专利名称：用作趋化因子受体活性调节剂的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物、所述衍生物的制备方法、包含这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗药物的用途。
药物活性哌啶衍生物在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中已有公开。
趋化因子为可由多种细胞释放的趋化细胞因子，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位，也在免疫系统细胞的成熟中发挥重要作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，该疾病包括哮喘和过敏性疾病，以及自体免疫性疾病如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸结构域。趋化因子超家族可分成两类主要家族，分别显示出特征性结构基元Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。这两类家族基于NH-近侧半光氨酸残基对之间的单个氨基酸插入和序列相似性进行区分。
C-X-C趋化因子包括几种强效趋化物和嗜中性粒细胞的激活剂，如白介素-8(IL-8)以及嗜中性粒细胞-激活蛋白2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞而不是嗜中性粒细胞的强效趋化物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(激活调节、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究已经证实趋化因子的作用通过G蛋白偶联受体亚族介导，其中有指定为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4的受体。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体为较好的药物开发目标。
组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由组氨酸脱羧酶作用从组氨酸形成。在身体的绝大多数组织中存在，但以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中存储大量的组胺。目前已经认识到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放是产生过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过影响特定的组胺G-蛋白偶联受体而发挥其作用，所述受体有3种主要类型H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患过敏性疾病尤其是鼻炎和荨麻疹病人的大多数药物种类。H1拮抗剂可用于控制过敏反应，通过例如阻滞组胺对后毛细管小静脉平滑肌的作用，导致降低脉管渗透性、渗出和水肿。该拮抗剂也阻断组胺对H1受体对c型痛觉神经纤维的作用，使发痒和打喷嚏减轻。
公知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。嗜酸细胞活化趋化因子进入鼻腔会产生类似于普通感冒的一些征兆和症状(参见，Greiff L et al Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]and Kawaguchi M et al Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122S144[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus Ainfection].)本发明提供了式(I)化合物 其中T为C(O)或S(O)2；W为C(O)或S(O)2；X为CH2、O或NH；Y为CR5或N；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R2为氢或C1-6烷基；R3为氢或任选取代的C1-6烷基；R4为烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基；R5为氢或C1-6烷基；其中前述芳基和杂环基部分任选被下述基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基(优选不形成缩醛)、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(自身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫代、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和杂芳基部分的任何一种被卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3任选取代；p和q独立地为0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20或N(C1-4烷基)2可独立地，形成4-7员杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者任选在远端氮上被C1-4烷基取代；R25、R18和R24独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成上述对如R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N-氧化物；或其可药用盐；或其溶剂化物。
本发明化合物的某些化合物可存在不同的异构体形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)。本发明覆盖这些异构体和其所有比例的混合物。
适合的盐包括酸加成盐如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。盐也包括金属盐，如碱金属盐(例如钠盐)。
本发明化合物可以溶剂化物(如水合物)存在，本发明包含所有这些溶剂化物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基团及部分(包括烷氧基)为直链或支链，并为例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基或1，1-二甲基乙基。
链烯基为，例如，乙烯基或烯丙基。
炔基为，例如，炔丙基。
环烷基为单-、二或三环的并且为例如环丙基、环戊基、环己基、降冰片基或樟脑基。环烷基环任选与苯环稠合(例如形成二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或茚满基环体系)。
卤代烷基优选地为CF3。卤代烷氧基优选地为OCF3。
芳基为优选地苯基或萘基。
芳基烷基优选地为芳基(C1-4烷基)例如苄基或2-苯乙-1-基。
杂环基为芳香的或非芳香的5或6员环，任选与一个或多个其他的环稠合，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基为例如呋喃基、噻吩基(也称为苯硫基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基(例如在6-氧代-1，6-二氢-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(也为benzfuryl)、苯并[b]噻吩基(也为benzthienyl或benzthiophenyl)、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(例如在1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氢苯并噻唑基(例如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氢-1-benzopyryliumyl(例如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(例如在3，7-二氢-嘌啉-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、异喹啉基(例如在2H-异喹啉-1-酮-基中)、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基或在1H-[1，8]二氮杂萘-4-酮-基中)、苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(也为dibenzothienyl)；或其N-氧化物(如吡啶N-氧化物)，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物为例如1-氧化-[1，4’]联哌啶-1’-基化合物。
一方面，本发明提供了式(I)化合物其中T为C(O)或S(O)2；W为C(O)或S(O)2；X为CH2，O或NH；Y为CR5或N；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R2为氢或C1-6烷基；R3为氢或任选取代的C1-6烷基；R4为烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基；R5为氢或C1-6烷基；其中前述芳基和杂环基部分任选被下述基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(自身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述苯基和杂芳基部分的任何一种任选被卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；p和q独立地为0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22和R23独立地为，氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H，CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20可独立地形成4-7员杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯(azepine)、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在远端氮上任选被C1-4烷基取代；R25、R18和R24独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7)进行描述的环、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或其N-氧化物；或其可药用盐；或其溶剂化物。
另一方面，X为O。
另一方面，R1为被一或多个氟、氯、C1-4烷基(尤其甲基)或C1-4烷氧基(尤其甲氧基)取代的苯基。
另一方面，R1为苯基，任选被(例如被一、二或三个)卤素(尤其氟或氯)、C1-4烷基(尤其甲基)或C1-4烷氧基(尤其甲氧基)取代。另一方面，R1为苯基，被一、二或三个下述基团取代氟、氯、甲基或甲氧基。另一方面，R1为苯基，任选被卤素(尤其氟或氯)、C1-4烷基(尤其甲基)取代；尤其任选(例如独立地被一、二或三个的，尤其二或三个的)氟、氯或甲基取代。、另一方面，R1为3，4-二氯苯基，或，另外的2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基或3，4-二氯-2-甲基苯基。
另一方面，T和W之一为C(O)且另一个为S(O)2。
另一方面T为C(O)。
另一方面W为S(O)2。
本发明另一方面，当Y为CR5的时候，式(I)化合物优选地为反式的相对立体化学，即，哌啶环和T-N(R3)-W-R4基在环己烷上都为平伏式(equatorial)。
本发明另一方面Y为CH或N；尤其为N。
另一方面R2为氢或甲基；例如R2为氢。
另一方面R3为氢或甲基；例如氢。
另一方面R4为未取代的苯基、单取代的苯基、未取代的杂环基或单取代的杂环基，取代基选自上述描述的那些基团。
另一方面，本发明提供了其中R4为芳基(例如苯基或萘基；尤其苯基)的式(I)化合物，该芳基任选被一或多个C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氯或氟)、CF3、CN、CO2(C1-4烷基)(例如CO2CH3)、OH、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或NR8R9(其中R8和R9独立地为氢或C1-4烷基)取代；或杂环基(例如咪唑基、噻吩基、四氢噻吩基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基或二氢异喹啉基)任选被氧代、卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、NR8R9(其中R8和R9独立地为氢或C1-4烷基)、哌啶基或吗啉基取代。另一方面，R4为苯基任选被一或多个C1-6烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氯或氟)、CF3、CN、CO2(C1-4烷基)(例如CO2CH3)、OH、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或NR8R9(其中R8和R9独立地为氢或C1-4烷基)取代。
另一方面本发明R4为取代的(尤其单取代的)苯基，其取代基选自上述描述的那些。
