专利名称：用于抗病毒的含锌组合物的制作方法
技术领域：
一般地讲，本发明涉及含锌组合物、制备含锌组合物的方法、使用含锌组合物的方法、治疗病毒的方法和治疗病毒感染症状的方法。
背景技术：
病毒感染影响了全世界许多人。引起局部症状的病毒感染对感染者来说是特别麻烦的。例如，单纯性疱疹病毒(HSV)几乎在皮肤的任何位置都能够产生水疱和溃疡。这些溃疡一般出现在嘴和鼻子周围，或者在生殖器和臀部上。
许多情况下，HSV感染的症状由于周期性出现而令人苦恼。溃疡经常疼且难看。并且对于慢性病和新生儿来说，尽管HSV极少致人死亡但是也是严重的。
HSV有两种常规类型，也就是1型和2型。1型病毒典型地引起感冒疮。1型感染经常出现在婴儿或儿童中。感染是由于与感染者密切接触造成的。病毒可以通过亲吻、共用餐具或者甚至通过共用毛巾而传染。所得溃疡最经常出现在嘴唇、嘴、鼻子、下巴或脸上，并且露出之后立即出现。多种情况下，感染者极少注意到任何症状或者需要药物减轻疼痛。
2型病毒典型地引起生殖器溃疡。大多数人是在与感染者性接触后得上2型感染的。多种评估表明，美国有1,000-4,000万人感染(高达所有性活跃成人的25％)，全世界有高达40,000万人。
对于任何一类单纯性疱疹病毒，都可能在接触疱疹病患之后仅仅接触身体的未感染部位而扩散新的病变。
单纯性疱疹病毒1型，一般称作热病性疱疹或感冒疮，是经常出现在脸上的微小、透明、充满液体的水疱。1型感染不太出现在生殖器部位。1型还可能在皮肤上产生伤疤。
单纯性疱疹病毒2型一般在与感染者接触两至二十天后，在臀部、阴茎、阴道、或子宫颈上出现溃疡。性交是病毒传播的最频繁方式。第一次感染和复发性感染在排尿时都能够引起诸如微小皮疹、瘙痒、疼痛溃疡、发烧、肌肉酸痛和灼烧感的问题。尽管HSV 2型可以出现在生殖器以外的其它部位，但是一般是在腰部以下。
对于1型，其症状复发的位置和频率不同于2型。首次感染后，病毒转移到神经细胞并留在那直到月经期、发烧、身体接触、紧张状态或类似时候而发病。HSV的表象一般非常典型，以致于不需要进一步测试就能够确诊HSV感染。
目前，还没有预防感染这种疾病的疫苗。有诸如阿昔洛韦、famcyclovir或者valacyclovir的口服抗病毒药物来治疗疱疹感染。这些药物可以用于治疗疱疹发病或者用于预防疱疹复发。对于频繁出现疱疹的人群来说，低剂量有助于减少感染次数。然而，由于疱疹出现了阿昔洛韦的抗性品系，因此需要一种改进药物。
因此，重要的是预防这种在发病之前和发病期间接触传染的疾病。亲吻一个有热病性疱疹的人，或者与有生殖器疱疹的人性交都可能传染这种病毒，这一点已经为人所知。然而，如果没有溃疡也可能传染疱疹。也就是说，疱疹可能在没有出现病变时传染。一些评估表明，超过80％的生殖器疱疹是在皮肤上没有看得见的溃疡并且没有症状的时候传染的。最可能的解释是由于在没有症患或症状的生殖器皮肤上存在HSV。这种现象称作“无症状病毒释放”。从来没有出现生殖器疱疹但是对疱疹病毒抗体呈阳性的人被认为有时从嘴唇或生殖器皮肤“释放”病毒。
每天服用阿昔洛韦的人一般在没有出现症状或症患的时候减少病毒的数量。尽管没有对付疱疹的已知疗法，但是临床研究正在不间断地试图减少或者可能消灭它的发病。这就需要降低疱疹的作用。
发明概述本发明提供了抗病毒组合物以及降低病毒感染的方法。该抗病毒组合物含有诸如含锌化合物和酚类抗氧化剂的活性组分，所述活性组分降低和/或预防与病毒感染有关的病变(和其它皮肤异常)，和/或降低病毒的传染。该抗病毒组合物可以局部敷用至感染病体的感染部位，诸如皮肤和/或粘膜。除了含锌化合物和酚类抗氧化剂之外，该抗病毒组合物可非必要地含有止痛药和至少将含锌组合物和酚类抗氧化剂输送至感染病体的皮肤和/或粘膜的载体。
发明详述本发明涉及具有抗病毒作用的含锌组合物。抗病毒作用包括降低或阻止病毒复发的能力，减轻或消除病毒产生的症状的能力，和/或使病毒失活或降低病毒活性的能力。含锌组合物还可以用于简单治疗病毒产生的症状，特别是局部治疗皮肤显性症状(例如病变、丘疹、水疱、发红及类似症状)以及治疗粘膜显性症状。
首次感染和复发感染之前一天到几天时间内都可能出现皮肤疼痛或不正常的触痛。这称作前驱症状。治疗疱疹或其它病毒感染时，前驱症状是开始敷用本发明抗病毒含锌组合物的信号。
病毒是由蛋白质、核酸、以及有时的脂类包被(脂类-capsid病毒)组成的传染性物质。一般来讲，本发明的抗病毒含锌组合物对脂类-capsid病毒特别有效。本发明的抗病毒含锌组合物还对通常引起皮肤症状的病毒特别有效，所述皮肤症状例如病变、皮疹、水疱、丘疹、发红、麻刺感、瘙痒、烧灼感及类似症状。更具体地说，所述抗病毒含锌组合物对一种或多种下述疱疹病毒有效，例如HSV1型、HSV2型、抗阿昔洛韦HSV1型、抗阿昔洛韦HSV2型、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和乳头状瘤病毒。
所述含锌组合物含有至少一种锌化合物。尽管不愿意受任何理论约束，但是仍认为，锌化合物(或锌离子)有助于抑制、失活、降低、或者干扰目标病毒的活性。
锌化合物含有至少一个锌原子。锌化合物包括锌、诸如二价锌离子的锌离子、诸如二价锌盐的锌盐、诸如锌盐水合物的锌水合物例如硫酸锌七水合物和氧化锌。锌盐包括无机锌盐和有机锌盐。有机锌盐包括羧酸锌、羟基羧酸锌和氨基羧酸锌。
