专利名称：抗粘连材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于防止活体组织相互粘连的抗粘连材料，更具体地涉及具有优异的生物适合性、生物吸收性以及缝合强度的抗粘连材料。
背景技术：
在诸如心脏外科、整形外科、脑神经外科、腹部外科、妇产科等临床领域中存在一严重的问题，即、在各种类型的外科手术后或者由于外伤，受损部位处的活体组织相互之间发生粘连。组织之间的粘连例如可导致疼痛或者损坏功能，而且如果严重的话，将另外需要进行手术以分离粘连的组织。另外，粘连相对于原有疾患还导致再手术困难的问题。为防止活体组织的粘连，已开发出用于覆盖并保护有可能发生粘连的组织的抗粘连材料。实际上，再生氧化纤维素布、透明质酸-羧甲基混合膜等已被实际用作抗粘连材料。
更具体而言，为使这些抗粘连材料能够发挥抗粘连作用，该抗粘连材料应在必要的期间内存在于有可能发生粘连的施用部位(患病部位)上是必须的，以便在施用部位处的组织之间起到屏障的作用，并最终分解，然后被身体吸收。换言之，抗粘连材料需要具有优异的生物适合性、生物吸收性等。
即使抗粘连材料如上所述具有优异的生物适合性等，其还必须能够牢固地固定在所述施用部位处，以充分发挥这些功能。作为用于此目的的固定方法，通常使用的方法是用缝合线缝合、用粘合剂粘结等。
但是，上述常规抗粘连材料例如难以发挥抗粘连功能并同时在必要的期间内在身体中保持其形态，而且因为其不具有可耐受缝合、粘结等的强度，在某些情况下有可能破裂。因此，处置以及在施用部位处固定该抗粘连都是困难的。
例如，近年已研究开发用明胶膜形成的、具有优异的生物适合性、生物吸收性等并已实际使用的抗粘连材料(例如，特开平11-239610号公报、特开平2000-37450号公报)，但是它们粘结并固定于施用部位处的组织表面上的能力较差。因此，为在施用部位处固定抗粘连材料，使用如上所述的缝合和/或粘结法。但是，此等明胶膜在施用于组织上时，吸收组织中的水分并变为包含水的水凝胶态，出现难以通过缝合来固定的困难。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种具有优异的生物适合性和生物吸收性以及优异的缝合及粘结强度的抗粘连材料。
为实现上述目的，本发明的抗粘连材料是一种用明胶膜形成的抗粘连材料，并且具有以下结构在明胶膜中配置由可生物降解的聚合物制成的增强材料。在本发明中，所述抗粘连材料是指“用于防止活体组织粘连的材料”，而可生物降解的聚合物是指“在生物体内被分解和吸收的聚合物”。应注意的是，在本发明中，明胶膜例如可以是多孔的或者无孔的。
在本发明中，在明胶膜中配置由可生物降解的聚合物制成的增强材料，由此增强明胶膜，并赋予足够的强度。因此，抗粘连材料易于固定在施用部位处，而且在必要的时间内都可保持固定。这使得明胶膜的抗粘连效果能够在施用部位处充分发挥。另外，因为增强材料是由已在临床中被实际认可具有生物适合性的、可生物降解的聚合物制成，例如可避免残存在生物体内、引起与组织的异物反应的问题。因此，本发明的抗粘连材料在诸如外科手术等临床领域中是特别有用的。
在根据本发明的抗粘连材料中，所述增强材料优选配置在明胶膜要经受缝合的部分(以下称为缝合部分)中。通过在缝合部分中配置增强材料，完全可以避免缝合时明胶膜被撕破的问题。
在本发明的抗粘连材料中，因为防止粘连是明胶膜的功能，除缝合部分以外的部分优选是明胶膜，而且增强材料优选沿明胶膜的边缘部设置。本发明之抗粘连材料的形状没有特殊的限制，除片状外，还可以是筒状。
在本发明的抗粘连材料中，增强材料优选是布状体或者膜状体，而且所述膜状体例如可以是多孔膜或者无孔膜。
在本发明的抗粘连材料中，明胶膜中增强材料的配置没有特殊的限制。例如，可使用粘结剂等使它们一体化，但优选增强材料和明胶膜是通过完全或者部分侵入到增强材料内部的明胶发生凝胶化而成为一体的。因此，使增强材料内部的明胶凝胶化，也可同时进行明胶膜的形成以及一体化。另外，因为不需要使用粘结剂等其他手段使明胶膜和增强材料一体化，可进一步使制造过程简便，而且它们可牢固地一体化。
在本发明的抗粘连材料中，作为增强材料的前述布状体没有特殊的限制，但优选是无纺布、纺织物、编织物、或者编带，更优选是至少一种选自于以下组中的复合体无纺布与纺织物的复合体、无纺布与编织物的复合体、以及无纺布与编带的复合体。
上述无纺布优选是例如通过熔喷、针刺、纺粘、急骤纺丝等方法制成的无纺布。
在本发明的抗粘连材料中，所述布状体优选进行热压处理。该热压处理提高了纤维之间的粘结性并防止起毛。
所述布状体的性质及形状没有特殊的限制，但是布状体优选具有5-200g/m2的密度，这是因为可得到足够的强度，并优选具有10-500μm的厚度。
布状体优选具有0.3-200N的拉线张力。该拉线张力例如是通过以下方法测定的。
测量拉线张力的方法制备样品(5mm×50mm)，将该样品长度方向的两端固定，使得两个夹头之间的距离为20mm。使带有针的3-0尼龙线(Nesco Suture，1/2圆形针)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)在所述样品之长度方向的中点并距离宽度方向的边缘2mm处穿过所述样品，然后将线的端部固定在距离穿有所述线的点50mm处。接着，使该样品保持固定状态，以100mm/min的速度牵拉线的端部，并使用测量装置(商品名Instron 4302，由Instron Corporation制造)测定最大的拉力(拉线张力)。
在本发明的抗粘连材料中，作为增强材料的膜状体没有特殊的限制，而且可使用通过已知方法制得的膜状体，所述方法例如是挤压法、浇铸(流延)法、挤出法等。膜状体优选具有例如与布状体相同的厚度。