另一方面R4为苯基或杂环基，其任一种任选被下述基团取代卤代、羟基、硝基、氰基、氧代、氨基、C1-4烷基(自身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0、1或2(优选地2)取代；且R26为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
另一方面R4为苯基或杂环基，任一种任选被下列基团取代卤代，羟基，硝基，氰基，氧代，NR8R9(其中R8和R9，独立地为氢或C1-6烷基)、C1-4烷基(自身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0，1或2(优选地2)；且R26为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
一方面，变量R4为任选被下述基团取代的苯基卤代、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(自身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0、1或2(优选地2)；且R26为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)。
另一方面，变量R4为任选被下述基团取代的苯基卤代、羟基、硝基、氰基、NR8R9(其中R8和R9独立地为氢或C1-6烷基)、C1-4烷基(自身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0、1或2(优选地2)；且R26为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)。
另一方面，变量R4为任选被下述取代的苯基卤代、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(自身任选被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0、1或2；且R26为C1-4烷基或苯基)或C1-4卤代烷硫基。
另一方面，变量R4为任选被下述取代的苯基卤代、羟基、硝基、氰基、NR8R9(其中R8和R9，独立地为氢或C1-4烷基)、C1-4烷基(自身任选被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR26(其中k为0、1或2；且R26为C1-4烷基或苯基)或C1-4卤代烷硫基。
胺基NR8R9为，例如，单-(C1-4)烷基氨基(如NHCH3或NHCH2CH3)或二-(C1-4)烷基氨基(如N(CH3)2)。
本发明的另一方面，R4为被卤素(例如氟或氯)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或NR8R9(其中R8和R9独立地为氢或C1-6烷基；且NR8R9尤其为NHCH3、NHCH2CH3或N(CH3)2)单取代的苯基。
另一方面，R4为被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基。
本发明的另一方面，R4为被卤素(尤其氯)或C1-4烷基(尤其甲基)单取代的苯基。
另一方面R5为氢。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物的可药用盐，例如式(I)化合物的金属盐{如碱金属盐(例如钠盐)}。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物为式(I)化合物的实例。
另一方面，本发明提供了式(Ia)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定义；或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(Ib)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定义；或其可药用盐。
另一方面本发明提供了a式化合物(Ic) 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定义；或其可药用盐。另一方面，式(Ic)化合物优选地为反式的相对立体化学，即，哌啶环和C(O)N(R3)S(O)2R4基在环己烷环上都为平伏式。
另一方面，本发明提供了式(Id)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定义；或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(Ie)化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如上定义；或其可药用盐。
另一方面本发明提供了式(If)合物 其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如上定义；或其可药用盐。另一方面，式(If)化合物优选地为反式的相对立体化学，即，哌啶环和S(O)2N(R3)C(O)R4基在环己烷环上都为平伏式。
另一方面本发明提供了式(Ig)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定义；或其可药用盐。另一方面，式(Ig)化合物优选地为反式的相对立体化学，即，哌啶环和C(O)N(R3)C(O)R4基在环己烷环上都为平伏式。
另一方面本发明提供了式(Ih)化合物 其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上定义；或其可药用盐。另一方面，式(Ih)化合物优选地为反式的相对立体化学，即，哌啶环和S(O)2N(R3)S(O)2R4基在环己烷环上都为平伏式。
式(Ia)化合物为，例如N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺；3-氰基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯甲磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-甲磺酰胺；N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺；N-[[4-[(3，4-二氯苯基)甲基][1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-[(3，4-二氯苯基)甲基][1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-[(3，4-二氯苯基)氨基][1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；3-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；3-氰基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-(3，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基)-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-羟基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；4-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺酰基]-苯甲酸，甲基酯；2-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[5-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺酰基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-萘磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，4-二甲基-5-噻唑磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-(1-哌啶基)-3-吡啶磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；5-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]四氢-3-噻吩磺酰胺；1，1-二氧化物4，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；4-正丁基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；
4-正丁氧基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；5-氨基-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2-(4-吗啉基)-3-吡啶磺酰胺；6-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-3-吡啶磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4’-联哌啶]-1’-基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2-氯-4-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯-3-氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(4-氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(2，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；2-氯-N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氟苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3-氯-2-甲基苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-(二甲基氨基)-苯磺酰胺；
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；3，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；2-[[[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]氨基]磺酰基]-苯甲酸甲酯；2-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；4-溴-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；5-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；4-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；3-氯-N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2，6-二甲基-苯磺酰胺；或，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺。
式(Ib)化合物为，例如4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；
N-(4-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-氰基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲酰基)-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；
4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-乙基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲酰基)-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-苯甲酰基-4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-苯甲酰基-4-(2，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(3-氰基苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氟苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(2-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；
4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉基)羰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；N-(环己基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基-1-氧代丙基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-苯基乙酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；或，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺.