锌化合物的实例包括锌、氯化锌、乙酸锌、柠檬酸锌、羟甲噻胺嗪锌(zinc sudoxicam)、硫酸锌、硝酸锌、碳酸锌、酒石酸锌、马来酸锌(zinc maliate)、乳酸锌、氨基乙酸锌、门冬氨酸锌、谷氨酸锌、丙酸锌、油酸锌、苯甲酸锌、葡萄糖酸锌、丁酸锌、甲酸锌、甘油酸锌、甘醇酸锌、氧化锌、乙二胺四乙酸锌、及其水合物。
另一个实施方式中，锌化合物是多硫酸化多糖类的锌配合物，例如戊聚糖多硫酸锌及类似物。
另一个实施方式中，锌化合物是甘醇酸锌。甘醇酸锌可以通过在高真空度下缓慢蒸馏粉末状无水乙酸锌来制备。甘醇酸锌逐渐升华，并以晶状硬壳在蒸馏容器的冷却位置收集。或者，可以这样制备甘醇酸锌将锌、羧酸和过氧化氢在含水混合物中反应，然后收集沉淀物烷氧基锌。
一个实施方式中，所述含锌组合物含有约0.005wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种锌化合物。另一个实施方式中，含锌组合物含有约0.01wt％或更多并约为10wt％或更少的至少一种锌化合物。又一个实施方式中，含锌化合物含有约0.05wt％或更多并约为5wt％或更少的至少一种锌化合物。又一个实施方式中，含锌组合物含有约0.1wt％或更多并约为2wt％或更少的至少一种含锌化合物。
含锌组合物含有至少一种酚类抗氧化剂。酚类抗氧化剂具有抗氧剂性能并含有酚部分或者衍生自含有酚部分的化合物。尽管不愿意受任何理论的约束，但是仍然认为，酚类抗氧化剂有助于组合物的稳定和/或促进目标病毒脂类包被的破坏(或者将脂类包被从病毒的核酸序列中分离出来)。就此而论，酚类抗氧化剂可以作为活性降血脂化合物，因此使得病毒更容易受其它组分和/或人体免疫系统的损伤。酚类抗氧化剂可以是脂溶性的。
酚类抗氧化剂的实例包括丁基化羟基甲苯(BHTs)(包括改性BHTs)、丁基化羟基苯甲醚(BHAs)、棕榈酸抗坏血酸酯，维他命E(包括生育酚和生育三烯酚类)，和空间位阻酚。最通用的BHT是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，而最通用的BHA是2+3-叔丁基-4-甲氧基苯酚。
空间位阻酚一般是通过用烯烃烷基化苯酚或亚甲基二苯酚制成的，所述烯烃可以是诸如异丁烯、α-甲基苯乙烯、环戊烯、二异丁烯、壬烯等的混合物。这些酚类抗氧化剂的具体实例是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2，6-二叔丁基-4-枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-壬基苯酚、2，6-二枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-异辛基苯酚、4，4′-亚甲基-双(2，6-二叔丁基苯酚)和2，2′-亚甲基-双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)。
诸如BHT-ω-吡啶醚的改性BHT化合物可以用作酚类抗氧化剂化合物。药物活性BHT-ω-吡啶醚是BHT衍生物(丁基化羟基甲苯衍生物)和ω-吡啶烷基、ω-吡啶链烯基、或ω-吡啶炔基醇的醚。更具体地说，是式I的醚化合物及其药物学可接受的酸加成盐 其中，m＝1，3，(CH2)n可以非必要地包括与吡啶环的3位共轭的双键或三键，也就是说，(CH2)n部分上与吡啶环最接近的两个碳原子之间的键可以是单键、双键或三键。
BHT-ω吡啶醚的制备可以如下进行，以ω-吡啶烷基、ω-吡啶链烯基、或ω-吡啶炔基醇作起始物，将它与乙酸酯形式的3，5-二叔丁基-4-羟基-苯甲醇反应。
ω-吡啶烷基醇是通过Wittig反应制成的，以由相应的卤代烷醇合成的吡啶基-3-醛及其鏻盐作起始物。所得不饱和ω-吡啶烷基醇直接，或者氢化后转变为醚(改性BHT)。
或者，起始物ω-吡啶烷基醇可以通过3-溴吡啶和相应的ω-炔基醇之间的反应来制备。所得ω-吡啶炔基醇直接，或者氢化为ω-吡啶链烯基醇或ω-吡啶烷基醇后转变为改性BHT。BHT-ω吡啶醚还包括上述化合物的酸加成盐。
式I的化合物具体包括下述化合物2，6-二叔丁基-4-[8-(3-吡啶基)-2-氧杂辛基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[6-(3-吡啶基)-2-氧杂己基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[7-(3-吡啶基)-2-氧杂庚基]苯酚、(Z)-2，6-二叔丁基-4-[8-(3-吡啶基)-2-氧杂辛-7-烯基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[9-(3-吡啶基)-2-氧杂壬基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[5-(3-吡啶基)-4-氧杂戊基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[7-(3-吡啶基)-4-氧杂庚基]苯酚、2，6-二叔丁基-4-[9-(3-吡啶基)-4-氧杂壬基]苯酚、和2，6-二叔丁基-4-[8-(3-吡啶基)-2-氧杂辛-7-炔基]苯酚。这些化合物的具体制备方法公开在美国专利5,254,549中，该文献在此引入作为参考。
