骤使下列通式的化合物与通式m的膦酸酯反应 其中m、R3、R4、R5和R6如上文所定义且其中R′是甲基或乙基；其中通式m的结构式如下
其中R1如上文所定义；随后与通式R2M的有机金属化合物反应，其中M是金属或卤化镁且R2如上文所定义；且任选进行水解而得到通式I的化合物 其中A，m，R1、R3、R4、R5、R6和Z如上文所定义。
本发明的另一个优选的实施方案是通式I化合物的制备方法，该方法包括下列步骤a)使下式的化合物 其中RP是保护基，R3、R4、R5和R6如上文所定义，与下式的胺反应
其中m和Z如上文所定义；随后使被保护的羟基脱保护而得到下式的化合物 b)使上述得到的化合物上的羟基活化并使所得化合物与碱接触，随后使被保护的羟基脱保护而得到下式的化合物 c)将步骤b中得到的化合物氧化成下式的醛 d)使上述醛与通式m膦酸酯反应
其中R1如上文所定义；从而得到下列通式的化合物 e)使步骤d中得到的化合物与通式R2M的有机金属化合物反应，其中M是金属或卤化镁且R2如上文所定义；和f)任选将所述酯水解成通式I的化合物。
一般合成的反应流程可以通过如下所示的反应流程中所述的方法制备本发明的化合物。本领域技术人员会理解对该反应流程进行一定修改属于本发明的范围，例如，所修改的某些步骤包括对与特定反应条件不相容的官能基使用保护基。
用于制备这些化合物的原料和试剂商购自诸如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)这样的供应商或通过本领域技术人员所公知的方法制备。这些反应流程仅用于解释可以合成本发明化合物的某些方法且可以对这些反应流程进行各种修改且本领域技术人员可以参照本说明书公开内容得到提示。
除非有相反的具体描述，本文所述的反应均在大气压和约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃且最优选室温(环境温度)、例如约20℃下进行。
下面的反应流程A描述了通式I化合物及其类似物的一般制备方法。一般来说，通过使通式m的膦酸酯与通式a的醛反应得到通式b的化合物而制备这些化合物。
反应流程A 通式a的醛类(其中R′是甲基，B不存在，m是5，R3、R4、R5和R6是氢，所述的基团对应于通式I中的那些)上的所述基团是本领域中公知的。例如，(R)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮是商品且其制备和转化描述在S.Saijo等的《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)1980，28，1449-1458中；可以按照Y.Nakagawa等在《四面体》(Tetrahedron)1998，54，10295-10307中所述制备(R)-3，3-二甲基-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是甲基且R5和R6是氢；且可以按照R.L.Mackman等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1997，2111-2122中所述制备4，4-二甲基-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮，其中R3和R4是氢且R5和R6是甲基。
在有诸如氢化钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氮化物或氯化锂与叔胺这样的碱存在的诸如乙腈、四氢呋喃、甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚这样的溶剂中使醛a与通式m的β-酮基膦酸酯反应而得到通式b的化合物，其中-CH＝CH-相当于通式I上的A。
在诸如二氯甲烷、甲苯、乙醇或四氢呋喃或溶于诸如甲醇这样的质子溶剂的硼氢化钠-氯化铈(III)的组合这样的溶剂中用诸如硼氢化锌这样的氢化物单纯还原酮b而得到通式e的醇类的非对映体混合物。
为了得到通式I的化合物，其中A是-CH2-CH2-且R1是芳基或杂芳基，开始在有诸如氧化铂或钯/碳这样的催化剂存在的氢气环境中还原化合物b上的双键。可以使用的其它氢化物试剂例如有R.Noyori等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1984，106，6717-6725中所述的化学计量量的氢化铝锂-乙醇-(-)-联萘酚的组合；E.J.Corey等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的催化量的(S)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine与化学计量量的硼烷-二甲硫的组合；或M.M.Midland等在在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1980，102，867-869中所述的化学计量量的(S)-3-蒎烷基-9-硼二环[3.3.1]壬烷，从而得到化合物c。
备选地，可以通过在如乙醇或2-甲氧基乙醇这样的质子溶剂中接触硼氢化钠而由通式b的化合物直接得到通式I(如果基团R1芳基或杂芳基)的饱和醇(即涉及反应流程A的一般结构e的化合物)。
通过使通式b和c的化合物与含有如上对通式I所定义的R2的有机镁卤化物反应、更优选与通式R2MgBr的格氏试剂反应制备通式d的化合物使用本领域技术人员众所周知的步骤、诸如在含有水的质子或醚合溶剂中进行例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾这样的碱加成或例如硫酸或盐酸这样的酸加成或通过使用C.Luth等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1978，100，6211-6217中所述的溶于0.05M pH6.8的磷酸盐缓冲水溶液的VII型脂酶将所述的酯类c和e水解成相应的酸d和f。
可以按照下面的反应流程B中所述的方法制备通式m的膦酸酯。
反应流程B 苯甲酸衍生物、例如通式g和j的化合物(其中L是如本文定义的离去基)易于商购或易于由本领域技术人员合成并分别转化成通式h和k的化合物。通式h的化合物的制备条件描述在D.A.Evans等的《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2937中。通式k的化合物的制备方法描述在A.M.Echavarren和J.K.Stille的《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，5478-5486、N.Miyaura和A.Suzuki的《化学综述》(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483和A.F.Littke等的在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，4020-4028中。通过接触二烷基甲基膦酸酯将化合物h和k转化成化合物m，开始将所述的二烷基甲基膦酸酯在诸如四氢呋喃或叔丁基甲基醚这样的惰性醚溶剂中用诸如一般的丁基锂或二异丙基酰胺锂这样的碱进行了处理。
反应流程C描述了通式I化合物的一般合成方法，其中B是芳基或杂芳基。
反应流程C 通式q的化合物是已知的。例如通式q的化合物呋喃酮是商品，其中R3、R4、R5和R6是氢。通式r的化合物也是已知的。例如苯乙胺是商品且可以由本领域技术人员转化成相应的酯，其中r上的Z是p-C(O)OH且m是1。
在反应流程C的步骤1中，首先用本说明书中所述的保护基、例如苄基保护化合物q上的羟基。使被保护的的内酯q与纯胺r或在诸如乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、异丙醇或四氢呋喃这样的极性溶剂中缩合而得到化合物s。通过用苯磺酰氯或甲磺酰氯处理活化结构s上的伯羟基(成离去基)来制备通式t的化合物。通过接触诸如叔丁醇钾、甲醇钠等这样的碱形成内酰胺。通过用例如氢气与诸如阮内-Ni、氧化铂或钯/碳这样的催化剂使伯羟基脱保护而得到一般结构t的化合物。通过本领域中公知的方法将化合物t转化成醛aa。通过上述反应流程A中对转化醛a所述的方法将醛aa转化成本发明的化合物。
应用本发明的化合物是选择性EP4前列腺素激动剂且可以用于治疗与前列腺素EP4受体介导的疾病相关的几种疾病情况，特别是用于与骨疾患相关的疾病情况，其特征在于低的骨质量和骨组织退化，结果导致骨脆性增加且易于骨折，尤其是那些需要骨质量、骨体积或骨强度显著增加的情况。与低的骨质量相关的疾病指的是骨质量水平低于年龄特异性的正常值的疾病。也包括儿童特发性骨质疏松和原发性骨质疏松。治疗骨质疏松包括预防或减轻诸如脊柱弯曲、高度损失、假体手术、骨折愈合这样的长期并发症和预防前列腺机能障碍。还包括治疗与牙周炎或假体向内生长有关的骨损失。本领域技术人员认为术语骨质量实际上指的是有时称作骨矿物质质密度的每单位面积上的骨质量。已经发现本发明的8-氮杂-11-脱氧前列腺素类似物有用于治疗骨疾病。
这些化合物的其它应用包括预防和/或治疗变态反应、牙槽脓肿、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、关节炎、哮喘、特应性、支气管炎、烧伤、癌症、心血管疾病、局限性回肠炎、慢性阻塞性呼吸病、充血性心力衰竭、齿龈炎、肾小球性肾炎、肝炎、肝损伤、急性肝炎、高血压、hypercytokinemia、免疫病、炎性肠病、川崎病、肝衰竭、肝病、肺衰竭、巨噬细胞活化综合征、多器官衰竭、多发性硬化、心肌缺血、肾炎、神经变性、神经元死亡、器官移植排斥、牙周炎、血小板凝集、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、肾衰、肾功能不全、肾病、呼吸病、败血病、脓毒症、休克、睡眠和血小板凝集障碍、斯蒂尔病(Still disease)、系统性青光眼、血栓形成、溃疡性结肠炎和尿毒症或作为成骨促进剂。