式(Ic)为化合物，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺；反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；反式3-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式4-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式3，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式3-氰基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-(3，3-二甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-3-(4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-唑-1-基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-羟基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式2-[[[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]氨基]-磺酰基]-苯甲酸，甲基酯；反式2-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[5-[[[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]氨基]磺酰基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-乙酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-萘磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，4-二甲基-5-噻唑磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-(1-哌啶基)-3-吡啶磺酰胺；反式5-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式5-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]四氢-3-噻吩磺酰胺，1，1-二氧化物；反式4，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺；反式4-正丁基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式2，5-二氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-3-噻吩磺酰胺；反式4-正丁氧基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；反式5-氨基-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺；反式4-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-噻吩磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-(4-吗啉基)-3-吡啶磺酰胺；反式6-溴-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-3-吡啶磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-5-甲基-2-吡啶磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺；反式5-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，4-二氟-苯磺酰胺；
反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，5-二氟-苯磺酰胺；反式3-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2-甲氧基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-2，6-二甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯磺酰胺；或，反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-4-(二甲基氨基)-苯磺酰胺。
式(Id)化合物为，例如4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-氯苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-苯甲酰基-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺；4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺；或，4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺。
式(Ie)化合物为，例如[4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(苯基磺酰基)-1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺。
式(If)化合物为，例如反式N-苯甲酰基-4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷磺酰胺。
式(Ig)化合物为，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]羰基]-苯甲酰胺。
式(Ih)化合物为，例如反式N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]磺酰基]-苯磺酰胺。
式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)可用下述方法进行制备。
其中R3和R5都为氢的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物可转化成其中R5为烷基且R3为氢的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物，例如用2当量的LDA去质子化成二价阴离子然后与烷基化试剂，R5Hal(其中Hal为例如氯)进行反应。
其中R5为氢且R3不为氢的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物可转化成其中R5为烷基且R3不为氢的式(Ic)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物，通过用例如1当量的LDA进行脱质子化，然后与烷基化试剂R5Hal进行反应。
其中R3不为氢的式(I)化合物，可通过对其中R3为氢的式(I)化合物与合适的烷基化试剂(例如R3-L，其中L为离去基如三氟甲磺酸酯、卤化物或重氮基)在合适的碱(如氢化钠)存在下在合适的溶剂中进行烷基化而制备。
其中R3为氢、T为C(O)且Y为N的式(I)化合物，可按下列方式制备，将式(II)化合物 与式R4WN＝C＝O异氰酸酯在合适的溶剂存在下在合适的温度(如室温)进行反应。式R4WN＝C＝O的异氰酸酯为市售的或可通过文献中描述方法的可选择性改进的方法进行制备。
其中T为C(O)、W为S(O)2且Y为N的式(I)化合物，将式(II)化合物与式(XXII)化合物进行反应而制备。式(XXII)化合物 可从磺酰胺R4SO2NHR3和对硝基苯基氯甲酸酯在碱例如三乙胺和催化剂例如DMAP存在下，典型地在室温进行制备。
式(II)化合物可对式(III)化合物进行脱保护而制备
例如使用三氟乙酸在合适的溶剂(如二氯甲烷)中或使用氯化氢在合适的溶剂中(如二氧六环)中进行。
其中R2为氢的式(III)化合物，可通过将式(IV)化合物 与式(V)化合物 在NaBH(OAc)3和乙酸存在下进行反应而制备。
其中R2为C1-6烷基的式(III)化合物，可通过将式(XVII)化合物 与格林雅试剂式R2MgHal(其中Hal为氯、溴或碘)在合适的溶剂，如四氢呋喃中进行反应而制备。
式(XVII)化合物可按下列方式进行制备将式(IV)化合物与式(V)化合物在钛四异丙氧化物存在下，例如在二氯乙烷中进行反应，然后向该溶液中加入氰化二乙基铝，例如在甲苯中的溶液。
式(I)化合物，其中R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)且Y为N，可通过将式(IX)化合物 与式(II)化合物在合适的碱(如三乙胺)存在下在合适的溶剂(如四氢呋喃)中在合适的温度(如低于-60C)进行反应而制备。式(IX)化合物可通过将酸R4CO2H与CIS(O)2N＝C＝O，例如在低于80℃的条件下反应而制备。
或者，式(I)化合物，其中R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)且Y为N，可通过将式(XVIII)化合物 与酰氯R4COHal在碱，，例如三乙胺存在下在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，例如在室温进行反应而制备。
式(XVIII)化合物可通过将式(II)化合物与磺胺，例如在二氧六环中在回流温度下进行反应而制备。
制备式(I)化合物其中R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)且Y为N的其他方法，是将式(XIX)化合物 与酰氯R4COHal在碱例如三乙胺存在下、在合适的溶剂例如二氯甲烷中，例如在室温进行反应，然后例如用三氟乙酸的二氯甲烷溶液对所形成的氨基甲酸酯进行脱保护进行制备。
式(XIX)化合物可由式(II)化合物和式(XX)化合物 在合适的溶剂例如二氯甲烷中典型地在室温下进行反应而制备。
式(I)化合物，其中T和W都为S(O)2且Y为N，可通过将式(X)化合物 与磺酰胺R4S(O)2NHR3在碱(如氧化钙)存在下，在合适的溶剂(如DMSO)中在温度优选地50-110℃下进行反应而制备。(例如参见DE1618439；DE1249259；Chemical Abstracts 1967，67，116716a)。式(X)化合物可通过将式(II)化合物与S(O)2Cl2在合适的碱(如三乙胺)存在下反应而进行制备。
或者，其中T和W都为S(O)2且Y为N的式(I)化合物，可通过将式(XVIII)化合物与磺酰氯R4SO2Cl在碱例如三乙胺存在下，优选地用二甲基氨基吡啶作为催化剂在合适的溶剂例如二氯甲烷中，例如在室温反应而制备。
其中T为C(O)、W为S(O)2且Y为CR5的式(I)化合物，可按下列方法进行制备，首先将式(XI)化合物进行水解 其中酯优选地为C1-6烷基，并将形成的产物与R4S(O)2NHR3在合适的偶联剂存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDCI)，与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-羟基苯并三唑(HOBT))在合适的溶剂例如DMF中反应而制备。
其中R2为氢的式化合物(XI)，可通过将式(XII)化合物 与式(XIII)化合物进行还原性氨化而制备 其中R2为烷基的式(XI)化合物可按下列方式进行制备在式(XII)和(XIII)化合物之间形成氨基腈，然后用格林雅试剂进行置换腈。
其中T和W都为C(O)且Y是CH或N的式(I)化合物，可通过在R4C(OR’)2N(CH3)2或R4C(OR’)3存在下加热式(XIV)化合物进行制备 其中R’为甲基或乙基，或(OR’)3为(OCH2)3CCH3。其中Y为CR5的式(XIV)化合物可按下列方式进行制备首先水解式(XI)化合物且然后将形成的产物与胺R3NH2在合适的偶联剂存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺，与4-二甲基氨基吡啶或1-羟基苯并三唑)在合适的溶剂例如DMF中进行偶联。其中Y为N且R3为H的式(XIV)化合物可通过将式(II)化合物与氰化钠在酸例如乙酸存在下反应而进行制备。其中Y为N且R3为烷基的式(XIV)化合物可通过将式(II)化合物与式(XXI)化合物R3-N＝C＝O，在惰性溶剂例如二氯甲烷中例如在室温进行反应而制备。
其中T为S(O)2、W为C(O)且Y为CR5的式(I)化合物，可通过将式(XV)化合物 与酸R4CO2H在合适的偶联剂存在下(如乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺，4-二甲基氨基吡啶或HOBT)在合适的溶剂中偶联而制备。
其中T和W都为S(O)2且Y为CH的式(I)化合物，可将式(XV)化合物与磺酰氯R4S(O)2Cl在碱和溶剂(如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下偶联而制备。
式(XV)化合物可通过式(XVI)化合物 与式(IV)化合物的还原性氨化得到其中R2为氢的化合物，或形成氨基腈，然后通过格林雅反应得到其中R2为烷基的化合物。