本发明式II的化合物含有基团R，所述R为脂族烃残基，它含有或不含有氧，带有C1-C12的线性或支化烃链。
其中，当R是无氧脂族残基时，它可以表示不超过12个碳原子的烷基、链烯基或炔基。C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基、正己基、1，1，3，3-四甲基丁基和癸基。C2-C12链烯基包括-CH＝CH2，-CH＝CHCH3，-CH2CH＝CH2，-C(CH3)2CH＝CHCH3，-CH＝CHCH＝CH2，-C(CH3)＝CHCH＝CH2和-CH3CH＝CHCH3。C2-C12炔基包括-C≡CH，-CH2C≡CH，-CH2C≡CCH3和-CH(CH3)C≡CCH3。
当R是C1-C12的氧化脂族残基时，它可以含有一个或多个醚、羰基、羟基或羧基官能团。C1-C12烷氧基的R基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、正己氧基、1，1，3，3-四甲基丁氧基和癸氧基。C1-C12羰基官能团(CO)的R基团包括-CHO，-COCH3，-COCH2CH3.-COCH2CH2CH3，-COCH(CH3)2，-COC(CH3)3，-COCH2CH2CH2CH3，和-COC(CH3)2CH2(CH3)3。带有羟基(OH)的C1-C12的R基团包括ω-羟基化基团-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-C(CH3)2OH，-C(CH3)2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2C(CH3)2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH(CH3)CH2CH(CH3)OH，和-C(CH3)2CH2C(CH3)2CH2OH。带有ω-羧基官能团的C1-C12的R基团包括-COOH和-A-COOH基团，其中A是C1-C11的脂族烃残基，例如-COOH，-CH2COOH，-CH(CH3)COOH，-C(CH3)2COOH，-CH2CH2CH2COOH，-CH(CH3)2CH2COOH，-CH＝CHCOOH和-C(CH3)＝C(CH3)COOH。
在不偏离本发明范围的前提下，氧化脂族基团R可以是，(i)在与苯酚残基邻接的一端，带有醚-O-或羰基-CO-，(ii)另一端，带有ω-羟基或ω-COOH官能团，且两个末端用线性或支化烃链连接在一起，结果要使R基团中碳原子总数不超过12。
式II化合物的盐(其中R是COOH或A-COOH)包括式II的酸(其中R是COOH或A-COOH)与无机碱反应得到的无机盐。这些无机盐是其中R为COOX的式II化合物，其中X表示NH4阳离子1/mMm+，M是元素周期表中第Ia，Ib，IIa和IIb族的金属，m是其化合价，尤其是Na+，K+，1/2Ca2+，1/2Zn2+，1/2Mg2+，，Cu+或1/2Cu2+。
式II化合物(其中R是COOH或A-COOH)与有机碱反应得到的加成盐中，其中有机碱例如烷基胺和二烷基胺(其中每个烷基为具有线性或支化烃链的C1-C8基团)，N-羟基烷基胺(其中烷基是具有线性或支化烃链的二价C1-C8基团，例如2-羟基乙胺)，单环饱和或不饱和环状胺(例如吡啶、3-甲基吡啶、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-(4-氯苯基)哌嗪、4-(2-羟乙基)哌嗪和六亚甲基亚胺)和氨基酸(例如Arg、His、Orn、Lys、Gly、Ala、Phe、Glu、Leu、Ile、Nle、Val、Nva、MeGly、Pro、4Hyp或3Hyp，其中所述氨基酸的每个酸官能团能够用已知的肽合成方法封端)。
式II酸化合物(其中R是COOH或A-COOH)的酯可以用式COOZ或A-COOZ表示，其中A与上面定义的相同，Z是能够被胺化的烃残基。有利地是，Z包括C1-C5的脂肪烃残基，它可含有的氨基是NH2或下述基团之一单烷基氨基、二烷基氨基、N-羟烷基氨基和环氨基，如在上文定义加成盐中所述的那样。
式II酸化合物(其中R是COOH或A-COOH)的酯包括烷基酯和氨基烷基酯，其中每个烷基是C1-C5的线性或支化烃残基。
具体实例包括3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醚(式II的化合物，其中R是OCH3)；3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醇(式II的化合物，其中R是CH2OH)；3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(式II的化合物，其中R是CHO)；3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸(式II的化合物，其中R是COOH)；2，6-二叔丁基苯酚(式II的化合物，其中R是脂肪烃残基)；2，6-二叔丁基对甲酚(式II的BHT，其中R是甲基)；2，6-二叔丁基-4-丁基苯酚(式II的BHT，其中R是正丁基)；2，4，6-三叔丁基苯酚(式II的BHT，其中R是叔丁基)；2，6-二叔丁基-4-(2，2-二甲基丙基)苯酚(式II的BHT，其中R是CH2C(CH3)3)；2，6-二叔丁基-4-己基苯酚(式II的BHT，其中R是正己基)；和2，6-二叔丁基-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚(式II的BHT，其中R是C(CH3)2CH2C(CH3)3)。