在本发明的抗粘连材料中，可生物降解的聚合物优选是至少一种选自于以下组中的聚合物聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物、和聚乙醇酸，其中优选聚乳酸和/或乳酸-己内酯共聚物，因为它们在形成增强材料时具有合适的降解性和吸收性。
在本发明的抗粘连材料中，所述增强材料优选经过亲水化处理。通过使增强材料的表面具有亲水性，可使增强材料与明胶膜实现优异的一体化，由此几乎不会使增强材料与明胶膜分离。亲水化处理法的例子包括等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理、涂层处理、化学处理、紫外线照射处理等，其中优选等离子体处理。
在本发明的抗粘连材料中，明胶膜优选是经过交联的交联膜，以便例如在所希望的时间过去后在体内分解。这是因为，如上所述，抗粘连材料需要在必要的期间内存在于施用部位上并发挥抗粘连功能，但在所述时间过去后，则需要它们在体内分解并被吸收，以避免与组织的异体反应。应注意的是，明胶膜的交联度越高时，表明该明胶膜在体内的分解越慢。
在本发明的抗粘连材料中，明胶膜优选是通过至少一种选自于以下组中的方法交联的紫外线处理、热处理、化学交联剂处理等。
在本发明的抗粘连材料中，明胶膜优选是在4-40W的紫外灯、照射时间0.1-100小时、照射距离5-100cm的条件下交联的。应注意的是，紫外照射处理根据例如紫外线强度(即紫外灯的功率)、照射时间、照射距离等不同的条件表现出不同的交联度。因此，上述条件可根据所希望的明胶膜分解时间来适当地确定。
在本发明的抗粘连材料中，明胶膜在生物体中存在的时间优选为12小时-30天。在本发明中，“在生物体中存在的时间”是指从在生物体内施用抗粘连材料开始直至明胶膜在生物体内分解并吸收所用的时间(以下称为“分解时间”)。应注意的是，即使是相同的明胶膜，由于明胶膜所施用的器官不同，也会在生物体内存在不同的时间。因此，在生物体内存在的时间优选根据施用部位来确定。
在本发明的抗粘连材料中，从易于处理的角度看，明胶膜优选具有20-2000μm的厚度。
因为本发明的抗粘连材料使用在生物体中，明胶中包含的内毒素的浓度优选超过0、但不高于200EU/g，更优选不超过检测限，以确保安全性。应注意的是，理想上不包含内毒素，也就是说，内毒素的含量为零，但这是不实际的。因此，其下限被描述为“超过0”。另外，优选的是本发明的抗粘连材料基本上不包含其他的毒性物质，或者其他毒性物质的含量在合法或者医学上允许的范围内。
图1是本发明抗粘连材料的一个实施例的平面图。
图2是根据上述实施例的抗粘连材料的截面图。
图3是本发明之抗粘连材料的另一个实施例的截面图。
图4是本发明之抗粘连材料的另一个实施例的截面图。
图5是本发明之抗粘连材料的另一个实施例的立体图。
图6是本发明之抗粘连材料的另一个实施例的立体图。
图7是显示本发明之抗粘连材料的一个实施例的双环编织物的示意图。
图8A-8C是上述实施例之抗粘连材料的图。图8A是所述材料的平面图，图8B是所述材料的立体图，而图8C是由所述抗粘连材料切下的样品的立体图。
图9是用于评估在上述实施例中的抗粘连材料的缝合性以及剥离性的测定状态的平面示意图。
具体实施例方式
如上所述，虽然明胶膜的分解时间随施用部位而变化，但是本发明的明胶膜优选例如在12小时-90天、更优选在1-30天、特别是优选在2-7天的时间内分解。如果分解时间不低于12小时，则有可能充分地防止组织的粘连，而如果分解时间不超过90天，特别是不超过30天，则有可能在有效地防止粘连的同时，明胶膜在施用部位不产生抗粘连作用以外的反应(例如异体反应等)。
明胶膜的厚度可根据例如施用部位、所希望的明胶膜分解时间等来适当地确定，并且例如可以在20-2000μm的范围内，优选在30-500μm的范围内，更优选在50-200μm的范围内。例如不低于20μm的明胶膜厚度可进一步提高强度，而不超过2000μm的厚度则可进一步提高柔软性，由此使明胶膜易于处置。
上述明胶膜具有通过以下方法测定的含水率，其例如在70-99％之间，优选为75-97.5％，更优选为80-95％。应注意的是，该含水率表示，例如在较低时，明胶膜在生物体外的分解则较慢。如果明胶膜是通过交联得到的，则含水率表示当其较低时，交联度越高，而且明胶膜在生物体内的分解越慢。
含水率例如是通过以下方法测定的。首先，明胶膜浸没在25℃的水中12小时，然后测量其湿重。随后，用真空干燥器完全干燥该膜，并测量如此干燥的膜的干重。接着，将上述重量代入以下等式中，由此计算出含水率含水率(％)＝100×(湿重-干重)/(湿重)明胶膜的原料例如包括由诸如牛、猪、马、家鸡等哺乳动物和鸟类的骨、腱、皮肤、鸡冠中提取出来的明胶。此等明胶可例如通过由上述动物中提取来制备，但通常也可以使用市售产品。提取方法没有特殊的限制，例如包括酸处理、碱处理等已知方法。
作为市售明胶，例如仅包含非常少量的内毒素并因而安全性优异的碱处理明胶是优选的。更具体而言，此等明胶的例子包括由Nippi Inc.制造的来自牛的碱处理明胶和来自猪的酸处理明胶等。
另外，除明胶外，作为明胶膜的材料，可使用添加剂。所述添加剂的例子包括甘油、聚乙二醇、透明质酸，以使膜具有柔软性，还包括抗菌剂、抗炎剂等。
明胶膜可如下制造通过例如浇铸法、挤出法等方法使明胶成膜，其中优选使用浇铸法。
通过浇铸法成膜例如可以按照以下方式进行。
首先，原料明胶溶解在加温状态的溶剂中。溶剂例如可以使用蒸馏水、二甲基亚砜(DMSO)等，以及它们的混合液。从易于处置的角度看，蒸馏水是优选的。每100ml的溶剂中所添加的明胶比例例如是0.1-50g，优选是1-30g，更优选是5-20g。溶解温度例如是在10-80℃的范围内，优选在30-70℃的范围内，更优选在40-60℃的范围内。另外，溶解时间没有特殊的限制，只要上述明胶能够溶解即可，而且例如在1分钟-100小时的范围内，优选在5分钟-5小时的范围内，更优选在10分钟-24小时的范围内。