式(XVI)化合物可按下列方式进行制备，将 与CH2＝CR5-S(O)2NHR3在升高的温度(如在回流的甲苯)中反应然后水解甲硅烷基烯醇醚(如用乙酸)。
其中Y为CR5且R5不为氢的式(I)化合物，可从其中Y为CH的式(I)化合物进行制备，将二价阴离子(R3为H)或一价阴离子(R3为烷基)(用合适的碱例如LDA形成)与烷基化试剂(例如R5-L，其中L为离去基团如三氟甲磺酸酯或卤化物)在合适的溶剂例如THF中例如在0°或更低的温度下反应。
此外，式(I)化合物可通过改进上述路线、本领域描述的方法或下述描述的实施例进行制备。上述确定的中间体为市售的或利用或改进本领域描述的方法进行制备。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)的方法。
这里定义的式(X)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVIII)和(XIX)中间体都是新的化合物，这些化合物以及其制备方法，构成了本发明的其他特征。
本发明的化合物具有药物的活性，尤其可作为趋化因子受体(尤其CCR3)活性调节剂，并且可用于治疗自体免疫性疾病、炎症、增生性或高度增生性疾病，或免疫介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
一方面，这些疾病的实例为(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘以及气道高反应性)}；支气管炎{如嗜曙红细胞支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)或血管运动性鼻炎；肉状瘤病(sarcoidosis)；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎，镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；(2)(骨和关节)关节炎包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自体免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(seronegative spondyloarthropathies)(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，Sjogren氏综合征以及全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、过敏性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(病)、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(，例如，如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其他组织和全身性疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)，全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红血球增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病(Peridontal disease)、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
本发明的化合物也为H1拮抗剂并可用于治疗过敏性疾病。
本发明的化合物可用来控制通常指为感冒的症状和/或征兆(例如普通感冒或流感或其他关联的呼吸系统病毒感染的症状和/或征兆)。
本发明的另一特征，提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐或其溶剂化物，用于温血动物(如人)的治疗(包括预防)方法。
根据本发明的另一特征，提供了一种调节需要这种治疗的温血动物，如人中趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)，或拮抗H1的方法，包括对所述的动物施用有效量的式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐或其溶剂化物。
本发明还提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐或其溶剂化物，作为药物的用途。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)、或其可药用盐或其溶剂化物在用于温血动物如人的治疗(例如调节趋化因子受体活性(尤其CCR3受体活性)，或拮抗H1的药物的制备中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)、或其可药用盐在用于治疗温血动物如人的下列疾病的药物制备中的用途(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘以及气道高反应性)}；支气管炎{如嗜曙红细胞支气管炎}；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)或血管运动性鼻炎；肉状瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎，镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；(2)(骨和关节)关节炎包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自体免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，Sjogren氏综合征以及全身性硬化症；(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、过敏性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(病)、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；(5)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其他组织和全身性疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红血球增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
另一方面，式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐，可用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘哮喘(如迟发性哮喘以及气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎或假膜性鼻炎或结核性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)或血管运动性鼻炎}。
另一方面，式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐可用于治疗哮喘。
本发明也提供了式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐在用于制备用于治疗哮喘或鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗温血动物如人中趋化因子介导疾病状态(尤其CCR3介导疾病状态，尤其哮喘)的方法，其包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐或其溶剂化物。
为了将本发明化合物，或其可药用盐或其溶剂化物，用于治疗温血动物，如人，尤其用于调节趋化因子受体(例如CCR3受体)活性或拮抗H1，所述成分通常按照标准制药规范配制成药物组合物。
因此，另一方面本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)，或其可药用盐或其溶剂化物(活性成分)，以及可药用辅剂、稀释剂或载体。另一方面，本发明提供了一种制备所述组合物的方法，包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体进行混合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，且优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明药物组合物可按标准方式对需要治疗的疾病进行给药，例如通过局部(如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了达到这种目的，本发明化合物可按照本技术领域公知的方式制备成，例如，气溶胶、干粉制剂、片剂、胶囊、糖浆剂、散剂、颗粒、水性或油性溶液或混悬剂、(脂质体)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂以及灭菌可注射水性或油性溶液或混悬液。
本发明合适的药物组合物为适合口服的单位剂型形式，例如片剂或胶囊，包含0.1mg～1g的活性成分。
另一方面，本发明药物组合物为适合静脉内、皮下或肌内注射的形式。
每位患者可以在例如静脉内、皮下或肌内接受剂量为0.01mgkg-1～100mgkg-1，优选地为0.1mgkg-1～20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1～4次。静脉内、皮下或肌内剂量可通过一次注射给药。或者，静脉内剂量可在一段时间内通过连续输注进行给药。或者，每位病人接受的日口服剂量与日肠胃外剂量大约相等，该组合物可每天给药1～4次。
下面举例说明了用于人体治疗或预防用途的代表性药物剂型，所述剂型包含式(I)化合物(例如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)化合物)或其可药用盐(后文指化合物X)(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
缓冲剂、可药用助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或复合剂如羟基-丙基β-环糊精可用来辅助制剂。
上述制剂可通过药学领域公知的常规方法得到。片剂(a)-(c)可用常规方式进行肠溶包衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。
本发明将通过下列非限制性实施例进行举例说明，其中，除非另有说明(i)当给定的时候，引用1HNMR，并且其为主要诊断性质子的δ值形式，相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出，除非另有说明，利用过氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)、甲醇-D4(CD3OD)或CDCl3作为溶剂，在300MHz或400MHz测定；(ii)质谱(MS)用70电子伏特的电子能量以化学离子化(CI)方式用直接暴露探针进行测量；其中标明的离子化受电子撞击(EI)或快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESI)的影响；当给定m/z值的时候，通常只报告表明母体质量的离子，除非另有说明，提供的质量离子为带正电质量离子-(M+H)+；(iii)实施例和方法中的标题化合物和小标题化合物利用AdvancedChemistry Development，Inc公司的ACD/Index命名程序版本4.55进行命名；(iv)除非另有说明，反相HPLC利用Symmetry、NovaPak或Xterra反相硅酸柱进行；以及(v)使用了下述缩写
实施例1AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-氟-苯磺酰胺(式(Ia)化合物的实例)
向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(方法C；0.197g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加入4-氟苯磺酰基异氰酸酯(0.121g)，并将反应在氮气下进行搅拌12小时。减压除去溶剂，并且将得到的产物经RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，用10分钟从75∶25 0.2％氨水/乙氰到5∶95)纯化得到标题化合物(60mg；MS[M+H]+(APCI+)530/532)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.50-1.61(m，2H)，2.01-2.24(m，6H)，2.64-2.73(m，2H，3.25-3.43(m，5H)，4.42-4.50(m，2H)，4.64-4.71(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.21-7.22(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.90-7.95(m，2H).