一个实施方式中，含锌组合物含有约0.001wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂。另一个实施方式中，含锌组合物含有约0.005wt％或更多并约为10wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂。又一个实施方式中，含锌化合物含有约0.01wt％或更多并约为5wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂。又一个实施方式中，含锌组合物含有约0.1wt％或更多并约为2wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂。
一个实施方式中，含锌组合物含有一种酚类抗氧化剂。另一个实施方式中，含锌组合物含有至少两种酚类抗氧化剂或两种酚类抗氧化剂。
一个实施方式中，含锌组合物中，酚类抗氧化剂与锌化合物的重量比约为0.75∶1至约4∶1。另一个实施方式中，含锌组合物中，酚类抗氧化剂与锌化合物的重量比约为1∶1至约3∶1。又一个实施方式中，含锌组合物中，酚类抗氧化剂与锌化合物的重量比约为1.25∶1至约2.5∶1。有些情况中，上述重量比的组合物对疱疹病毒具有特殊效果。
含锌组合物可以含有至少一种止痛药。止痛药减轻了由于含锌组合物的作用所引起的，或者由于病毒感染的症状所引起的疼痛和/或不舒服。止痛药包括止痛化合物和麻醉化合物。尽管不愿意受任何理论的约束，但是仍认为，止痛药有助于抗病毒含锌组合物的频繁使用。举例说明，当轻微疼痛是由于含锌组合物的作用引起的时，止痛药减轻了这种疼痛。用药几小时后由于病毒活动引起的疼痛增加可能是再次在感染位置使用含锌组合物的信号。
止痛药的实例包括水杨酸型化合物，包括水杨酸、乙酰基水杨酸、醋氨沙洛(acetaminophen)、芦荟化合物例如芦荟汁提取物和库拉索芦荟(aloe vera)、安替比林、苯佐卡因(氨基苯甲酸乙酯)、溴芬酸(bromfenac)、非诺洛芬、布洛芬、消炎痛、利多卡因、萘普生、吡罗昔康、托美丁、曲马朵及类似物。
一个实施方式中，含锌组合物含有约0.1wt％或更多并约为50wt％或更少的至少一种止痛药。另一个实施方式中，含锌组合物含有约1wt％或更多并约为40wt％或更少的至少一种止痛药。又一个实施方式中，含锌化合物含有约2wt％或更多并约为35wt％或更少的至少一种止痛药。
一个实施方式中，含锌组合物含有一种止痛药。又一个实施方式中，含锌组合物含有至少两种或两种止痛药。又一个实施方式中，含锌组合物含有至少三种止痛药或三种止痛药。
本发明的含锌组合物可以含有适用于局部敷用的药物佐剂。就此而论，含锌组合物可以是下述一种或多种形式酊剂、溶液、乳膏、软膏、凝胶、乳液和悬浮液。典型地，酊剂、溶液、乳膏、软膏、凝胶、乳液和悬浮液含有纯水和其它成分。
不管含锌组合物的具体性质是什么，本发明的含锌组合物可以含有水和含烃化合物。水优选包括纯水。含锌组合物中水的含量变化很大。一个实施方式中，含锌组合物含有约0.1wt％或更多并约为60wt％或更少的水。另一个实施方式中，含锌组合物含有约0.5wt％或更多并约为50wt％或更少的水。又一个实施方式中，含锌组合物含有约1wt％或更多并约为30wt％或更少的水。
本文中所用术语“烃”表示，所述基团在本发明的上下文中主要具有烃特征。这些基团不但包括实际上为纯烃(仅含有碳和氢)的基团，而且还包括含有不改变基团主要烃特征的取代基或杂原子的基团。这些取代基可包括卤、羰基、酯基、醚基、烷氧基、硝基等。这些基团还可以含有杂原子。合适的杂原子对本领域技术人员来说是清楚的，例如包括硫、氮，尤其是氧。因此，在本发明上下文中保留大多数烃特征的同时，这些基团可以含有链或环上存在的碳原子之外的原子(除此之外，链或环由碳原子组成)，前提是它们对本发明的含锌组合物的抗病毒活性没有副作用。
一般来讲，烃基中每5个碳原子含有不超过约3个非烃取代基或杂原子，并优选不超过1个。术语“烃”包括C2-C60，或C3-C30烷基和烷氧基，例如叔丁基、叔丁氧基、乙氧基、丙氧基、叔戊基、仲丁基、异丙基、辛基、壬基、十二碳基和十八碳基。或者，烃基可以衍生自聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯或聚烯烃共聚物例如乙烯/丙烯共聚物，优选衍生自聚异丁烯。
含烃化合物是含有至少一种烃基的化合物，或含有至少一种烃基部分的化合物，典型的是一种或多种有机油、石油基化合物、有机增稠剂或有机乳化剂。常规实例包括羧酸、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯(由脂肪酸和醇或多元醇制成)包括三甘油酯和乙二醇酯、多元醇、石蜡和凡士林。