如果除明胶外还包含如上所述的添加剂，在每1g明胶中添加的添加剂的比例为例如1mg-20g，优选为5mg-10g，更优选为10mg-5g。
此等明胶溶液浇铸在petri皿中，然后干燥，由此产生明胶膜。Petri皿的尺寸没有特殊的限制，并且可以根据所希望的膜的长度、宽度、厚度等因素来变化，或者在成膜后，可将所述膜在使用前切成希望的尺寸。
每单位面积(cm2)的petri皿中优选浇铸例如0.01-3ml、更优选0.03-1ml、特别优选0.05-0.5ml的明胶溶液。
干燥可例如在自然干燥、加热干燥、减压干燥(真空干燥)、强制排气干燥、强制循环对流等条件下进行。具体而言，干燥温度例如是-40至90℃，优选为0-50℃，更优选为10-30℃。干燥时间例如是1-100小时，优选为3-50小时，更优选为5-24小时。
前述一系列成膜步骤优选例如在清洁台和清洁室内无菌地实施。其目的是防止明胶膜被操作中各种病菌繁殖所污染。因此，优选使用经过灭菌的制造设备，例如使用高压釜、使用环氧乙烷气体(EOG)、用热空气、施加电子射线等方法进行灭菌处理。另外，明胶溶液还优选在例如通过常规已知的过滤灭菌而被灭菌后进行上述步骤。
由此得到的明胶膜可原样使用，但是如上所述优选进一步交联，因为这样做可以将生物体内的分解时间设定在所希望的时间内。
交联方法例如包括紫外线(UV)照射、热处理、使用化学交联剂的处理等。化学交联剂的例子包括醛、环氧化物、碳二亚胺、异氰酸酯、单宁、铬等。醛例如包括甲醛、戊二醛、酸醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、邻苯二甲醛、双醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲丙烯醛等。环氧化物的例子包括甘油二缩水甘油醚、山梨醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚等。碳二亚胺的例子包括水溶性碳二亚胺(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺等)、二环己基碳二亚胺等。所用化学交联剂的类型没有特殊的限制，只要明胶被交联即可，而且例如可以单独使用一种交联剂，或者联合使用两种或更多种交联剂。
在上述交联法中，UV照射是优选的。UV照射使得能够容易地得到具有更优异效果的交联明胶膜，例如在较短的时间内在生物体内分解，不残存低分子量的毒性化学物质，而且几乎不会使产品变形。
如果通过UV照射进行交联，其照射条件，例如UV灯的功率、照射时间、照射距离等，可适当地根据所希望的明胶膜分解时间来设定。UV灯的功率例如在4-40W的范围内，优选在8-30W的范围内，更优选在12-20W的范围内。照射时间例如在0.1-100小时的范围内，优选在0.5-60小时的范围内，更优选在1-50小时的范围内。照射距离例如是5-100cm，优选是10-90cm，更优选是20-80cm。
更具体而言，例如，如果UV灯的功率是在4-40W的范围内，照射时间和照射距离分别优选是在0.1-100小时和5-100cm的范围内。更优选地，如果UV灯的功率是在8-30W的范围内，照射时间和照射距离分别优选是在0.5-60小时和10-90cm的范围内。特别优选地，如果UV灯的功率是在12-20W的范围内，照射时间和照射距离分别优选是在1-50小时和20-80cm的范围内。
具体而言，本发明的发明人所做的实验证明在以下条件下制造的交联明胶膜在分解性、安全性、强度等方面是优异的UV灯的功率是15W，照射时间为5-30小时，而照射距离为30-70cm。例如，在UV灯的功率为15W、照射时间为20小时、照射距离为60cm的条件下交联的厚度为100μm的交联明胶膜，如果缝合在大鼠的腹腔内，在约1周的时间内分解并消失，而如果缝合在狗的心膜内，则在约4周的时间内分解并消失。在上述条件下制备以根据不同的施用部位而具有所希望的分解时间的交联明胶膜被证明具有优异的实用性，特别是在临床中。
接下来，因为本发明的增强材料是用于增强明胶膜，其在明胶膜发挥作用后不必残留在体内，而是被分解和吸收，并且为了防止增强材料残留在体内并与施用部位处的组织产生无用的异体反应，增强材料必须应该被分解和吸收。为此目的，可使用由如上所述的可生物降解的聚合物制成的布状体、膜状体等。
应注意的是，增强材料可由单层构成，或者是包括两个或更多个层的层压体。如果是层压体，可由一个种类的布状体或膜状体构成，或者可由例如两种或者更多种类的布状体或膜状体构成。
增强材料没有特殊的限制，只要其如上所述不残留在生物体内即可，但因为是用于增强目的，希望其具有某种程度的强度和柔软性，另外还有可分解性。另外还优选的是，基于临床中的实际使用，增强材料具有生物适合性，而且很少导致异体反应和炎症。因此，如上所述，该生物可降解的聚合物例如包括聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙二醇共聚物、聚二噁烷酮、乙醇酸-己内酯共聚物、乙醇酸-碳酸亚丙基酯共聚物、乙醇酸-二噁烷酮-碳酸亚丙基酯共聚物、胶原、壳多糖、脱乙酰壳多糖、血纤维蛋白等。优选使用聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物、聚乙醇酸、或者胶原。