实施例1B-1AV为式(Ia)化合物的实例，并用类似于实施例1A的方法进行制备。几个实施例中，层析后进行重结晶。
实施例2AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-苯甲磺酰胺(式(Ia)化合物的实例)向搅拌的对硝基苯基氯甲酸酯(0.141g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入二甲基氨基吡啶(0.086g)。2分钟后，加入苯甲磺酰胺(0.120g)，然后加入三乙胺(0.078g)。30分钟后，加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(方法C；0.230g)，并将反应搅拌2小时。减压除去溶剂，并且得到的产物经RPHPLC(WatersXterra柱)，(梯度，用6分钟从90∶10 0.2％氨水/乙氰～5∶95)纯化，得到标题化合物(202mg)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)1.30-1.43(m，2H)，1.73-1.84(m，4H)，1.98-2.06(m，2H)，2.44-2.55(m，3H)，2.59-2.66(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，4.36-4.42(m，3H)，4.41(s，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.09-7.10(m，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.36-7.39(m，3H)；加1滴of 30％NaOD in D2O.
ES+526/528实施例2B-2X为式(Ia)化合物的实例，并用类似于实施例2A的方法进行制备。
实施例3AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-N，4-二甲基-苯磺酰胺(其中R3不为氢的式(Ia)化合物的实例)向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(实施例1B，0.3g)的甲醇/二氯甲烷(1∶1，40ml)溶液中，滴加入(三甲基甲硅基)重氮甲烷(2M的己烷溶液)(5ml)。将反应在氮气下进行搅拌12小时。减压除去溶剂，并且得到的产物经RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，用6分钟从75∶250.2％氨水/乙氰到5∶95)纯化，得到标题化合物(83mg)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.42-1.53(m，2H)，1.63-1.71(m，2H)，1.82-1.96(m，4H，2.31(s，3H)，2.39-2.47(m，2H)，2.48-2.57(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，3.69(s，3H)，4.20-4.26(m，2H)，4.27-4.34(m，1H)，6.77-6.81(m，1H)，7.00(d，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)ES+540/542；m.pt.151-153℃.
实施例4AN-苯甲酰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例)将苯甲酰基氨磺酰氯(DE931225，(1955)Chemical Abstracts 1956，50，7861a；248mg)溶解在THF(5ml)中，并冷却到-78℃。用160秒滴加入三乙胺(170μl)，并将溶液搅拌25分钟。用35分钟滴加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(方法C；329mg)的THF(5ml)溶液。加入水，然后蒸发混合物。残留物用RPHPLC(Waters Xterra柱，洗脱液0.1％aq乙酸铵∶乙氰75-5∶25-95)纯化，得到标题化合物(37mg；MS[M+H]+(APCI+)512/514)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.59(qd，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.96(d，2H)，2.06(d，2H)，2.76(t，2H)，2.86-3.03(m，3H)，3.08-3.17(m，2H)，3.71(d，2H)，4.57-4.64(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.37(t，2H)，7.45(t，1H)，7.53(d，1H)，7.92(d，2H).
实施例5AN-苯甲酰基-4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-[1，4’-联哌啶]-1’-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例)将4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1，4′-联哌啶(参见方法C；240mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(107μl)，然后加入苯甲酰基氨磺酰氯(154mg)。将溶液搅拌12小时，然后浓缩。残留物用RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，90∶10 0.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分钟)纯化，得到标题化合物(70mg，MS[M+H]+(APCI+)526/528；m.pt.223℃)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ8.00-8.03(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，6.95(d，1H)，4.45-4.52(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.44(s，3H)，2.38-2.44(m，1H)，1.91-2.03(m，4H)，1.80-1.89(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)；加1滴30％NaOD的D2O溶液。
实施例5B-5E为式(Ia)化合物的实例，并用类似于实施例5A的方法进行制备。
实施例6A反式4-氯-N-[[4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]环己基]-羰基]-苯磺酰胺(式(Ic)化合物的实例)将4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸钠(方法F，111mg)、EDCI(99mg)、HOBT(97mg)、DMAP(32mg)以及对氯苯磺酰胺(98mg)在DMF(3ml)中混合，并搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物用RPHPLC(WatersXterra柱，洗脱液0.1％乙酸铵的水溶液∶乙氰75-25∶25-75)纯化得到标题化合物(18mg；MS[M+H]+(APCI+)545/547/549)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.23(q，2H)，1.35(q，2H)，1.74-1.97(m，7H)，2.02-2.11(m，2H)，2.88-3.07(m，4H)，3.09-3.21(m，2H)，4.56-4.67(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.46(d，2H)，7.53(d，1H)，7.73(d，2H).
实施例7AN-苯甲酰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺(式(Id)化合物的实例)将4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺(方法H，200mg)以及原苯甲酸三乙酯(3ml)在150℃加热16小时，然后恢复到环境温度。加入2MHCl(2ml)，并将得到的溶液搅拌4小时。蒸发挥发性成分，残留物用层析(24∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化，然后用RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，75∶250.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分钟)纯化得到标题化合物(m.pt.65-80℃；MS[M+H]+(ES+)476/478)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.42(2H，d)，1.58(2H，d)，1.76(2H，d)，1.92(2H，d)，2.39(2H，t)，2.72-2.78(2H，m)，2.81-2.94(3H，m)，3.79-4.22(2H，m)，4.42(1H，t)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.44-7.52(3H，m)，7.56-7.68(1H，m)，7.83-7.92(2H，m).
实施例8AN-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例).
将4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(方法G，200mg)、3，4二氯苯甲酰氯(102mg)以及三乙胺(0.07ml)一起在二氯甲烷(10ml)在环境温度搅拌24小时。将溶剂蒸发并且将得到的产物经RPHPLC(Waters Xterra柱)，(梯度，75∶25 0.2％氨水/乙氰～5∶95，用6分钟)纯化，得到标题化合物(22mg；m.pt.166-167℃；MS APCI 580/582/584(M+H))。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.57-1.79(m，4H)，1.89-2.17(m，5H)，2.60-2.76(m，2H)，3.06-3.25(m，2H)，3.36-3.60(m，2H)，3.60-3.76(m，2H)，4.54-4.87(m，1H)，6.93-7.11(m，1H)，6.93-7.11(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.49-7.66(m，2H)，7.85(d，1H)，8.12(s，1H).
实施例8B-8F为式(Ib)化合物的实例，并用类似于实施例8A的方法进行制备，几个实施例中层析后进行重结晶。
实施例9A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(4-甲基苯甲酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例).