脂肪酸酯或羧酸酯包括式III表示的化合物R1COOR2(III)其中，R1和R2独立地是1-50个碳原子的烃基，例如1-50个碳原子的烷基，2-约50个碳原子的烷氧基，1-50个碳原子的链烯基，2-约50个碳原子的含酯或醚基团，和6-约50个碳原子的含芳基基团。烷基、链烯基和烷氧基可以是一个或多个直链、支链或环状基团。式III表示的脂肪酸酯或羧酸酯衍生自天然源，或者由羧酸(R1COOH)和醇(R2OH)制成。羧酸可以是一元酸或多元酸，醇可以是一元醇或多元醇。脂肪酸酯或羧酸酯的实例包括肉豆蔻酸抗坏血酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、一硬脂酸甘油酯、乙酸生育酚酯、一硬脂酸脱水山梨醇酯、棕榈酸异丙酯、丙酸生育酚酯、丁酸生育酚酯、水杨酸辛酯、甲氧基桂皮酸辛酯、亚油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、花生四烯酸甘油酯、一硬脂酸甘油酯和乳酸硬脂醇酯。脂肪酸酯或羧酸酯经常用作乳化剂或增稠剂。
脂肪酸酯包括式IV表示的甘油酯化合物
CH2(OOCR3)CH(OOCR4)CH2(OOCR5) (IV)其中，R3，R4和R5独立地是H，1-25个碳原子的烃基，例如1-约25个碳原子的烷基、2-约25个碳原子的烷氧基、1-25个碳原子的链烯基和6-约25个碳原子的含芳基基团。烷基、链烯基和烷氧基可以是一个或多个直链、支链或环状基团。常规实例包括一甘油酯(其中R3，R4和R5中两个是H)，二甘油酯(其中R3，R4和R5中一个是H)，和三甘油酯(其中R3，R4和R5都不是H)。具体实例包括短链(其中R3，R4和R5都少于8个碳原子)，中链(其中R3，R4和R5都少于16但多于8个碳原子)和长链(其中R3，R4和R5都多于16个碳原子)一甘油酯，二甘油酯和三甘油酯。脂肪酸酯经常衍生自植物油包括椰子油、棕榈油、花生油、玉米油及类似物。特别是，中链甘油三酯衍生自椰子油。有时，甘油酯化合物可用作皮肤传递剂。其它时候，甘油酯化合物可用作乳化剂。
脂肪酸酯还包括脂肪酸酯的盐。其实例包括硬脂酰乳酸钠和硬脂酰乳酸钾。
脂肪酸包括C5-C60，优选C8-C22羧酸(一元酸、二元酸和其它多元酸)，例如乳酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、花生十六碳烯酸、亚油酸、亚麻酸、反油酸、松香酸、二氢松香酸、脱氢松香酸、妥尔油脂肪酸、芥酸、巴西烯酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、十三碳酸、花生酸、二十碳烯酸、山萮酸、enicic acid、二十四酸、硬脂酸、及其盐。脂肪醇包括C2-C60，优选C5-C22醇，例如月桂醇、鲸蜡醇、辛醇、乙醇、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、羊毛脂醇、十六醇十八醇混合物和硬脂醇。多元醇包括丙二醇、乙二醇、丁二醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇、和聚丙二醇。
石蜡和石油是烃化合物，且包括液体石蜡、固体石蜡、凡士林、石蜡油和/或硬石蜡，其优选含有适合提高吸水性的羟基化合物，羊毛蜡醇、羊毛蜡、小烛树蜡、地蜡、巴西棕榈蜡、polawax和蜂蜡。石蜡和石油经常用作增稠剂。
有机油包括矿物油、精油、和脂肪族植物油。有机油的实例包括霍霍巴油、豆油、芝麻油、花生油、葵花子油、橄榄油、棕榈油、棕榈核油、蓖麻油、可可油、椰子油、玉米油、改良油菜籽油、杏仁油、麦胚油、迷迭香油(rosemary oil)、熏衣草油、香蜂草薄荷油(balm mint oil)、鼠尾草油、大蒜油、杜松子油、茴香油、米糠油、大麻子油、葡萄籽油、红花油、薄荷油、小豆蔻油(cardamon oil)、多香果油、大茴香油、玫瑰油、纯玫瑰油、纯蜂花油、野甘菊提取物、锗提取物、贡蒿子油、柠檬油、橘子油、薄荷油、樟脑油、丁子香油、松针油、桉树油、购自Natunola Health Inc的Vegelatum及类似物。油一般可用作乳化剂，有些油具有抗病毒活性和/或抗微生物活性。有些实施方式中，含锌组合物含有一种或多种有机油和石油。另一些实施方式中，含锌组合物含有一种或多种有机油但无石油。
有机增稠剂可以非必要地与一种或多种无机增稠剂一起用于制备过氧化凝胶组分，其实例包括天然和合成树胶，例如角叉菜聚糖(爱尔兰藓)、粉末纤维素、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸及其盐(例如海藻酸钠)、黄蓍树胶、黄原胶、羊毛脂(羊分泌的分泌物制成羊毛纤维)、明胶(含有胶原、蛋白质的混合物)、羧基聚亚甲基、一硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧基乙烯基聚合物和部分中和的羧基乙烯基聚合物。
含锌组合物中，含烃基化合物的含量可变化很大。一个实施方式中，含锌组合物含有约5wt％或更多并约为80wt％或更少的至少一种含烃基化合物。另一个实施方式中，含锌组合物含有约10wt％或更多并约为70wt％或更少的至少一种含烃基化合物。又一个实施方式中，含锌组合物含有约15wt％或更多并约为65wt％或更少的至少一种含烃基化合物。