前述布状体的形式例如包括纺织物、无纺布、编织物、编带如平编带等，其中特别优选无纺布，这是因为其具有相互紧密缠绕在一起的细纤维，而且由此不具有方向性，能够容易地设定厚度，并提供优异的柔软性。编织物和纺织物是特别优选的，因为它们在易于设定厚度、柔软性、强度和拉线张力方面更为优异。另外，使无纺布与编织物、纺织物和编带中的任意一种一体化而形成的材料(复合体)是特别优选的，因为此等材料同时具有两者的优点。
如果增强材料是如上所述的布状体，拉线张力例如优选在0.3-200N范围内，更优选在0.4-150N的范围内，特别优选在0.5-100N的范围内。应注意的是，该数值是通过以上所述方法测定的。
布状体的密度例如在5-200g/m2的范围内，优选在8-80g/m2的范围内，更优选在10-60g/m2的范围内。
布状体可适当地根据明胶膜的尺寸和所希望的强度来确定，并具有例如在10-1000μm、优选20-800μm、更优选30-600μm范围内的厚度。另外，如果布状体是如上所述的层压体，其厚度例如在10-1000μm的范围内，优选在20-800μm的范围内，更优选在30-600μm范围内。应注意的是，这同样适用于作为增强材料的膜状体。
无纺布可通过例如熔喷、针刺、纺粘、急骤纺丝等通常已知的方法制成，其中特别优选熔喷法，这是因为该方法不需要使用溶剂，而且通过降低纤维的直径并紧密地缠绕细纤维可容易地制造细的织物。
熔喷法是一种制造自粘性微纤维网的方法，其中例如由挤出机的喷嘴将熔融材料用高速气流喷射在累积丝网上，使得如此喷射的材料片交叉并缠绕。
如果制造由聚乳酸或聚乙醇酸制成的无纺布，则使用通过聚合丙交酯或乙交酯而得到的聚合物作为原料。如果制造由乳酸-己内酯共聚物制成的无纺布，则使用通过混合并聚合丙交酯或己内酯而得到的共聚物。在后一种情况下，丙交酯(A)与己内酯(B)的摩尔比(A∶B)例如在85∶15至40∶60的范围内，优选在82∶18至42∶58的范围内，更优选在80∶20至45∶55的范围内。
通过上述方法制得的无纺布等的布状体，可以按原样在本发明的抗粘连材料中用作增强材料，但优选进一步进行热压处理，以便如上所述避免产生绒毛如起毛，并提高纤维的粘结。
热压处理可例如在形成无纺布的网后立即实施，或者在真空加热干燥后实施。应注意的是，所述处理优选在增强材料如无纺布的两侧都进行。
如果在形成网后立即实施热压处理，则可例如在以下条件下进行温度为65-95℃，压力为0.01-5MPa，优选的温度是70-85℃，压力为0.05-2MPa，更优选的温度是75-80℃，压力为0.1-1MPa。
另一方面，在后一种情况下，真空加热干燥例如在以下条件下进行。干燥温度例如是在40-135℃的范围内，优选为50-125℃的范围内，更优选为60-115℃的范围内。干燥时间例如是1-70小时的范围内，优选为5-50小时的范围内，更优选为10-30小时的范围内。
随后，热压处理优选在以下条件中进行。例如，处理条件是温度在80-110℃的范围内，压力在0.01-5MPa的范围内，优选的温度在85-105℃的范围内，压力在0.05-2MPa，更优选的温度在90-100℃的范围内，压力在0.1-1MPa的范围内。如果加热温度不低于80℃，则可有效地消除起毛，同时如果加热温度不超过110℃，则可维持优异的柔软性。
如果增强材料例如是由如上所述的两层或更多层布状体构成的两层或更多层的层压体，则可在布状体层压之后进行热压处理，以使布状体一体化。
另外，增强材料优选进行亲水化处理，以提高增强材料与明胶膜的粘结性。如上所述，亲水化处理例如包括等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理、涂层处理、化学处理、紫外线照射处理等，其中特别优选等离子体处理。
等离子体处理的条件没有特殊的限制，并优选例如在以下条件中实施压力为1.33-1330Pa的氧气氛中，温度在0-100℃的范围内，功率在5-200W的范围内，更优选的是，氧气氛的压力为5-500Pa，温度在10-50℃的范围内，功率在10-100W的范围内。处理时间例如可在1-1000秒的范围内，优选在3-600秒的范围内。
在上述等离子体处理中，除所述的氧气外，例如还可以使用空气、氮气、氩气、氦气、氨、一氧化碳、或者水蒸气。
本发明的抗粘连材料具有如上所述将增强材料配置在明胶膜上的结构，而且其形状和尺寸没有特殊的限制，并可例如根据施用部位适当地确定。例如，其总长度在0.5-50cm的范围内，总宽度在0.3-20cm的范围内，而且总厚度在20-2000μm的范围内。优选的是，其总长度在0.7-30cm的范围内，总宽度在0.4-15cm的范围内，而且总厚度在30-500μm的范围内。更优选的是，其总长度在1-20cm的范围内，总宽度在0.5-10cm的范围内，而且总厚度在50-200μm的范围内。
增强材料的尺寸根据例如施用部位以及明胶膜的尺寸来适当地确定。明胶膜中设置增强材料的位置没有特殊的限制，但是因为在本发明的抗粘连材料中明胶膜发挥抗粘连的作用，增强材料优选在尽可能最小的为缝合、与粘合剂的粘结等提供充分增强作用的区域中与明胶膜一体化。因此，如上所述，增强材料优选设置在明胶膜的缝合部分中，并且增强材料(无纺布、膜等)优选仅沿明胶膜的边缘部设置。
更具体而言，如果明胶膜的长度为0.5-50cm、宽度为0.3-20cm、厚度为20-2000μm，则增强材料优选沿明胶膜的边缘部设置，其宽度为1-30mm，更优选为1.5-20mm，特别优选为2-10mm。另外，厚度优选在10-1000μm的范围内，更优选在20-800μm的范围内，特别优选在30-600μm的范围内。
上述抗粘连材料，在明胶膜上设置有增强材料的部分，优选具有例如在0.20-200N范围内的拉线张力，更优选在0.25-150N范围内，特别优选在0.30-100N的范围内。