测试本发明的通式I化合物与属于PGE2受体亚型的EP4受体结合并对其起作用。可以如实施例10中更具体描述的使用应用表达前列腺素类激素受体亚型的细胞的活性试验测定本发明化合物的作用。可以如实施例11中所述测定这些化合物与目标靶物之间的竞争性结合活性。可以如实施例12中更具体描述的，按照Gunness-Hey和Hock在《代谢性骨病》(Metab.Bone Dis.)5，177-181(1984)中所述的步骤评价本发明化合物对骨质密度的作用。
给药和药物组合物一般来说，通过任意可接受的应用用于类似应用的活性剂给药方式给予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物、即活性组分的实际用量取决于许多因素，诸如所治疗的疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康情况、所用的化合物的功效、给药途径和给药方式及其它因素。
通式I化合物发治疗有效量可以在约0.00005-10mg/千克接受者体重/天的范围；优选约0.0001-1mg/kg/天。因此，就对70kg的人给药而言，剂量范围优选约0.01mg-1.0mg/天。
一般来说，通过下列途经中的任意一种将本发明的化合物作为药物组合物给药口服、全身(例如经皮、鼻内或使用栓剂)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用可以根据侵害程度调整的每日剂量方案进行口服给药。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气溶胶或任意其它合适的组合物的形式。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物的给药方式(例如口服给药优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药物物质的生物利用度。近来尤其是基于可以通过增加表面积、即减小颗粒大小来提高生物利用度的理论对表现出极低生物利用度的药物研发了药物制剂。例如，美国专利US4,107,288中描述了具有大小在10-1,000nm范围的颗粒的药物制剂，其中将所述的活性物质支持在交联大分子基质上。美国专利US5,145,684中描述了药物制剂的生产方法，其中在有表面修饰剂存在的情况下将所述的药物物质粉碎成纳米粒(平均颗粒大小为400nm)且然后将它们分散入液体介质而得到表现出显著高的生物利用度的药物制剂。
所述的组合物一般由通式I的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒性的、辅助给药且不会对通式I化合物的治疗有益作用产生不良影响。这类赋形剂可以是任意的固体、液体、半固体或就气溶胶组合物而言是本领域技术人员一般可得到的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别用于注射液的优选的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇类。
可压缩气体可以用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适合于这一目的的惰性其它是氮、二氧化碳等。
其它合适的药物赋形剂及其制剂描述在E.W.Martin编辑的《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(MackPublishing Company，第18版，1990)中。
制剂中化合物的浓度可以在本领域技术人员应用的全范围内改变。一般来说，该制剂含有按重量百分比计(wt％)约占制剂总重0.01-99.99wt％的通式I的化合物，其中用一种或多种合适的药物赋形剂平衡。优选所述化合物所含的浓度约为1-80wt％。含有通式I化合物的有代表性的药物制剂描述在实施例9中。
实施例下列制剂和实施例用于使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们看作限定本发明的范围而仅是作为对本发明的举例说明且是本发明的代表。
实施例17-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸(1) 步骤13-苄基-苯甲酸甲酯
在60℃下将3-苯甲酰基-苯甲酸(5.12g，22.6mmol)在甲醇(45mL)与浓H2SO4(2.0mL)中搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩至得到定量产率的3-苯甲酰基-苯甲酸甲酯(5.4g，22.6mmol)，为黄色油状物。
在室温下将3-苯甲酰基-苯甲酸甲酯(653mg，2.72mmol)在三氟乙酸(3mL)与三乙基硅烷(1.3mL，8.15mmol)中搅拌22小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。使所得油状物进行柱层析(25己烷∶1乙酸乙酯)而得到3-苄基-苯甲酸甲酯(589mg，2.6mmol)，为油状物。
步骤2[2-(3-苯甲酰基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 向-78℃下二甲基甲基膦酸酯(0.423mL，3.9mmol)的THF溶液(10mL)中加入1.6M BuLi的己烷(2.44mL，3.9mmol)溶液。1小时后加入3-苄基-苯甲酸甲酯(589mg，2.6mmol)的THF溶液(5mL)。15分钟后将该反应混合物温至室温并再搅拌3小时。用NaHCO3水溶液使该反应混合物骤冷并用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。使残余物进行柱层析(18乙酸乙酯∶1己烷)而得到[2-(3-苄基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(677mg，2.12mmol)，为油状物。
步骤37-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 向60％的氢化钠矿物油溶液(20mg，0.51mmol)中加入[2-(3-苄基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(164mg，0.51mmol)的DME溶液(5mL)。1.5小时后加入7-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(126mg，0.47mmol)的DME溶液(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。使残余物进行柱层析(2.5乙酸乙酯∶1己烷)而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(112mg，0.24mmol)，为油状物。
步骤47-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(1) 向7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(112mg，0.24mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入NaBH4(37mg，0.97mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时且然后浓缩近干。将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩而得到定量产率的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(122mg，0.24mmol)，为油状物。随后将其溶于醇(5mL)并加入氢氧化锂一水合物(44mg，1.05mmol)的水溶液(2.5mL)。在室温下搅拌4小时后，将该反应混合物浓缩近干。将所得浓溶液用盐水稀释并用二氯甲烷洗涤。用1N HCl酸化水层并将产物提取入二氯甲烷。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苄基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(1)(77mg，0.18mmol)，为油状物。MS436[(M+H)+]。
按照实施例1所述的方法并用由相应的已知酸或步骤1和/或2中所述的甲酯类制备的合适的膦酸酯类取代步骤3中的[2-(3-苄基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯来制备下列通式I的化合物(2-萘-2-基-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-萘-2-基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(2)MS396[(M+H)+]；[2-氧代-2-(3-苯氧基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(3)MS438[(M+H)+]；(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-苯基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(4)MS346[(M+H)+]；[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(5)MS376[(M+H)+]；[2-氧代-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(4-苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(6)MS438[(M+H)+]；[2-(3-乙氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(7)MS390[(M+H)+]；[2-(3-乙基