一个实施方式中，含锌组合物含有一种含烃基化合物。另一个实施方式中，含锌组合物含有至少两种含烃基化合物或两种含烃基化合物。又一个实施方式中，含锌组合物含有至少三种含烃基化合物或三种含烃基化合物。又一个实施方式中，含锌组合物含有至少四种含烃基化合物或四种含烃基化合物。
酊剂和溶液一般含有水溶性乙醇碱，至少一种多元醇和/或低级聚乙二醇，非必要地降低失水的湿润剂，和非必要地储存脂肪的物质，例如低级聚乙二醇聚丙二醇的脂肪酸酯，包括聚环氧乙烷脱水山梨醇脂肪酸酯，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单月桂酸酯或聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。
乳膏是水包油乳液，它们含有超过约50wt％的水(纯水)。脂肪醇可以用作油脂性碱，辅助脂肪酸、液体至固体石蜡，例如可以使用肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡，和/或烃。合适的乳化剂是主要具有亲水性的表面活性物质，例如对应的非离子乳化剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其环氧乙烷加成物如聚甘油脂肪酸酯或聚环氧乙烷脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温)，聚环氧乙烷脂肪醇醚或酯；或对应的离子乳化剂，例如脂肪醇硫酸的碱金属盐，例如月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠或硬脂基硫酸钠，它们一般在脂肪醇存在下使用。水相添加剂包括降低水蒸发的试剂，例如多元醇如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇。
软膏是油包水乳液，它们含有高达约70wt％的水或水相，但典型地含有约10wt％至约50wt％的水或水相。油相主要含有烃，例如凡士林、石蜡油和/或硬石蜡，它们可以含有诸如脂肪醇或其酯(例如鲸蜡醇或羊毛蜡醇或羊毛蜡)的用于提高吸水性的羟基化合物。乳化剂是相应的亲油性物质，例如脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇油酸酯和/或脱水山梨醇异硬脂酸酯。水相中的非必要添加剂包括诸如多元醇的湿润剂。
凝胶是活性物质的水溶液，其中分散并溶胀了凝胶形成剂，例如诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素的纤维素醚类，或诸如海藻酸钠、黄蓍树胶或阿拉伯胶的植物水胶体。凝胶还任选含有来自多元醇和/或湿润剂的湿润剂，例如诸如聚环氧乙烷脱水山梨醇的一硬脂酸酯、一月桂酸酯或一油酸酯的聚环氧乙烷脱水山梨醇脂肪酸酯，其含量约为0.02wt％至约5wt％。作为其它添加剂，凝胶还可以含有常规防腐剂，例如苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸的低级烷基酯例如甲酯和/或丙酯的、山梨酸或有机汞化合物例如硫柳汞。
悬浮液和乳液中，添加剂经常被用于防止不溶颗粒或不相混溶液滴凝结、沉淀到底部或漂浮到表面。可溶凝胶中，这种试剂被用于增稠混合物，并有助于确保所有分子组分处于稳定的悬浮状态，不根据密度的不同而分层。这种添加剂可以称作悬浮剂或增稠剂。
本发明的含锌组合物可以非必要地含有一种或多种润滑剂。润滑剂包括甘油(包括甘油、1，2，3-丙三醇和三羟基丙烷)和诸如PEG200或PEG400的某些聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇、聚异丁烯、聚环氧乙烷、山萮酸、山萮醇、诸如山梨醇的糖醇和诸如聚二甲基硅氧烷的硅化合物。
其它非必要的添加剂包括防腐剂(例如氯己定葡萄糖酸盐)、阻燃化合物、防结晶试剂(例如葡萄糖酸σ乳酸盐)、芳香剂、着色剂、维持所需pH值的碱性或酸性试剂、皮肤调节剂、和诸如羊毛脂的缓和或防肿胀试剂、或氢化可的松。皮肤调节剂包括甘油、丙二醇、山梨醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、酰基乳酸盐、聚乙二醇、尿囊素、藻酸盐、磺基琥珀酸的单酯盐、α羟基脂肪酸、神经酰胺、及其混合物。
许多化妆品、洗发水和其它局部敷用的混合物含有醇、去污剂或其它化学品，这些物质如果以浓缩形式敷用将刺激皮肤，但是低浓度下是容许的，特别是如果任何刺激作用被缓和剂或防肿胀剂减轻或掩盖时。因此，含锌组合物可以含有较少量浓缩形式下为刺激性的化合物(包括抗病毒试剂)，前提是所得组合物不能引起实质上的刺激(较低量来减轻刺激)。
含锌组合物还可以包括无机增稠剂。用于增稠含锌组合物的无机化合物的具体实例包括诸如热解法二氧化硅的无机增稠剂，诸如硅酸镁铝(Laponite)、膨润土、高岭土及类似物的粘土，无定形二氧化硅，氧化铝和云母。含锌组合物中，颗粒状水不溶性无机化合物的混入量约为0.05wt％至约5wt％，或约为0.1wt％至约1wt％。