将1，1-二甲基乙基[4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶1′-基]磺酰基氨基甲酸酯(方法L；400mg)以及三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，在环境温度用4-甲基苯甲酰氯(163mg).处理。将混合物搅拌过夜，将溶剂蒸发并将残留物溶解在DMSO(1ml)中，并用HPLC(Waters XTerra柱)(乙氰/氨水梯度)纯化得到标题化合物，为白色固体(70mg)。
MS[M+H]+(APCI+)526/528(M+H)1H NMRδ(DMSO)1.51-1.61(2H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.33(3H，s)，2.71-2.92(5H，m)，2.98-3.09(2H，m)，3.72(2H，d)，4.52-4.61(1H，m)，7.01(1H，dd)，7.20(2H，d)，7.30(1H，d)，7.52(1H，d)，7.82(2H，d).
实施例9B和9C为式化合物(Ib)的实例，并用类似于实施例9A的方法进行制备。
实施例10AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺，钠盐(式(Ia)化合物的实例)向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(0.05g)中，加入0.1M氢氧化钠(0.949ml)和甲醇(5ml)。将溶液搅拌，直到所有的起始原料溶解。减压除去溶剂得到标题化合物。
Mpt 201℃MS[M+H]+(APCI+)526/5281H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m).
实施例10B-10D为式(Ia)化合物的实例，并用类似于实施例10A的方法进行制备。
实施例11A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉基)羰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例).
向1，1-二甲基乙基[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]磺酰基]-氨基甲酸酯(方法L；0.305g)的二氯甲烷溶液中，加入1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉酰氯(0.147g，将相应的酸用亚硫酰氯进行回流处理得到)，然后加入三乙胺(0.097ml)，并将反应在氮气下进行搅拌12小时。减压除去溶剂，将得到的产物溶解在溶解在DMSO中，并用HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，75％水溶液(0.2％氨水)/乙氰降低到5％，用10分钟)纯化，得到1，1-二甲基乙基[[4-(3，4二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]磺酰基][(1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉基)羰基]-氨基甲酸酯(MS[M+H]+(ES+)679/681)。
将1，1-二甲基乙基[[4-(3，4二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]磺酰基][(1，2-二氢-1-氧代-4-异喹啉基)羰基]-氨基甲酸酯溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后加入三氟乙酸(3ml)，并在在氮气下搅拌12小时。减压除去溶剂并将残留物溶解在DMSO中，并经HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分钟降低到5％)纯化得到标题化合物(0.028g)。
m.pt.200℃MS[M+H]+(ES+)579/5811H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.58-1.69(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，1.92-2.05(4H，m)，2.37-2.46(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.76-2.90(4H，m)，3.84-3.90(2H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.86-6.90(1H，m)，7.08(1H，d)，7.30-7.34(1H，m)，7.37(1H，d)，7.49-7.54(1H，m)，8.27-8.31(1H，m)，8.44(1H，s)，8.75(1H，d)实施例12AN-(环己基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例).
向1，1-二甲基乙基[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]磺酰基]-氨基甲酸酯(方法L；0.305g)的氯仿溶液中，加入环己烷酰氯(0.094ml)÷三乙胺(0.097ml)以及二甲基氨基吡啶(0.086g)。将反应混合物在CEM Discovermicrowave中在300W加热5秒，使温度达到50℃；有压力形成。减压除去溶剂并将残留物溶解在DMSO中，并用HPLC(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分钟降低到5％)纯化，得到标题化合物(0.176g)，为泡沫状。
MS[M+H]+(ES+)518/5201H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD)1.10-1.38(5H，m)，1.44-1.62(3H，m)，1.65-1.76(6H，m)，1.82-1.89(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.41-2.57(3H，m)，2.72-2.86(4H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.30-4.37(1H，m)，6.78-6.81(1H，m)，7.02(1H，d)，7.28(1H，d)
实施例13A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-甲基-1-氧代丙基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例)向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(方法G；0.408g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入2-甲基-丙酰氯(0.126ml)、三乙胺(0.167ml)以及二甲基氨基吡啶(0.147g)。将反应在CEM Discover microwave中用50W的功率在50℃加热10分钟。减压除去溶剂，并将残留物溶解在DMSO中，并经HPLC纯化(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.1％乙酸铵水溶液)/乙氰用10分钟降低到5％)得到标题化合物(0.152g)，为泡沫状。
MS[M+H]+(ES+)478/4801H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD)1.30(6H，d)，1.75-1.91(2H，m)，1.97-2.11(2H，m)，2.13-2.32(4H，m)，2.65(1H，septet)，2.77-2.99(3H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.12-3.25(2H，m)，4.04-4.15(2H，m)，4.62-4.72(1H，m)，7.09(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.57(1H，d)实施例14A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-(2-苯基乙酰基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(式(Ib)化合物的实例).
向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(方法G；0.100g)的THF(2ml)溶液中，加入叔丁醇钾(0.083g)，1小时后，加入苯基乙酰氯(0.097ml)。12小时后，将溶剂蒸发，并将得到的产物溶解在甲醇中，并负载到IsoluteSCX筒上，用甲醇洗涤，并用10％氨水的甲醇液洗脱。将溶剂蒸发，并将残留物溶解在DMSO中，并用HPLC纯化(Waters XTerra柱)，(梯度，90％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分钟降低到75％)，得到标题化合物(0.01g)。
MS[M+H]+(ES+)526/5281H NMR(299.945MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.45-1.59(2H，m)，1.70-1.89(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.43-2.63(4H，m)，2.77-2.88(2H，m)，3.45(2H，s)，3.66-3.75(2H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.14-7.30(3H，m)，7.33-7.42(3H，m)实施例15AN-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-联哌啶]-1′-基]羰基]-2-丙磺酰胺(式(Ia)化合物的实例).