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-乙基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(8)MS374[(M+H)+]；[2-(3-吗啉-4-磺酰基)-苯基-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(9)MS495[(M+H)+]；[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(10)MS425[(M+H)+]；[2-(3-羟基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-(R)-{2-[(E)-3-羟基-3-(3-羟基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(11)MS362[(M+H)+]；[2-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吡咯-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸(12)MS425[(M+H)+]；[2-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吡唑-1-基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(13)MS426[(M+H)+]；[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-甲氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(14)MS390[(M+H)+]；[2-(3-环戊氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-环戊氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(15)，MSm/z430(M+1)；[2-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(16)，MSm/z414(M+1)；[2-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(S)-2-[(R)-3-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(17)，在氢化步骤3的产物后(1atm氢气，催化剂为EtOAc中的10％钯/碳，1.5小时后接触由E.J.Corey等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的反应条件，使用来自Aldrich的(S)-2甲基-CBS催化剂，1M的甲苯溶液)代替硼氢化钠处理]，MSm/z 416(M+1)；[2-(3-苯氧基甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(18)，MSm/z 452(M+1)；7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯氧基甲基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(19)，MSm/z 466(M+1)；2-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(20)，MSm/z 425(M+1)；7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(21)，MSm/z 440(M+1)；[2-(3-丁氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-丁氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(22)，MSm/z 418(M+1)；[2-(3-苄氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(23)，MSm/z 452(M+1)；{2-[3-(2-氯苄氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(2-氯苄氧基)-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(24)，MSm/z 487(M+1)；2-[2-联苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-联苯基-2-基-3-羟基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(25)，MSm/z 422(M+1)；[2-(3-(2-吗啉代-4-基-乙氧基)-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(26)，MSm/z 475(M+1)；膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(27)，MSm/z 451(M+1)；[3-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯基-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(28)，MSm/z 465(M+1)；[2-(3-苯乙基氧基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-苯乙基氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(29)，MSm/z 466(M+1)；[2-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-{3-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(30)，MSm/z 473(M+1)；[2-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(31)，MSm/z 462(M+1)；[2-[3-吲哚-1-基-苯基]-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-吲哚-1-基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(32)，MSm/z 461(M+1)；{2-[(Z)-3-丙烯基-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-((Z)-3-丙烯基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(33)，MSm/z 386(M+1)；[2-(3-丙基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-丙基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(34)，MSm/z 388(M+1)；[2-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(35)，MSm/z 417(M+1)；{2-[3-(四氢吡喃-4-亚基甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(四氢吡喃-4-基亚基甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(36)，MSm/z 442(M+1)；{2-[3-(四氢吡喃-4-基甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(四氢吡喃-4-甲基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(37)，MSm/z 444(M+1)；{2-[3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(38)，MSm/z 466(M+1)；和[2-氧代-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-乙基]-膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(39)，MSm/z 404(M+1)。
实施例27-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(40) 步骤13-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯
在65℃下将3-苯甲酰基-苯甲酸(2g，8.84mmol)和甲磺酸(0.115mL，1.77mmol)的甲醇溶液(15mL)加热20小时且然后冷却至室温。向该溶液中加入原甲酸三甲酯(1.45mL，13.26mmol)并持续搅拌24小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应溶液并用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。进行急骤层析(20己烷∶1乙酸乙酯+0.25％三乙胺)而得到3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯(951mg)，为油状物。