除了常规防腐剂之外，本发明的含锌组合物还含有其它活性化合物，例如诸如抗细菌剂、抗真菌剂或其它抗病毒剂的消炎剂或抗菌剂。其它抗病毒剂包括例如氟米松、新霉素、庆大霉素、乳酸或mikonazole。
含锌组合物可以通过简单混合各组分而制成。组分加入的顺序对本发明并不重要。但是一般来讲，将含锌化合物与水混合，而将酚类抗氧化剂与含烃基化合物混合。其它有机组分可以与酚类抗氧化剂和含烃基化合物混合物(有机相)，而将水溶性任选组分与含锌化合物和水混合(水相)。将有机相和水相混合在一起形成含锌组合物。另一种方法，短时间内将所有组分混合在一起。混合组合物可以加热，这样可以除去水相和有机相组分中的一种或两种。
通过将含锌组合物与皮肤和/或粘膜接触的方法，将它敷用至受验者。在皮肤和/或粘膜上轻轻摩擦并分散组合物形成薄膜。一个实施方式中，薄膜的厚度在约为1μm至约1mm间变化。又一个实施方式中，膜的厚度在约为1μm至约0.5μm间变化。由于部分含锌组合物可能被皮肤和/或粘膜吸收，因此厚度的下限还可以在提供范围之外变化。为了防止病毒诱导的病变/皮炎，可以尽可能频繁的敷用该含锌组合物，例如每几个小时。
本发明的另一方面是将含锌组合物敷用至受验者，而该受验者正进行低精氨酸饮食。低精氨酸饮食包括避免食物和饮料中含有较大量的精氨酸，或者避免食物和饮料消化时产生较大量的精氨酸。将低精氨酸饮食与敷用本发明的含锌组合物结合起来进一步抑制了病毒诱导的病变/皮炎的出现。精氨酸高的食物是巧克力、明胶、花生、种子和坚果。
本发明的又一方面是敷用含锌组合物至受验者，而该受验者正进行高赖氨酸饮食。高赖氨酸饮食包括消费含有较高量赖氨酸的食物和饮料，或者消费当消化时产生较大量赖氨酸的食物和饮料。将高赖氨酸饮食与敷用本发明的含锌组合物结合起来进一步抑制了病毒诱导的病变/皮炎的出现。高赖氨酸的食物是蔬菜、鱼、火鸡和小鸡、杨桃、番木瓜、柚子、杏、梨、苹果、无花果、黑豆、扁豆、大豆、和奶制品。赖氨酸保健品也提供大量赖氨酸。
下面的实施例说明了本发明。除非下面的实施例以及说明书和权利要求其它位置另作说明，所有的份数和百分含量都是重量份和重量百分含量，所有的温度都是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1将0.3％硫酸锌七水合物、10％纯水、18％中链甘油三酯油、30％凡士林、5％蜂蜡、0.6％BHT、0.1％维他命E、4％硬脂酰月桂酸钠、4％一硬脂酸甘油酯、20％库拉索芦荟提取物和8％苯佐卡因混合起来制成乳液。
实施例2将0.3％硫酸锌七水合物、10％纯水、18％中链甘油三酯油、23％凡士林、5％蜂蜡、0.6％BHT、0.1％维他命E、4％硬脂酰月桂酸钠、4％一硬脂酸甘油酯、20％库拉索芦荟提取物和15％苯佐卡因混合起来制成稠乳液。
实施例3将0.3％硫酸锌七水合物、18％纯水、18％中链甘油三酯油、26％凡士林、5％蜂蜡、0.7％BHT、4％硬脂酰月桂酸钠、4％一硬脂酸甘油酯、20％库拉索芦荟提取物和4％苯佐卡因混合起来制成乳液。
实施例4将0.5％硫酸锌七水合物、17％纯水、20％中链甘油三酯油、20％凡士林、10％蜂蜡、3％BHT、4.5％硬脂酰月桂酸钠、4.5％一硬脂酸甘油酯和20.5％库拉索芦荟提取物混合起来制成乳液。
实施例5将0.5％硫酸锌七水合物、20％纯水、30％中链甘油三酯油、10％凡士林、5％蜂蜡、5％BHT、4.5％硬脂酰月桂酸钠、4.5％一硬脂酸甘油酯和20.5％库拉索芦荟提取物混合起来制成乳液。
实施例6将0.5％硫酸锌七水合物、20％纯水、28％中链甘油三酯油、10％凡士林、5％蜂蜡、5％BHT、2％维他命E、4.5％硬脂酰月桂酸钠、4.5％一硬脂酸甘油酯和20.5％库拉索芦荟提取物混合起来制成乳液。
实施例7将0.3％硫酸锌七水合物、10％纯水、18％中链甘油三酯油、30％凡士林、5％蜂蜡、0.6％BHT、0.1％维他命E、4％硬脂酰月桂酸钠、4％一硬脂酸甘油酯、20％库拉索芦荟提取物和8％苯佐卡因混合起来制成乳液。将该乳液加热到120°F以上，水相和油相出现分离。从组合物中除去水相。
实施例8将0.3％硫酸锌七水合物、15％纯水、18％中链甘油三酯油、23％凡士林、0.6％BHT、0.1％维他命E、4％硬脂酰月桂酸钠、4％一硬脂酸甘油酯、20％库拉索芦荟提取物和15％苯佐卡因混合起来制成乳液。
实施例9将2％门冬氨酸锌、15％纯水、20％中链甘油三酯油、3％纯蜂花油、27％凡士林、10％BHT和23％水杨酸混合起来制成混合物。
实施例10将5％油酸锌、20％纯水、20％丙二醇、8％BHA、17％肉豆蔻酸异丙酯、10％丙二醇单硬脂酸酯、5％二氧化硅和15％乙酰基水杨酸混合起来制成混合物。
实施例11将9％苯甲酸锌、30％纯水、11％甘油、20％石蜡、0.9％BHT、1.1％生育三烯酚、5％硬脂醇、5％一硬脂酸甘油酯、和18％库拉索芦荟提取物混合制成混合物。
实施例12将0.3％乙酸锌、22％纯水、18％矿物油、5％蜂蜡、0.1％BHT、0.9％生育三烯酚、4％硬脂酸镁、4.7％肉豆蔻酸异丙酯、25％凡士林、15％库拉索芦荟提取物和5％苯佐卡因混合制成乳液。
实施例13将1％乳酸锌、25％纯水、20％中链甘油三酯油、20％凡士林、1％BHT、13％丙二醇单硬脂酸酯、11％库拉索芦荟提取物和9％苯佐卡因混合制成乳液。