向4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺(方法H；0.372g)的THF(5ml)溶液中，加入叔丁醇钾(0.337g)，1小时后，加入2-丙磺酰氯(0.337ml)。2小时后加入氯化铵水溶液，蒸发THF得到沉淀，进行收集。沉淀用HPLC纯化(Waters XTerra柱)，(梯度，95％水溶液(0.2％氨水)/乙氰用10分钟降低到50％)，得到标题化合物(0.061g)。
MS[M+H]+(ES+)478/4801H NMR(399.98MHz)δ(CD3OD加1滴NaOD)1.19(6H，d)，1.23-1.37(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.34-2.47(3H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.72-2.80(2H，m)，3.38-3.46(1H，m)，4.27-4.37(3H，m)，6.79(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.28(1H，d)实施例16A4-(3，4-二氯苯氧基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺钠盐(式(Ie)化合物的实例)将4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺(方法L；582mg)、甲苯磺酰氯(380mg)以及DMAP(180mg)混合，并溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.3ml)，35分钟后加入第二部分三乙胺(0.3ml)。将溶液搅拌21小时，然后浓缩。将残留物用研磨甲醇，然后用THF研磨得到固体(0.65g)。将部分产物(0.34g)溶解在温DMSO(30ml)中。向该溶液中，加入氢氧化钠水溶液(1M，6ml)，然后加入水(200ml)。将该溶液冷却过夜，并收集标题化合物(175mg)。
m.pt.242-243℃MS[M+H]+(ES+)562/5641H NMR(399.98MHz)δ(DMSO)1.27(2H，qd)，1.51-1.60(2H，m)，1.65(2H，d)，1.88-1.94(2H，m)，2.23(1H，tt)，2.31(3H，s)，2.32-2.43(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，3.33-3.38(2H，m)，4.37-4.43(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.18(2H，d)，7.25(1H，d)，7.48(1H，d)，7.60(2H，d)实施例16B(式化合物(Ie)的实例)用类似于实施例16A的方法进行制备，并在层析后进行重结晶。
下面提供了中间体的制备方法。
方法A[1，4′]联哌啶基-4-醇将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(20g)和4-羟基哌啶(6.7g)在二氯乙烷(200ml)中与乙酸(4ml)一起在RT搅拌30分钟。然后加入三乙酰基硼氢化钠(23g)，并将混合物RT搅拌过夜。将混合物蒸发至干，将残留物溶解在水中，用乙醚萃取(3×200ml)，水相碱化至pH9-10，用二氯甲烷萃取(3××200ml)。将二氯甲烷萃取物合并，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物(19g)。将油状物溶解在甲醇(300ml)中，并用浓盐酸(5ml)处理。将混合物搅拌过夜，并然后至干，得到标题化合物，为盐酸盐(15g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.6-2.4(m，9H)，2.8-3.5(m，8H)，3.62(m，1H)，3.95(s，1H)，9.29和9.059(bs，2H)，10.9 and 11.09(bs，1H).
方法B4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶步骤a叔丁基4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶羧酸酯在0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(41.0ml)加到三苯基瞵(62.9g)的四氢呋喃(800ml)溶液中。15分钟后，加入3，4-二氯苯酚(39.1g)，15分钟后，用30分钟滴加入4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(48.3g)的四氢呋喃(400ml)溶液。将该溶液在室温搅拌16小时，并浓缩到小体积。经层析(乙酸乙酯∶异-己烷95∶5)纯化得到标题化合物，为油状物(61.3g)。
MSAPCI(+ve)246/248(M-BOC+2H)步骤b4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶将步骤a的产物溶解在二氯甲烷(600ml)中，并加入三氟乙酸(300ml)。室温24小时后，将溶液蒸发，将得到的胶状物用醚研磨，得到为固体的小标题化合物(36.6g)。加入NaOH水溶液(2M)释放出游离碱，并用乙酸乙酯萃取，然后蒸发溶剂得到标题化合物，为胶状物(25g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.77(1 H，br s)，2.05-2.26(4H，m)，3.20-3.49(4H，m)，4.61(1H，s)，6.69-7.52(3H，m).
方法C4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′]联哌啶步骤a4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸叔丁酯将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.5g)溶解在1，2-二氯乙烷(21ml)中。加入1-Boc-4-哌啶酮(1.21g)，然后加入NaBH(OAc)3(1.81g)和乙酸(0.37g)。在室温1 8小时后，加入NaOH水溶液(1M)以及乙醚。将产物用乙醚萃取，合并有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。经层析(二氯甲烷∶甲醇92∶8)纯化，得到小标题产物(1.97g；MSAPCI(+ve)429/431(M+H))。
步骤b4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4′]联哌啶将步骤a的产物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并加入三氟乙酸(15ml)。在室温4小时后，蒸发溶液，并将得到的胶状物用醚研磨，得到小标题化合物的三氟乙酸盐，为固体(1.15g)。加入NaOH(2M)水溶液释放出游离碱，并用乙酸乙酯萃取，然后蒸发溶剂得到此标题化合物，为固体(0.68g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38-1.51(2H，m)，1.74-2.02(6H，m)，2.38-2.50(3H，m)，2.56-2.61(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.14-3.18(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，6.73-7.32(3H，m).
下述中间体按照类似于方法C的方式进行制备
1起始物质，参见DE198373862起始物质，参见WO 00/1247831H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.44(2H，qd)，1.74-1.86(5H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.38-2.42(1H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.60(2H，td)，2.82-2.87(2H，m)，3.15(2H，d)，4.98(1H，7重峰)，6.66(1H，d)，7.50(1H，dd)，8.06(1H，d).
方法D4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶在RT下将DEAD(0.43ml)加入到三苯基瞵(0.72g)、3-氯-4-氟苯酚(0.403g)以及4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.5g)的THF溶液中。将得到的混合物搅拌过夜，加入HCl的溶液(2m1，4M)，并将混合物在RT搅拌过夜。然后蒸发混合物至干并加入三乙胺(5ml)。蒸发混合物，并将残留物溶解在甲醇(10ml)中，加载到SCX筒(Varian，10g，SCX筒，从International Sorbent TechnologyIsoluteFlash SCX-2得到)上并首先用甲醇然后用10％NH3甲醇进行洗脱。合并基本级分并蒸发得到油状物产物(0.6g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.34-1.46(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.22-3.39(1H，m)，4.39(1H，septet)，6.92-6.98(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.30(1H，t).
下述中间体用与方法D类似的方式进行制备
方法E4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-14′-联哌啶二盐酸盐a)1，1-二甲基乙基4′-氰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′羧酸酯将4-(3，4-二氯苯氧基哌啶)(方法B步骤b；500mg)与1-Boc-4-哌啶酮(446mg)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入四异丙氧化钛(0.85ml)并将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并依次加入甲苯(5ml)和氰化二乙基铝(3ml，1M的甲苯溶液)。将混合物搅拌3小时，然后依次加入乙酸乙酯(5ml)和水(0.5ml)，并将混合物继续搅拌2小时。将混合物滤过GF滤纸，并蒸发得到小标题化合物(912mg；MS[M+H]+(APCI+)454/456)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.36(s，9H)，1.57-1.77(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.77-2.87(m，2H)，3.02-3.13(m，2H)，3.82(dt，2H)，4.31-4.40(m，1H)，6.81(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.29(d，1H).