步骤2{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯 向-78℃的二甲基甲基膦酸酯(0.54mL，4.98mmol)的THF溶液(5mL)中加入1.6M BuLi(3.11mL，4.98mmol)。在搅拌40分钟后，加入3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯甲酸甲酯(951mg，3.32mmol)的THF溶液(5mL)。15分钟后，将该反应混合物温至室温。将该反应混合物在室温下再搅拌1小时且然后通过添加NaHCO3溶液使该体系骤冷。用乙酸乙酯稀释，随后用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。进行急骤层析(15乙酸乙酯∶1己烷+0.25％三乙胺)而得到{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯(784mg，2.07mmol)，为油状物。
步骤37-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯
向60％氢化钠(20mg，0.51mmol)中加入{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯(193mg，0.51mmol)的二甲氧基乙烷溶液(5mL)。1.5小时后，加入7-((R)-2-f甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(126mg，0.47mmol)的二甲氧基乙烷溶液(5mL)。将该反应混合物搅拌1小时、用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩。进行急骤层析(3乙酸乙酯∶1己烷+0.25％TEA)而得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(124mg，0.24mmol)，为油状物。
步骤47-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸 向7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(124mg，0.24mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入NaBH4(36mg，0.96mmol)。将该反应混合物搅拌2.25小时且然后浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯并用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩而得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯。向7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯的甲醇溶液(5mL)中加入LiOH一水合物(46mg，1.09mmol)的水溶液(2.5mL)。将该反应混合物搅拌6小时且然后浓缩以除去甲醇。用CH2Cl2稀释该含水浓缩物并加入1N HCl、用CH2Cl2提取并用MgSO4干燥。将该混合物过滤并浓缩至得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(116mg，0.23mmol)，为油状物。
步骤57-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基-庚酸 将酸/酮缩醇7-((R)-2-{(E)-3-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(116mg，0.23mmol)的对二烷溶液(5mL)与1N HCl(1mL，1.0mmol)一起搅拌18小时。将该反应溶液用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并浓缩而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(3-苯甲酰基-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(40)(83mg，0.18mmol)，为油状物；MS450[(M+H)+]。
类似地用下列由步骤1和/或2中所述的相应酸或酯类制备的合适的膦酸酯类取代步骤3中的{2-[3-(二甲氧基-苯基-甲基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯制备下列通式I的化合物；(2-{3-[二甲氧基-(4-甲氧基苯基)-甲基]-苯基}-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯
7-[(R)-2-((E)-3-羟基-3-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-甲酰基]-苯基}-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(41)，MSm/z 480(M+1)。
实施例37-{(R)-2-((E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(42) 步骤17-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯 在0℃下和氮气环境中向NaH(0.14g，1当量)溶于30mL乙二醇二甲醚所得到的溶液中加入[2-(3-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(1.82g，1.05当量)。在0℃下1小时后，缓慢加入溶于2mL DME的7-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(1.44g，5.64mmol)。除去冰浴且然后将该混合物在室温下再搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯提取该溶液。用无水硫酸镁干燥有机层、在减压条件下浓缩并通过层析法纯化。EtOAc(1)∶己烷(1)，随后是EtOAc(5)∶己烷(1)，从而得到1.6g的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步骤27-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸甲酯 在0℃下和氮气环境中向搅拌的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(0.78g，1.79mmol)溶于15mL甲醇所得到的溶液中加入硼氢化钠(0.074g)。将该混合物在室温下搅拌6小时。在加入1N HCl后用乙酸乙酯提取该混合物。用无水硫酸镁干燥有机层、在减压条件下浓缩并通过层析法纯化，使用50％ EtOAc和己烷、随后使用100％ EtOAc洗脱而得到670mg的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步骤37-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯
在室温下向搅拌的7-{(R)-2-[(E)-3-(3-溴-苯基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(0.2g，0.46mmol)溶于10mL DME所得到的溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.03g，0.05当量)。在搅拌5分钟后加入邻甲苯基硼酸(0.12g，2当量)的2M Na2CO3溶液(0.6mL，2.5当量)并将该混合物在N2气环境中回流过夜。将该反应混合物冷却至室温、用25％NH4Oac(10mL)稀释、搅拌5分钟且然后用乙酸乙酯提取，用MgSO4(无水)干燥有机层、在减压条件下浓缩并纯化而得到87mg的7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯。
步骤47-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸 向7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸甲酯(87mg)的甲醇溶液(5mL)中加入LiOH一水合物的水溶液(2.5mL)。将该反应混合物搅拌6小时且然后浓缩至以除去甲醇。用CH2Cl2小时该含水浓缩物并用加入1N HCl、用CH2Cl2提取并用MgSO4干燥。将该混合物过滤并浓缩至得到62mg的7-{(R)-2-[(E)-3-羟基-3-(2′-甲基-联苯基-3-基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸，为油状物(42)(50).MS435[(M+H)+]。