作为在交联明胶膜上设置增强材料的方法，例如有以下五种方法。应注意的是，这些方法仅通过制造如图1之平面图(俯视图)所示的沿明胶膜11的边缘部设置增强材料12的抗粘连材料来说明。
第一个方法如下。首先，如上所述，在petri皿中浇铸明胶溶液，然后将如图1所示的方框架形式的增强材料浸渍于其中，使所述明胶溶液渗入增强材料的内部。在此情况下，增强材料优选进行亲水化处理，或者明胶溶液进行脱气处理，以使所述内部充分浸渍明胶溶液。接着如前所述使明胶凝胶化并干燥。如图2的截面图(沿图1中箭头线I-I的截面图)所示，这导致增强材料中的明胶发生凝胶化，并同时形成明胶膜，由此制成抗粘连材料，其中明胶膜21以及其中包含该明胶膜的增强材料22相互一体化。应注意的是，上述图中的圆点示意性地代表明胶，以表示在无纺布中材料凝胶化的明胶，并且这也适用于图3和4。
第二个方法如下。首先，在petri皿中浇铸明胶溶液，然后使明胶开始凝胶化。在明胶完全凝胶化之前，在刚好凝胶化之前的明胶上放置方框架形式的增强材料。使明胶完全凝胶化，然后干燥。因为该方法使明胶溶液部分地渗入到增强材料中，所以明胶在增强材料中发生凝胶化，并同时形成明胶膜，如图3的截面图所示，在所制得的抗粘连材料中，增强材料32和明胶膜31相互一体化。
该方法不需要例如用于明胶溶液充分浸渍增强材料的脱气处理等，因此与第一个方法相比更易于进行一体化。
第三个方法是，例如由已通过第二个方法一体化的增强材料和明胶膜构成的复合体浸渍在明胶溶液中，其方式是增强材料朝向明胶溶液。如图4所示，由此形成的抗粘连材料具有以下结构增强材料42嵌在明胶膜41和43中。在此等结构的抗粘连材料中，例如，增强材料不暴露在该材料的表面上。因此，可以使明胶膜与施用部位的整个区域接触。
第四个方法如下。在相互对置并具有所希望的厚度的玻璃板之间夹持具有所希望形状的无纺布，然后在玻璃板之间倾倒明胶溶液。冷却进行凝胶化，然后干燥。在此情况下，明胶溶液部分地渗入到增强材料中，并随后凝胶化。其结果是，在所得到的抗粘连材料中，增强材料和明胶膜相互一体化。另外，因为增强材料不暴露在表面上，如通过第三个方法得到的抗粘连材料，例如可以使明胶膜与施用部位的整个区域接触。
上述方法利用了明胶溶液向增强材料中的渗入，这样，明胶溶液在增强材料的整个或者部分内部区域中发生凝胶化。因此，这些方法能够使明胶膜和增强材料充分一体化，而且由此得到的抗粘连材料不会发生例如增强材料在使用期间的分离，并能够在抗粘连材料的缝合等时维持优异的强度。应注意的是，一体化的方法并不限于以上方法，而且还可通过例如使用粘合剂等来实现。另外，在一体化之后，可进行如上所示的交联处理。再者，本发明并不囿于如上所述的增强材料设置在部分明胶膜中的实施方案，而且还可采用其中增强材料设置在整个明胶膜表面上的实施方案。
另外，虽然如上所述其中增强材料设置在明胶膜上的本发明抗粘连材料可以片状形式使用，其还可例如成形为筒状(该抗粘连材料以下称为筒状抗粘连材料)。
此等筒状抗粘连材料例如可用作用于腱或神经的抗粘连材料，或者作为用于神经的诱导管。更具体而言，切断神经的两端都插入筒状抗粘连材料的圆筒中，在此状态下缝合所述神经和所述筒状抗粘连材料的缝合部分(其中设置有增强材料的部分)。
筒状抗粘连材料的结构是，例如，如图5的立体图所述，增强材料52沿筒状明胶膜51两端(纵向的两端)的周边设置。其尺寸没有特殊的限制，并且可以例如根据施用部位来确定。例如，其总长度在0.3-30cm的范围内，内径在1mm-1cm的范围内，而且明胶膜和增强材料分别具有如上所述的厚度。
上述筒状抗粘连材料可例如通过以下方法来制备。首先，制备长方形的明胶膜，然后在宽度方向上的两端以及长度方向上的两端设置增强材料。接着卷成筒状，并使明胶膜宽度方向上的两端在设置有增强材料的位置处重叠，然后用粘合剂粘结或者用可生物降解的缝线进行缝合。由此即可得到筒状的抗粘连材料。应注意的是，在本发明的抗粘连材料中，增强材料可设置在筒状明胶膜的内表面或者外表面上，但是考虑到明胶膜应提供抗粘连作用而且切断神经等的端部要嵌入在所述筒中，如图5所示，优选增强材料52设置在明胶膜的外表面上。
制造筒状抗粘连材料的方法并不仅限于上述制造方法。例如，筒状抗粘连材料可如下制造将明胶膜卷成筒状并通过粘合剂、如上所述的明胶凝胶化等进行粘结，由此形成筒状体，然后在其端部设置增强材料。或者，筒状抗粘连材料如下制造将明胶和增强材料放入筒状模具中，使明胶凝胶化，然后进行干燥。
另外，虽然使用的是如上所述的片状抗粘连材料，但在实际使用时也可使用筒状体。例如。如图6的立体图所示，其中增强材料62设置在明胶膜62宽度方向上的端部的抗粘连材料卷成筒状，并在切断的腱等被缝合后，将所述抗粘连材料卷绕在缝合部位附近并覆盖该部位，然后缝合设置有增强材料62的部分。在此情况下，可以筒状体的形式来使用。
实施例实施例1制造无纺布-1使用重均分子量(MW)为95万的聚L-乳酸作为原料通过熔喷法制备无纺布，在该方法中使用螺杆直径为20mm的常规小型挤出机进行熔喷。熔喷压出板(150mm宽)由126个喷嘴组成，该喷嘴的直径为0.3mm。使用氮气清洗料斗中的空气，然后在250℃的喷嘴温度下进行纺丝。使用齿轮泵调节吐出量以及带式运输机的速度，以控制层压量，由此制造两种无纺布，即、无纺布A(密度20g/m2，厚度350μm)和无纺布B(密度35g/m2，厚度350μm)。这些无纺布在105℃下进行干燥20小时，以除去残留的单体并促进结晶。