如表1所述，在指定数量的受验者生殖器上的疱疹诱导发病处敷用实施例1-6的组合物。具体地说，例如用消毒工具或Q-tip将组合物简单分散在感染部位。表1表示受验者停药的平均时间(停药表示水疱状疱疹发病基本上和/或完全缓解)。完全停药包括诱导发病的病毒活性的终止。基本上停药表示可能存在一些残余发红现象和/或轻微麻刺感，但是病毒活性得到抑制。
表1实施例# 受验者停药时间1 3 24小时2 3 24小时3 1 24小时4 3 48小时5 3 48小时6 3 48小时7 1 24小时尽管本发明参考一些实施方式进行了解释，但是应当认为，在阅读了说明书后，对它的一些改变对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，应当认为，本文中公开的发明意欲包括落入所附权利要求范围内的这种改变。
权利要求
1.一种含锌抗病毒组合物，它包括约0.005wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种锌化合物；约0.001wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂；约5wt％或更多并约为80wt％或更少的至少一种含烃基化合物；约0.1wt％或更多并约为60wt％或更少的水。
2.根据权利要求1所述的含锌抗病毒组合物，其中锌化合物包括至少一种选自下面的物质锌、氯化锌、乙酸锌、柠檬酸锌、羟甲噻胺嗪锌、硫酸锌、硝酸锌、碳酸锌、酒石酸锌、马来酸锌、乳酸锌、氨基乙酸锌、门冬氨酸锌、谷氨酸锌、丙酸锌、油酸锌、苯甲酸锌、葡萄糖酸锌、丁酸锌、甲酸锌、甘油酸锌、甘醇酸锌、氧化锌、乙二胺四乙酸锌、戊聚糖多硫酸锌、乙醇酸锌、及其水合物。
3.根据权利要求1所述的含锌抗病毒组合物，其中酚类抗氧化剂包括至少一种选自2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2+3-叔丁基-4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-壬基苯酚、2，6-二枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-异辛基苯酚、4，4′-亚甲基-双(2，6-二叔丁基苯酚)和2，2′-亚甲基-双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)的物质。
4.根据权利要求1所述的含锌抗病毒组合物，其中酚类抗氧化剂与锌化合物的重量比约为0.75∶1至约4∶1，其中还含有约0.1wt％或更多并约为50wt％或更少的止痛药，所述止痛药是至少一种选自水杨酸、乙酰基水杨酸、醋氨沙洛、芦荟化合物、安替比林、苯佐卡因、溴芬酸、非诺洛芬、布洛芬、消炎痛、利多卡因、萘普生、吡罗昔康、托美丁和曲马朵的物质。
5.一种治疗病毒感染病变症状的方法，它包括将有效量含锌组合物敷用至病变处，该含锌组合物含有约0.005wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种锌化合物；约0.001wt％或更多并约为20wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂；约5wt％或更多并约为80wt％或更少的至少一种含烃基化合物；约0.1wt％或更多并约为60wt％或更少的水。
6.根据权利要求5所述的方法，其中含锌组合物是敷用至皮肤或粘膜上的病变处。
7.根据权利要求5所述的方法，其中酚类抗氧化剂包括至少一种选自2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、2+3-叔丁基-4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-壬基苯酚、2，6-二枯基苯酚、2，6-二叔丁基-4-异辛基苯酚、4，4′-亚甲基-双(2，6-二叔丁基苯酚)和2，2′-亚甲基-双(4-甲基-6-叔丁基苯酚)的物质。
8.根据权利要求5所述的方法，它还包括坚持进低精氨酸饮食。
9.一种局部处理人体疱疹感染的方法，它包括将有效量含锌组合物敷用至疱疹感染的皮肤或粘膜部位，所述含锌组合物含有约0.01wt％或更多并约为10wt％或更少的至少一种锌盐；约0.005wt％或更多并约为10wt％或更少的至少一种酚类抗氧化剂；约5wt％或更多并约为80wt％或更少的至少两种含烃基化合物；和约0.1wt％或更多并约为60wt％或更少的水。
10.根据权利要求9所述的方法，它还包括坚持进低精氨酸饮食和高赖氨酸饮食中的一种。
全文摘要
一方面，本发明涉及抗病毒组合物，包括至少一种锌化合物和至少一种酚类抗氧化剂(和非必要的其它组分，例如至少一种止痛药，至少一种含烃基化合物和水)。另一方面，本发明涉及一种治疗病毒感染的病变症状的方法，包括将有效量的含锌抗病毒组合物敷在病变处。
文档编号A61K31/5415GK1533272SQ02814552
公开日2004年9月29日 申请日期2002年6月4日 优先权日2001年6月5日
发明者J·B·史密斯, J B 史密斯 申请人:J·B·史密斯, J B 史密斯