类似地用适当取代的苯基硼酸取代步骤3中的邻甲苯基硼酸制备下列化合物7-[(R)-2-((E)-3-联苯基-3-基-3-羟基-丙烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(43)，MSm/z422[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-乙氧基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(44)，MSm/z466[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(2′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(45)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(46)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(3′-氯-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(47)，MSm/z 457[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(48)，MSm/z471[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-羟基-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(49)，MSm/z 452[(M+1)+]；7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(50)，在步骤1中的氢化(使用1atm氢气与10％钯/碳在EtOAc中，1.5小时)后制备)，MSm/z 473[(M+1)+]；7-{(S)-2-[(R)-3-羟基-3-(4′-羟基-2′-甲基-联苯基-3-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸[(51)，按照步骤3但不进行步骤2中所述的处理；使用1atm氢气、催化剂10％钯/碳在EtOAc中进行1.5小时且然后接触E.J.Corey等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的还原条件、使用来自Aldrich的(S)-2-甲基-CBS催化剂，1M甲苯溶液生产]，MSm/z 454[(M+1)+]。
类似地使用步骤1中的[2-(3-溴-4-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-2-[(E)-3-(6，2′-二甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(52)，MS362[(M+H)+]。
实施例47-{(S)-2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(53) 步骤1[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯 在环境温度下用苄基溴(1.9mL，15.7mmol)处理4-吡唑甲酸乙酯(2.2g，15.7mmol)和碳酸铯(5.2g，15.7mmol)溶于二甲基甲酰铵(100mL)所得到的混悬液。将该混合物加热至90℃下45分钟、冷却至环境温度并分配在水(400mL)与1∶1己烷∶乙酸乙酯(4×150mL)之间。将合并的有机提取物用盐水(2×100mL)洗涤并与无水硫酸镁共同储存。除去挥发性物质并使残余物上硅胶柱。用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到所需的产物，为白色固体(3.4g)。在单独的容器中将甲基膦酸二甲酯(Aldrich，1.6mL，15mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(6.0mL，15mmol)处理。45分钟后加入上述酯(2.3g，10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液并在30分钟内将该混合物温至0℃。将该混合物倾入氯化铵水溶液并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将合并的有机提取物用新水(2×50mL)、且然后用盐水洗涤并与无水硫酸钠一起储存。使用旋转蒸发器除去挥发性物质并使残余物上硅胶柱。用20∶1乙酸乙酯∶甲醇洗脱所需的[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯并得到油状物(1.68g)。
步骤27-{(R)-2-[(E)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸乙酯 按照实施例1步骤3、使用溶于二甲氧基乙烷的[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(820mg，2.66mmol)与氢化钠(95％，70mg，2.66mmol)和7-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(约800mg，2.8mmol)生产7-{(R)-2-[(E)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。分离所需的烯酮(419mg，0.93mmol)，为油状物。
步骤37-{(R)-2-[(E)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}庚酸
将含有吡唑的烯酮(210mg，0.46mmol)溶于甲醇(5mL)、冷却至0℃并用硼氢化钠(50mg，1.3mmol)处理。在环境温度下搅拌15分钟后，加入丙酮(2mL)并除去挥发性物质。再加入甲醇并再次除去挥发性物质。使残余物悬浮于pH6.5的0.05M磷酸盐水溶液(约50mL)中并用VII型脂酶(Sigma，2g)处理且在环境温度下剧烈搅拌2小时。用乙醚(约25mL)稀释该混悬液并通过C盐垫过滤。分离各层并用乙醚再次洗涤水层。将水层用冰醋酸酸化并用乙酸乙酯(4×25mL)提取。将合并的有机提取物与无水硫酸钠一起储存。过滤后除去挥发性物质而得到所需的7-{(R)-2-[(E)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丁-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(53)(70)(109mg，0.25mmol)MS428[(M+H)+]。
实施例57-{(S)-2-[3-羟基-3-(5-邻甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(54)
步骤1[2-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯在用三甲代甲硅烷基重氮甲烷处理时制备5-溴-2-糠酸甲酯。将该酯(10.2g，47mmol)溶于四氢呋喃(40mL)并加入到-78℃的锂化的甲基膦酸二甲酯(90mmol)溶液中。如上所述分离所需的[2-(5-溴-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯(5.83g，19.5mmol)。
步骤27-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 入实施例4步骤1所述、使用5-溴-2-糠酰基膦酸酯(1.12g，3.8mmol)的二甲氧基乙烷溶液(95mL)、氢化钠(95％，91mg，3.6mmol)制备上述7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯且然后用7-((R)-2-甲酰基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸甲酯(1.2g，4mmol)处理而得到7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯MS442(M+1，使用81Br)，440(M+1，使用79Br)。
步骤37-{(S)-2-[3-羟基-3-(5-邻甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸
在氩气环境中将7-{(R)-2-[(E)-3-(5-溴-呋喃-2-基)-3-氧代-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯溶于无水1，4-二烷(3mL)、用碳酸钾(130mg，0.94mmol)、2-甲基苯基硼酸(64mg，0.47mmol)和二氯化双(三苯膦)钯(33mg，0.047mmol)处理。将该黄色混悬液温至55℃下15小时且然后除去挥发性物质。然后将该混合物溶于甲醇(10mL)并在环境温度下与硼氢化钠(约35mg，0.9mmol)一起搅拌20分钟且用丙酮(1mL)处理。在除去挥发性物质后，用甲醇处理残余物且再除去一次挥发性物质。使残余物上1mm厚的硅胶板并用3％异丙醇的二氯甲烷溶液将该平板展开2次。得到7-{(S)-2-[3-羟基-3-(5-邻甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(54mg)，为油状物。
将该酯(54mg)溶于甲醇(3mL)并用5M氢氧化钠水溶液(0.5mL)处理且在环境温度下搅拌1小时。用1M盐酸水溶液处理并用乙酸乙酯提取得到7-{(S)-2-[3-羟基-3-(5-邻甲苯基-呋喃-2-基)-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(54)(71)(45mg，0.10mmol)MS428[(M+H)+]。
实施例67-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(55)
步骤1(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮 向如《四面体》(Tetrahedron)1998，5410295-10307中所述制备的(R)-5-羟基甲基-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(4.0g，28mmol)和乙基乙烯基醚(4mL，42mmol)溶于氯仿(26mL)所得到的溶液中加入催化梁的三氟乙酸(0.056mL)并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液并用硫酸镁干燥。通过使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作为溶剂的硅胶层析法纯化蒸发溶剂后得到的粗油状物而得到2.6g的(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮。