制造无纺布-2使用重均分子量(MW)为40万的聚L-乳酸-ε-己内酯共聚物(共聚比(摩尔比)L-乳酸∶ε-己内酯＝75∶25)作为原料通过熔喷法制备无纺布，在该方法中使用螺杆直径为20mm的常规小型挤出机进行熔喷。熔喷压出板(150mm宽)由126个喷嘴组成，该喷嘴的直径为0.3mm。使用氮气清洗料斗中的空气，然后在270℃的喷嘴温度下进行纺丝。使用齿轮泵调节吐出量以及带式运输机的速度，以控制层压量，由此制造3种无纺布，即、无纺布C(密度20g/m2，厚度200μm)、无纺布D(密度30g/m2，厚度300μm)和无纺布E(密度45g/m2，厚度450μm)。
热压加工-1在95℃的温度、0.5MPa(5kgf)的压力下用热压机对无纺布A(密度20g/m2，厚度200μm)进行挤压处理，使其前、后表面各进行一次挤压处理，由此得到厚度为35μm的无纺布A2，而且其表面是平滑的。另外，按照相同的方式处理无纺布B(密度35g/m2，厚度350μm)，得到其表面已平滑且厚度为50μm的无纺布B2。
热压加工-2在78℃的温度、0.1MPa(1kgf)的压力下用热压机对无纺布D(密度30g/m2，厚度300μm)进行挤压处理，使其前、后表面各进行一次挤压处理，因此其两个表面都是平滑的。在挤压处理后，该无纺布在70℃下进行真空干燥12小时，除去残留的单体，由此得到已促进其中结晶的无纺布D2(厚度100μm)。另外，按照相同的方式处理无纺布E(密度45g/m2，厚度450μm)，得到无纺布E2(厚度200μm)。
与明胶膜的一体化将以上得到的各无纺布切成9cm长、7cm宽的长方形，并切除其内部部分(长度方向为7cm，宽度方向为5cm)，由此得到长方框形的无纺布，其中每侧部分的宽度为1cm(外侧尺寸为9cm×7cm，内部尺寸为7cm×5cm)。
接下来将明胶溶解在蒸馏水中，得到10重量％的溶液。将该溶液浇铸在petri皿(尺寸14cm×10cm)中，然后将经过以上切割的无纺布放置于其上，使明胶溶液渗入无纺布中。用空气干燥该织物，由此得到由已一体化的无纺布和明胶膜构成的复合体。将该复合体切成无纺布各边宽度为5cm，而且两个表面都通过向其上投射紫外线进行交联处理，其中使用灭菌灯(东芝株式会社制造，GL-15，波长254nm，UV灯的功率15W，照射距离45cm)对两个表面分别照射10小时。
按照以下方法测量每个如此得到的复合体(抗粘连材料)的挂线强度。另外，使用按照相同方式制得的明胶膜作为对比例1的样品，但是该明胶膜不与无纺布复合。对于这些对比例样品和对照样品，也如上所述测量它们的挂线强度。
测量拉线张力由以上各复合体切割由明胶膜和无纺布构成的层压体(5mm×50mm)，并将如此切下的部分用作样品。每个样品浸没在生理盐水溶液中30分钟后，将该样品长度方向的两端固定，使得两个夹头之间的距离为20mm。使带有针的3-0尼龙线(Nesco Suture，1/2圆形针)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)在所述样品之长度方向的中点并距离宽度方向的边缘2 mm处穿过所述样品，然后将线的端部固定在距离穿有所述线的点50mm处。接着，使该样品保持固定状态，以100mm/min的速度牵拉线的端部，并使用测量装置(商品名Instron 4302，由InstronCorporation制造)测定最大的拉力(拉线张力)。应注意的是，对于每个样品测量5次，并确定平均值。结果示于以下表1中。
表1
共聚物L-乳酸-ε-己内酯共聚物由表1可以看出，通过与无纺布一体化而得到的复合体(抗粘连材料)与作为对比例1的明胶膜相比具有更高的最大力，因此它们具有优异的缝合性。特别是如果无纺布是由聚L-乳酸制成时，得到更高的最大力。另外还可以看出，通过增加密度，也可得到更高的张力。再者，还发现通过进行热压处理，可减少无纺布的起毛，而且能够实现明胶膜与优异一体化以及更高的最大力。
实施例2和对比例2使用如下所示的增强材料制成抗粘连材料(实施例2-1至2-10)，并评估它们的功能。作为对比例2，使用与对比例1相同的明胶膜，并进行相同的评估。用作增强材料的布状体、以及制造抗粘连材料的方法如下所示。应注意的是，将各增强材料切成9cm长、7cm宽的长方形，然后切除内部部分(长度方向为7cm，宽度方向为5cm)，这样使用长方框形的增强材料，其中每侧部分的宽度为1cm(外侧尺寸为9cm×7cm，内部尺寸为7cm×5cm)。
(A)制造布状体的方法1、MB无纺布按照与上述实施例1中“制造无纺布-1”相同的方式通过熔喷法使用聚L-乳酸作为原料制造无纺布。由此制得的无纺布的厚度为75μm，密度为35g/m2。
2、平纹组织织物使用常规织机得到平纹组织的布状体。其厚度为160μm，密度为61g/m2。
3、双环编织物用细度为56分特(dtex)的线制成双环编织物，其厚度为215μm，环密度(纵向)为13，环密度(横向)为12，而密度为31g/m2。“纵向”的环密度是指“纵行方向上在1.27cm(1/2英寸)的增强材料中环的数目”，而“横向”的环密度是指“编织机圆周方向上的环的数目”(以下相同)。“dtex(分特)”是根据the International System of Units(IS)的细度单位。图7显示了双环编织物的编织组织示意图。应注意的是，所述“圆周方向”是指编织机的圆筒和针盘旋转的方向(横向密度)(以下相同)。
4、双螺纹编织物该织物是用21织(21-gauge)双罗纹编织机编织的。用细度为56dtex的线形成的双罗纹编织物的环密度(纵向)为29，环密度(横向)为31.4，厚度为530μm，而密度为83g/m2。双罗纹编织物的圆周方向上的环密度，是指在其前侧上由针筒针形成的环的数目与在其背面上由针盘针形成的环的数目之和。此外，横向环的总和为15.7×2＝31.4。
5、平针编织物该织物是用17织(17-gauge)环形编织机编织的。用细度为56dtex的线形成的平针编织物的环密度(纵向)为17，环密度(横向)为15，厚度为215μm，而密度为30g/m2。