步骤27-((R)-5-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯 在0℃下和氮气环境中将(R)-5-(1-乙氧基-乙氧基甲基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(2.58g，11.2mmol)溶于二甲基甲酰铵(4mL)所得到的溶液缓慢加入到氢化钠60％(450mg，11.2mmol)和碘化钾(2.27g，13.7mmol)溶于二甲基甲酰铵(13mL)所得到的混悬液中。在室温下搅拌1小时后，向该反应混合物中加入乙基-7-溴庚酸酯(2.66mL，13.7mmol)溶于二甲基甲酰铵(5mL)所得到的溶液并将烧瓶温至50℃下72小时。然后在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用盐水洗涤该溶液并用硫酸镁干燥。
在浓缩后将得到的残余物溶于甲醇(40mL)并向该溶液中加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(170mg)。将该反应混合物搅拌7小时至脱保护完全。然后在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液并用硫酸镁干燥。通过使用己烷∶乙酸乙酯2∶1-1∶2作为溶剂的硅胶层析法纯化在真空中浓缩后得到的粗品而得到2.3g的7-((R)-5-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯，为透明油状物。
步骤37-((R)-5-甲酰基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯 在氮气环境中将二甲亚砜(0.93mL，12mmol)溶于二氯甲烷(40mL)所得到的溶液冷却至-78℃并在2分钟期限内向其中加入草酰氯(0.820mL，9.4mmol)溶于二氯甲烷(3mL)所得到的溶液。将该反应混合物在-78℃下保持搅拌30分钟。缓慢加入7-((R)-5-羟基甲基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(2.25g，7.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)所得到的溶液。当添加完成时，将该反应烧瓶内容物在-78℃下搅拌15分钟。最后向该反应烧瓶中缓慢加入三乙胺(2.1mL，15.0mmol)；使其达到室温并再搅拌15分钟。然后通过添加20mL水和20mL乙醚使该反应骤停并用二氯甲烷提取。用碳酸钾干燥有机相并浓缩至干。通过使用己烷∶乙酸乙酯2∶1作为溶剂的硅胶层析法纯化粗混合物而得到1.5g的7-((R)-5-甲酰基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯。
步骤47-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯 向搅拌的7-((R)-5-甲酰基-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸乙酯(360mg，1.21mmol)和[2-氧代-2-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-乙基]-膦酸二甲酯(344mg，1.21mmol)(如本文所述由5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸制备)溶于乙腈(14mL)所得到的溶液中加入氯化锂(62mg，1.21mmol)和二异丙基乙胺(0.214mL，1.21mmol)。在本周内将该反应烧瓶保持在室温下搅拌。然后用饱和氯化铵溶液使该反应骤停并用乙酸乙酯提取。然后用盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥且通过使用己烷∶乙酸乙酯2∶1作为溶剂的硅胶层析法纯化粗产物。蒸发溶剂得到280mg的7-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。
步骤57-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯
在-20℃下将硼氢化钠(37mg，0.98mmol)缓慢加入到7-{(R)-3，3-二甲基-2-氧代-5-[(E)-3-氧代-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(280mg，0.61mmol)溶于甲醇(4mL)所得到的溶液中。将该反应烧瓶保持在-10℃下45分钟。当添加完成时，将该反应容器保持在-10℃下40分钟。当进行反应时，用丙酮使该反应骤停并浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯、用盐水洗涤并干燥。浓缩后通过使用己烷∶乙酸乙酯1∶1作为溶剂的硅胶柱纯化粗混合物而得到90mg的7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯。
步骤67-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸 将7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸乙酯(89mg，0.2mmol)溶于甲醇(3mL)并将该溶液在冰浴中冷却。缓慢加入20％氢氧化钠溶液(0.280mL，1.4mmol)且当添加完成时，将该反应烧瓶内容物在室温下保持搅拌过夜。在真空中浓缩该反应溶液；将残余物悬浮于5mL的0.1N氢氧化钠溶液中并用乙醚洗涤两次。然后用1N盐酸酸化该溶液并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥而在浓缩后得到55mg的7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(55)(80).MS432[(M+H)+]。
类似地取代下列合适的中间体制备下列通式I的化合物使用步骤4中的(2-氧庚基)膦酸二甲酯得到7-[(R)-5-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(56)，MSm/z 368(M+1)；使用步骤1中的4，4-二甲基-5-羟基甲基-2-吡咯烷酮得到7-[2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-3，3-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(57)，MSm/z 368(M+1)；使用步骤4中的[2-(环丁基-乙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-[(R)-5-((S)-(E)-5-环丁基-3-羟基-戊-1-烯基)-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-庚酸(58)，MSm/z 380(M+1)；使用步骤4中的{2-[(3-甲氧基甲基-苯基)甲基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(59)，MSm/z 432(M+1)；使用步骤4中的{2-[3-(4-甲氧基苄基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯得到7-((R)-5-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-丙烯基}-3，3-二甲基2-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(60)，MSm/z 494(M+1)；或使用步骤4中的[2-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯得到7-{(R)-5-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸(61)，MSm/z499(M+1)。
实施例7
7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(62) 本实施例举例说明通过反应流程B中所述的方法合成上述通式的膦酸酯。
步骤1 在环境温度和环境压力下搅拌3-羟基苯甲酸甲酯(5.4g，35.5mmol)、3-氟苯基硼酸(5.5g，35.5mmol)、乙酸铜(7.1g，35.5mmol)、3分子筛(9g)、吡啶(12mL，145mmol)溶于二氯甲烷(220mL)所得到的混悬液、11天后，将该混合物通过C盐过滤并从滤液中除去挥发性物质。使用5∶1己烷∶乙酸乙酯从硅胶柱上洗脱下所需酯(3.68g)并用于下一步。
步骤2
在氩气环境中将甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)处理且搅拌45分钟。将步骤1中得到的酯(4.62g，18.7mmol)溶于四氢呋喃(15mL)并在-78℃下加入到所述溶液中且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。此时使黄色溶液分配在氯化铵水溶液(100mL)与乙醚(200mL)之间。用新水(3×30mL)、然后用盐水洗涤有机部分并与无水硫酸钠一起储存。过滤并在真空中除去挥发性物质后得到所需的β-酮基膦酸酯(5.8g)，为粘性油1H NMR(300MHz，CDCl3)□7.78(dt，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.91H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6，2H).