6、细针距平针织物该织物是用32织(32-gauge)细针距分纱编织机编织的。细针距平针织物是指编织得环密度高的织物。用细度为56dtex的线形成的细针距平针编织物的环密度(纵向)为28，环密度(横向)为18.4，厚度为215μm，而密度为43g/m2。
7、细针距圆形罗纹编织物(罗纹组织)该织物是用21织(21-gauge)圆形罗纹编织机编织的。用细度为56dtex的线形成的细针距圆形罗纹的环密度(纵向)为27，环密度(横向)为30，厚度为310μm，而密度为62g/m2。应注意的是，圆形罗纹编织物的圆周方向上的环密度(横向)，是指在其前侧上由针筒针形成的环的数目与在其背面上由针盘针形成的环的数目之和。
(B)制造抗粘连材料的方法实施例2-1将经过切割的MB无纺布放置在与实施例1相同种类的petri皿上，然后向其上浇铸10重量％的明胶溶液，由此用明胶溶液浸渍该织物。接着原样进行空气干燥，使得无纺布和明胶膜相互一体化。将该复合体切成无纺布各边宽度为5cm，而且两个表面都通过向其上投射紫外线进行交联处理，其中使用灭菌灯(东芝株式会社制造，GL-15，波长254nm，UV灯的功率15W，照射距离45cm)对两个表面分别照射10小时。如此得到的复合体被用作抗粘连材料。
实施例2-2至2-5在实施例2-2、2-3、2-4和2-5中，分别使用平纹组织织物、双环编织物、双罗纹编织物、和平针织物作为增强材料。首先，按照与实施例2-1相同的方式将经过切割的增强材料放置在petri皿中，然后向其上浇铸明胶溶液。接着原样进行空气干燥，使得无纺布和明胶膜相互一体化。按照与实施例2-1相同的方式对它们进行交联处理，由此得到抗粘连材料。
实施例2-6用两片通过上述用于制造布状体的方法(A)得到的MB无纺布夹住一片细针距平针织物，通过热挤压机在110℃、0.5MPa(5kgf)的条件下对它们进行挤压处理，使其前、后表面都被挤压一次。使用如此得到的织物作为增强材料，按照与实施例2-2相同的方式制备抗粘连材料。
实施例2-7用两片通过上述用于制造布状体的方法(A)得到的MB无纺布夹住一片细针距平针织物，然后按照与实施例2-6相同的方式对它们进行挤压处理，并按照与实施例2-2相同的方式由该层压体制备抗粘连材料，不同之处在于，层压体进一步在室温、67Pa(0.5torr)的氧气和50W的条件下进行等离子体处理30秒。
实施例2-8按照与实施例2-7相同的方式制备抗粘连材料，不同之处在于，使用通过上述用于制造布状体的方法得到的圆形罗纹编织物替代细针距平针编织物。
(C)评估抗粘连材料的功能1、缝合性和剥离性如图8A-8C所示，由制得的抗粘连材料8中切下10mm宽、50mm长的片，并作为样品。图8A是抗粘连材料的平面图，图8B是该材料的立体图，而图8C是由所述抗粘连材料切下的样品的立体图。应注意的是，在这些图中，所示的抗粘连材料似乎在明胶膜81与其中增强材料82和明胶膜81层压在一起的层压部分之间有水平差异，但这仅是示意性的表示。实际上，其例如是如图2所示的形式，而且几乎没有水平差异，这是因为如上所述明胶溶液浸渍在增强材料中。图8A和图8B中的虚线表示切下样品的部分，而所切的样品包括包含明胶膜81和增强材料82的层压部分以及仅有明胶膜81的单层部分。图8C显示了样品的尺寸。由图8C中箭头A所示方向观察的样品的图是该样品的平面图。如此切割下来的样品浸没在生理盐水溶液中30分钟。
接下来，如图9所示固定浸没后的上述样品。图9是经过如此固定的样品的平面图，其是通过沿图8C中箭头A所示方向观察样品而得到的。首先，如图9的平面图所示，在仅由明胶膜81构成的单层部分的长度方向上的两端用固定件91固定，使得两个夹头之间的距离为20mm。接下来，使带有针的3-0尼龙线(Nesco Suture，1/2圆形针)(商品名NescoSuture，由AZWELL Inc.制造)(图中用92表示)在所述样品之长度方向的中点并在层压部分中距离宽度方向的边缘2mm处穿过所述样品，然后将线的端部固定在距离穿有所述线的点50mm处。接着，使该样品保持固定状态，沿图9中箭头B所示的方向(样品的宽度方向)以100mm/min的速度牵拉线的端部，并观察此时增强材料和明胶的缝合性和粘结性。应注意的是，如果样品被评价为A-C，侧认为具有充分的实际应用性。
A(◎)仅由明胶膜构成的部分破断，而在由明胶膜和增强材料构成的层压部分中，既没有发生破断也没有增强材料的剥离。
B(○)在由明胶膜和增强材料构成的层压部分中，当张力不低于1N时，发生破断或者增强材料的剥离。
C(△)在由明胶膜和增强材料构成的层压部分中，当张力不低于0.3N时，发生破断或者增强材料的剥离。
D(×)在由明胶膜和增强材料构成的层压部分中，当张力低于0.3N时，发生破断或者增强材料的剥离。
2、增强材料的强度按照与上述评估缝合性和剥离性相同的方式，将每个抗粘连材料切成10mm×50mm大小，并用作样品。在仅由明胶膜81构成的单层部分的长度方向上的两端用固定件91固定，使得两个夹头之间的距离为20mm。接下来，使带有针的3-0尼龙线(Nesco Suture，1/2圆形针)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)(图中用92表示)在所述样品之长度方向的中点并在层压部分中距离宽度方向的边缘2mm处穿过所述样品，然后将线的端部固定在距离穿有所述线的点50mm处。接着，使该样品保持固定状态，沿图9中箭头B所示的方向(样品的宽度方向)以100mm/min的速度牵拉线的端部，并观察增强材料破裂时的张力。根据以下评价标准来评估观察结果。应注意的是，如果样品被评价为A-C，侧认为具有充分的实际应用性。
A(◎)张力不低于2N时，增强材料也不破裂。