按照实施例1中所述的方法将{2-[3-氟-苯氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}-膦酸二甲酯用于制备7-((R)-2-{(E)-3-(3-(3-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(62)(90)，MS m/z 456(M+1)。
类似地用适当取代的苯基硼酸取代步骤1中的3-氟苯基硼酸制备下列通式I的化合物苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-(3-苯氧基)-苯基-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(63)，MS m/z 438(M+1)；4-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(64)，MSm/z 468(M+1)；4-氟苯基硼酸(后续使用1atm氢气和10％钯/碳氢化)得到7-((S)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-氟-苯氧基)苯基]-丙基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(65)，MS458m/z(M+1)；间甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-间甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(66)，MSm/z 452(M+1)；3-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(67)，MSm/z 468(M+1)；4-三氟甲基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(68)，MSm/z 506(M+1)；邻甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-邻甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(69)，MSm/z 452(M+1)；3-三氟甲基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(70)，MSm/z 506(M+1)；2-甲氧基苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-羟基-3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(71)，MSm/z 468(M+1)；对甲苯基硼酸得到7-((R)-2-[(E)-3-羟基-3-(3-对甲苯氧基-苯基)-丙烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(72)，MSm/z 452(M+1)；4-氟苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(73)，MSm/z 456(M+1)；4-氯苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(74)，MSm/z 473(M+1)；或3-氯苯基硼酸得到7-((R)-2-{(E)-3-[3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸(75)，MSm/z 473(M+1)。
实施例84-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]乙基}-苯甲酸(76) 步骤1
在0℃下和N2环境中将40mL的DMF加入到1.27g(31.67mmol，60％矿物油分散液)NaH和5.26g(31.67mmol)KI中。然后逐滴加入3.50g(30.16mmol)of(S)-(+)-二氢-5-羟基甲基-2(3H)呋喃酮(Aldrich)溶于15mL DMF所得到的溶液。将该淤浆温至室温并搅拌2.5小时，然后逐滴加入5.4mL(45.24mmol)苄基溴并将混合物加热至50℃且搅拌16小时。是该反应体系分配在250mL饱和NH4Cl(水溶液)与250mL乙酸乙酯/己烷(60％)之间。用水(3×200mL)、200mL盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩。通过层析法纯化粗残余物，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到3.37g(16.34mmol，54％产率)(S)-O-苄基-二氢-5-羟基甲基-2(3H)呋喃酮，为黄色油状物。
步骤2 将1.98g(9.59mmol)(S)-O-苄基-二氢-5-羟基甲基-2(3H)呋喃酮和3.14g(16.25mmol)对氨基乙基苯甲酸乙酯溶于50mL THF并在50℃下搅拌20小时。将该反应体系浓缩并通过层析法纯化粗残余物，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到2.24g(5.61mmol，58％产率)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-苄氧基-4-羟戊酰胺，为白色固体。
步骤3 将2.24g(5.61mmol)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-苄氧基-4-羟基戊酰胺溶于40mL THF和1.17mL(8.43mmol)三乙胺并搅拌10分钟。然后逐滴加入0.57mL(7.30mmol)甲磺酰氯并将该反应混合物搅拌2.5小时，过滤出沉淀并用3mL THF洗涤残余物。向滤液中加入1.33g(11.85mmol)t-BuOK并将该反应体系在室温下搅拌2小时。在反应完成时，使该反应体系分配在200mL饱和NH4Cl(水溶液)与250mL乙酸乙酯之间。用100mL H2O、200mL盐水洗涤有机层、用MgSO4干燥并在减压条件下浓缩。通过层析法纯化粗产物，用1％ MeOH/CH2Cl2洗脱而得到1.78g(4.69mmol，83％产率)(R)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-苄氧基甲基-2-吡咯烷酮，为澄清油状物。
步骤4 将1.78g(4.69mmol)(R)N′-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-苄氧基甲基-2-吡咯烷酮溶于20mL乙醇。向该反应体系中喷射氩气，此后加入0.63g 10％ Pd/C和0.095g(0.55mmol)对甲苯磺酸。然后排空反应容器并用氢气净化且在室温下搅拌4小时，然后通过C盐过滤。浓缩滤液得到1.35g(4.63mmol，98％产率)(R)N-[2-(4-乙氧羰基苯基)乙基]-5-羟基甲基-2-吡咯烷酮，为澄清无色油状物。
步骤5然后通过上述反应流程A中所述的步骤、同时使用E.J.Corey等在《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1987，109，7925-7926中所述的催化量的(R)-2-甲基-″CBS″-oxazaborolidine与化学计量量的硼烷-二甲硫的组合将上述步骤中得到的醇转化成所需的酯和酸而得到所示的醇-酯[(M+H)+＝388]。
如上所述水解上述酯而得到苯甲酸(76)，MSm/z 360(M+1)，为白色粉末。
取代步骤2中的乙基-对氨基乙基苯甲酸酯来制备下列通式I的化合物对-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到4-{3-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(77)，MSm/z 374(M+1)+；间-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到3-{3-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(78)，MSm/z 374(M+1)+；邻-(3-氨基丙基)苯甲酸甲酯得到2-{3-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-丙基}-苯甲酸(79)，MSm/z 374(M+1)+；1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸得到1-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-1H-吡唑-4-甲酸(80)，MSm/z 349
<p>
在0℃、在氮气气氛下，将甲磺酰氯(8ml，0.103mmol)滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.050克，0.094mmol)和吡啶(8ml，0.103mmol)的二氯甲烷(2毫升)悬浮液中。将悬浮液搅拌30分钟，然后移走冷却浴，并升温至室温，同时搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用2N盐酸、水和盐水(各自10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(10∶1至1∶2)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.037g，65％)ESI MS610(M+H)。
下列实施例是利用与实施例12中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例19的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代甲磺酰氯来将其引入。
混悬剂将下列组分混和成用于口服给药的混悬剂。
注射剂将下列组分混和成注射剂。
实施例10通过荧光素酶试验检测的EP4(或EP2)受体的功能活性将受体表达的EP4(或EP2)细胞在含有10％ FBS(Gibco，BRL)和25mM Hepes的F12(Gibco，BRL)培养基中传代培养至96-孔平板(Packard)且保温过夜。第二天早晨除去培养基。用Hanks缓冲液将细胞洗涤两次并重新补充含有0.1％BSA的F12培养基中。在将所述培养物预保温1.5-3小时后，向培养物中加入所关注的化合物并将保温再持续3小时。使用Packard生产的LucLite、按照Packard推荐的方案测定细胞中荧光素酶的活性。
实施例11[3H]PGE2与rEP1或rEP3受体的竞争性结合试验将细胞维持在培养基中，然后在融合时收集。通过两次离心(12,000xg，15分钟)制备膜，随后在4℃下10个体积的含有1mM EDTA、10mMMgCl2、20uM吲哚美辛的pH7.4的20mM Hepes中通过polytron匀化裂解细胞。在上述含有3nM[3H]PGE2、2％ DMSO、不同浓度的化合物和25ug来自膜级分的蛋白质的缓冲液中发生化合物在[3H]PGE2结合试验中的抑制作用。在30℃下保温1小时，此后通过快速过滤分离结合和游离的放射性配体。通过液体闪烁计数对与滤膜结合的残余[3H]PGE2定量。通过Prism的一点结合计算程序计算化合物的Ki。