B(○)张力不低于1N时，增强材料也不破裂。
C(△)张力不低于0.3N时，增强材料也不破裂。
D(×)张力低于0.3N时，增强材料破裂。
3、外观评估在与明胶膜一体化之前的各增强材料的外观。
A(◎)增强材料是均匀的，无图案。
B(○)增强材料具有细小的表面纹路，而且横向纤维密度与纵向纤维密度之间的差异不明显。
C(△)增强材料具有细小的表面纹路，而且横向纤维密度与纵向纤维密度之间的差异明显。
D(×)增强材料具有粗糙的表面纹路(纤维密度低于10/cm)。
针对以上形成的抗粘连材料(2-1至2-9)的功能评估的结果示于以下表2中。另外，表2还显示了增强材料所用的原料(聚合物的类型)、线的细度(单位分特(dtex))、环密度(纵向、横向)、厚度(μm)和密度(g/m2)。对于实施例2-6至2-9中所用的增强材料，显示了它们在各种处理(热压处理、等离子体处理)后的厚度和密度。
表2
如表2所示，使用实施例2-1至2-9的各种布状体的增强材料，可制备实用性非常优异的抗粘连材料。发现在这些增强材料中，特别是通过使MB无纺布与细针距平针织物、双罗纹编织物、或者圆形罗纹编织物并施加等离子体处理而得到的增强材料，具有极为优异的缝合性等性能。
从实施例2-6和2-7的结果可以发现，对增强材料施加等离子体处理可进一步提高增强材料与明胶膜的一体化，并改善缝合性(剥离性)。另外，从实施例2-4和2-8的结果发现，如果使双罗纹编织物和无纺布一体化并进行等离子体处理，明胶与增强材料的一体化将被进一步增强，而且还提高了缝合性。
产业上利用的可能性如上所述，本发明的抗粘连材料可牢固地固定在生物体内的预定部位上，而且能够有效地防止组织的粘连。另外，如果该材料成形为筒状，则可用作腱、神经等的抗粘连材料，或者作为神经用的诱导管。在完成防止粘连的作用后，本发明的抗粘连材料在生物体内分解并吸收。因此，该材料不会导致任何有关安全性的问题。
权利要求
1.一种包含明胶膜的抗粘连材料，其还包括由可生物降解的聚合物制成并设置在明胶膜中的增强材料。
2.如权利要求1所述的抗粘连材料，其中该抗粘连材料的形状是片状或筒状。
3.如权利要求1或2所述的抗粘连材料，其中所述增强材料配置在明胶膜要经受缝合的部分中。
4.如权利要求1-3之一所述的抗粘连材料，其中所述增强材料沿明胶膜的边缘部设置。
5.如权利要求1-4之一所述的抗粘连材料，其中增强材料是布状体或者膜状体。
6.如权利要求1-5之一所述的抗粘连材料，其中所述增强材料和明胶膜是通过完全或者部分侵入到增强材料内部的明胶的凝胶化而成为一体的。
7.如权利要求5或6所述的抗粘连材料，其中所述布状体是至少一种选自于以下组中的布状体无纺布、纺织物、编织物、和编带。
8.如权利要求5-7之一所述的抗粘连材料，其中所述布状体是至少一种选自于以下组中的布状体无纺布与纺织物的复合体、无纺布与编织物的复合体、以及无纺布与编带的复合体。
9.如权利要求7所述的抗粘连材料，其中所述无纺布是通过至少一种选自于以下组中的方法制成的熔喷、针刺、纺粘、和急骤纺丝。
10.如权利要求9所述的抗粘连材料，其中所述无纺布进行热压处理。
11.如权利要求7-10之一所述的抗粘连材料，其中所述布状体的密度为5-200g/m2。
12.如权利要求7-11之一所述的抗粘连材料，其中所述布状体的厚度为10-1000μm。
13.如权利要求7-12之一所述的抗粘连材料，其中所述布状体的拉线张力为0.3-200N。
14.如权利要求1-13之一所述的抗粘连材料，其中所述可生物降解的聚合物是至少一种选自于以下组中的聚合物聚乳酸、乳酸-己内酯共聚物、和聚乙醇酸。
15.如权利要求14所述的抗粘连材料，其中在乳酸-己内酯共聚物中乳酸(A)与己内酯(B)的摩尔比(A∶B)在85∶15-40∶60的范围内。
16.如权利要求1-15之一所述的抗粘连材料，其中所述增强材料经过亲水化处理。
17.如权利要求16所述的抗粘连材料，其中所述亲水化处理的方法是至少一种选自于以下组中的处理等离子体处理、辉光放电处理、电晕放电处理、臭氧处理、表面接枝处理、涂层处理、化学处理、和紫外线照射处理。
18.如权利要求1-17之一所述的抗粘连材料，其中所述明胶膜是经过交联的膜。
19.如权利要求18所述的抗粘连材料，其中所述明胶膜是通过至少一种选自于以下组中的方法交联的紫外线处理、热处理、和化学交联剂处理。
20.如权利要求18或19所述的抗粘连材料，其中所述明胶膜是在4-40W的紫外灯、照射时间0.1-100小时、照射距离5-100cm的条件下交联的。
21.如权利要求1-20之一所述的抗粘连材料，其中所述明胶膜在生物体中存在的时间为12小时-90天。
22.如权利要求1-21之一所述的抗粘连材料，其中所述明胶膜具有20-2000μm的厚度。
23.如权利要求1-22之一所述的抗粘连材料，其中所述明胶中包含的内毒素的浓度在200EU/g以下。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的生物适合性和生物吸收性以及优异的缝合/粘结强度的抗粘连材料。由相互之间经过一体化的明胶膜11和增强材料12构成的抗粘连材料是如下得到的将由生物体内分解吸收性聚合物制成的增强材料12放置在明胶溶液中，使所述明胶溶液渗透在该增强材料12中，然后使明胶凝胶化并干燥。所述增强材料12设置在明胶膜11的缝合部分以及边缘处是优选的。明胶膜11优选是经过交联的明胶膜，而增强材料12是无纺布。
文档编号A61K9/70GK1543361SQ0281597
公开日2004年11月3日 申请日期2002年6月12日 优先权日2001年6月15日
发明者松田晶二郎, 田中好, 筏义人 申请人:郡是株式会社, 株式会社Jms