按照下述来制备每5ml剂量中含有0.1-1000mg药物的悬浮液制剂4悬浮液
将药物通过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成平滑的糊剂。用一些水稀释苯甲酸溶液、香料和颜料，并搅拌加入。然后加入足够的水，以产生所需体积。
制备含有下列组分的气雾剂溶液制剂5气雾剂
将活性组分与乙醇混合，并将该混合物加入到一部分发射剂22中，冷却至30℃，转入到装填装置中。然后将所需数量注入到不锈钢容器中，并用剩余发射剂稀释。然后给容器安装阀门单元。
在治疗前和治疗结束时，使用Hologic QDR-4500骨密度计上的高分辨软件包扫描大鼠以测定骨矿物密度(BMD)。然后使用如下命名的关注区对扫描进行分析完整股骨；股骨近端；股骨骨干；股骨远端；股骨远侧干骺端；胫骨近端；胫骨近侧干骺端；L2-L4椎骨；L5椎骨。
为了验证卵巢切除术对骨质的影响，使用斯氏(student)t-检验比较假和OVX样载体组的。通过单向方差分析(ANOA)比较OVX组，随后通过Fisher′s LSD比较每一治疗组与载体组，此时的总体作用具有统计学显著性。可以对数据进行分级，此后进行上述分析和相应的非参数分析(Wilcoxon rank-sum test或Kruskal-Wallis)。
卵巢切除术诱发主要从小梁骨(trabecular bone)的明显的总骨质损失。总BMD低于假手术对照组的5-20％。
权利要求
1.通式I的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物、其单一异构体或异构体的外消旋物或非外消旋混合物 其中A是-CH2-CH2-，或-CH＝CH-；B不存在、为芳基或杂芳基；Z是-C(O)OR′、-C(O)NR′R″、-C(O)NSO2R′、-PR′(O)(OR′)、-PO(OR′)2，或四唑-5-基；其中R′和R″彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；m是1、2、3、4、5或6；R1是烷基、链烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基，当B是芳基或杂芳基且R3、R4、R5和R6不同时为氢时，或R1是杂环基烷基、芳基或杂芳基，当B不存在且R3、R4、R5和R6同时为氢时；R2是氢或(C1-C6)烷基、(C1-C6)链烯基或(C1-C6)炔基；R3、R4、R5和R6a彼此独立为氢或(C1-C6)烷基；或R3和R4、R5和R6或R3和R5与它们所连接的原子一起可以形成(C3-C7)烷基环。
2.权利要求1所述的化合物，其中B不存在且R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的芳基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1是未被取代的苯基。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的苯基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
6.权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R1是被至少一个-Y-Ra取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
7.权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R1是被至少一个-Y-Ra取代的苯基；其中Y是键或(C1-C3)亚烷基；Ra是任选取代的杂芳基。
8.权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R1是被至少一个-Y-ORa取代的苯基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
9.权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R1是被至少一个-Y-C(O)Ra取代的苯基；其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是任选被至少一个选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和卤素组成的组的取代基取代的苯基。
10.权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中B不存在且R1是杂芳基。
11.权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R1是被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的杂芳基，其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
12.权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中B不存在，R3和R4为(C1-C6)烷基。
13.权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的苯基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
14.权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的杂芳基；Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
15.权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中R1是烷基或环烷基烷基。
16.权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中A是-CH2-CH2。
17.权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中B不存在且A是-CH2-CH2。
18.权利要求1-17中任意一项所述的化合物，其中B不存在且R1是任选被选自三氟甲基、卤素、-Y-Ra、-Y-ORa和-Y-C(O)Ra组成的组的取代基取代的苯基；其中Y是键或(C1-C3)亚烷基且Ra是(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、杂芳基或杂环基。
19.权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中B是芳基，m是1或2且R1是烷基、芳基或杂芳基。
20.权利要求1-19中任意一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
21.权利要求1-19中任意一项所述的化合物，其中R1是烷基。
22.权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中B是杂芳基，m是1或2且R1是烷基。
23.权利要求1-22中任意一项的化合物，选自下列化合物组成的组7-{(R)-2-[(E)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-3-(5-三氟甲基-呋喃-2-基)-丙烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-{(R)-5-[(E)-3-羟基-4-(3-甲氧基甲基-苯基)-丁-1-烯基]-3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基}-庚酸；7-(R)-2-{(E)-3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-羟基-丙烯基}-5-氧代-吡咯烷-1-基)-庚酸；4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸；4-(2-{(S)-2-[(R)-3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-基)-3-羟基-丙基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}-乙基)-苯甲酸；和5-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基)-噻吩-2-甲酸。
24.权利要求1-23中任意一项的化合物的制备方法，该方法包括下列步骤使通式a的化合物与通式m的膦酸酯反应，其中通式a的化合物的结构式如下 其中m、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义且其中R′是甲基或乙基；其中通式m的结构式如下 其中R1如权利要求1所定义；随后还原并任选进行水解而得到通式I的化合物 其中R2是氢且m、R1、R3、R4、R5、R6和Z如权利要求1所定义。
25.权利要求1-23中任意一项的化合物，用作治疗活性物质。
26.权利要求1-23中任意一项的化合物，用于在生产用于预防和治疗与骨疾患相关的疾病的药物。
27.权利要求1-23中任意一项的化合物在生产用于治疗和预防与骨疾患相关的疾病的药物中的应用。
28.按照权利要求24制备的权利要求1-23中任意一项的化合物。
29.药物组合物，包括与至少一种合适的载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的权利要求1-23中任意一项的化合物。
30.可通过给予选择性EP4前列腺素激动剂治疗的哺乳动物疾病的治疗方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-23中任意一项的化合物的步骤。
31.权利要求30所述的方法，其中所述的疾病与骨疾患相关。
32.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式I的化合物或其各异构体、异构体的外消旋物或非外消旋混合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物，其中A、B、R1－R6和Z如权利要求1中所定义。本发明进一步涉及包括这类化合物的药物组合物、这些化合物作为治疗剂的应用和这些化合物的制备方法。
文档编号A61P19/00GK1863768SQ02814091
公开日2006年11月15日 申请日期2002年7月8日 优先权日2001年7月16日
发明者托德·理查德·埃尔沃西, 塔拉·米尔托德甘, 米歇尔·格瑞特·勒皮尔, 戴维·伯纳德·史密斯, 肯斯·阿德里安·默里·沃克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司