b)1，1-二甲基乙基4-(3，4--二氯苯氧基)-4′-甲基-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酸酯将1，1-二甲基乙基4′-氰基-4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酸酯(100mg)溶解在THF(6ml)中。加入溴化甲基镁(3M的醚溶液，220μl)并将混合物在RT搅拌2小时。继续加入溴化甲基镁(220μl)并将溶液继续搅拌60小时。加入碳酸钾溶液(饱和水溶液)并将混合物用DCM萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发得到小标题化合物(100mg；MS[M+H]+(APCI+)443/445)。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)1.01(s，3H)，1.47(s，9H)，1.69-1.84(m，4H)，1.97-2.08(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，3.62-3.89(m，2H)，4.32-4.41(m，1H)，6.89(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.38(d，1H).
c)4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-1，4′-联哌啶二盐酸盐将1，1-二甲基乙基4-(3，4-二氯苯氧基)-4′-甲基-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酸酯(100mg)溶解在乙醇(5ml)中。加入氯化氢(2ml，4M的二氧六环溶液)并将溶液搅拌过夜。继续加入氯化氢(2ml)并将混合物另外搅拌2小时。蒸发溶剂得到标题化合物(95mg；MS[M+H]+(APCI+)343/345)。
方法F反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸钠a)4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸乙酯将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(方法B，1.44g)、4-氧代环己烷羧酸乙酯(1.0g)和乙酸(0.34ml)在THF10ml中混合，并将溶液在冰上冷却。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g)，并将混合物搅拌过夜，并恢复到环境温度。将反应混合物倾入到已经搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将残留物在SCX筒(InternationalSorbent Technology IsoluteFlash SCX-2)上纯化，用甲醇洗涤并且然后产物用0.7M氨水的甲醇溶液洗脱。进一步用层析(硅酸，90∶9∶1DCM∶甲醇∶三乙胺)纯化得到标题化合物(1.59g；MS[M+H]+(APCI+)400/402)，为顺式/反式异构体的混合物。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.23(t)，1.25(t)，1.28-1.59(m)，1.70-1.81(m)，1.96-2.07(m)，2.17-2.27(m)，2.32-2.40(m)，2.45-2.56(m)，2.58-2.61(m)，2.80-2.89(m)，3.30(五重峰)，4.10(q)，4.14(q)，4.34-4.40(m)，6.88(dd)，6.88(dd)，7.09(d)，7.09(d)，7.37(d)，7.37(d).
b)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸钠将4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸乙酯(0.97g)加入到乙醇钠的乙醇溶液(由钠(1.28g)和乙醇(100ml)制备)中。将溶液加热回流过夜。加入乙酸并蒸发溶剂。将乙酸乙酯、水和氢氧化钠加入到残留物中，并过滤收集形成的不溶性固体，并真空干燥得到含乙酸钠的小标题化合物(469mg；MS[M-Na]-(APCI-)370/372)。
1H NMR(399.98MHz，CD3OD)δ1.27-1.38(m，2H)，1.46(q，2H)，1.72-1.81(m，2H)，1.95-2.09(m，7H)，2.40(t，1H)，2.55(td，2H)，2.84-2.91(m，2H)，4.39(septet，1H)，6.89(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.37(d，1H).
方法G4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-磺酰胺将4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(5g，0.0152mol)和硫酰胺(1.45g，0.0152mol)一起在二氧六环(150ml)中回流搅拌24小时。将得到的混合物冷却到环境温度，蒸发至干并将残留物用醚研磨得到为棕褐色固体的标题化合物(5g；MS APCI 409/411(M+H))。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.38-2.03(m，6H)，2.25-2.45(m，6H)，2.66-2.84(m，3H)，3.41-3.53(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，6.31-6.45(m，2H)，6.91-7.03(m，1H)，7.18-7.31(m，1H)，7.43-7.55(m，1H).
方法H4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4′-联哌啶]-1′-羧酰胺4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(2.0g)溶解在冰乙酸(0.608ml)中，将溶液用水(6ml)稀释，并边搅拌边将其加入到氰酸钠(0.395g)向的温水(3ml)溶液中。将反应放置30分钟。加入2M氢氧化钠溶液直至溶液成碱性。收集产生的沉淀，然后用水、二氯甲烷洗涤，然后干燥得到小标题化合物(1.3g；ES+372/374)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO)δ1.20-1.31(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.32-2.44(m，3H)，2.55-2.64(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.37-4.44(m，1H)，5.86(s，2H)，6.95-6.99(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.49(d，1H).
方法I2，4-二氯-3-氟苯酚a)N，N-二乙基-4-氯-3-氟苯基氨基甲酸酯将4-氯-3-氟苯酚(26.9g)和二乙基氨基甲酰氯(25g)的吡啶(100ml)溶液100℃加热12小时，然后冷却。加入水(100ml)冰将产物用乙醚/戊烷(1∶1)萃取(50m1×2)。合并有机萃取物，用HCl(2M，70ml)、NaOH(2M，75ml)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到油状的小标题化合物(37.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.18-1.26(6H，m)，3.35-3.44(4H，m)，6.90(1H，ddd)，6.99-7.02(1H，m)，7.35(1H，t)b)N，N-二乙基-2，4-二氯-3-氟苯基氨基甲酸酯在-90℃，向N，N-二乙基-4-氯-3-氟苯基氨基甲酸酯(15g)的THF(100ml)和TMEDA(9.7ml)溶液中，加入仲丁基锂(1.3M，49.5ml)，同时保持稳的在-80℃～90℃。将混合物在-80℃搅拌2小时。加入1，1，1，2，2，2-六氯乙烷(17.39g)的THF(50ml)溶液。在这期间，将反应温热到0℃。加入水(50ml)并将产物用戊烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并过滤。蒸发溶剂并用HPLC纯化(Waters XTerra柱)(梯度(25％MeCN/NH3(aq)(0.1％)to 95％MeCN//NH3(aq)(0.1％))得到油状的标题化合物(9.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.19-1.32(6h，m)，3.36-3.51(4H，m)，7.03(1H，dq)，7.26-7.33(1H，m)2，4-二氯-3-氟苯酚将N，N-二乙基-2，4-二氯-3-氟苯基氨基甲酸酯(8.14g)溶解在THF(17ml)中。滴加入氢化铝锂溶液(33ml，1M的THF溶液)，并将得到的溶液搅拌过夜。加入乙醇，然后加入盐酸(2M，17ml)。过滤得到的悬浮液并将固体用醚洗涤。分离两相，水相用醚萃取3次，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(3.4g)。
1H NMRδ(CD3OD)6.65(1H，dd)，7.11(1H，t)
方法J2，6-二甲基-苯磺酰胺向2，6-二甲基-苯硫醇(2ml)的水(20ml)溶液中，通入氯气15分钟，产生橙色固体沉淀。将反应在塞住的烧瓶中搅拌60分钟。加入过量的氨水溶液(0.88sg)，并将混合物搅拌12小时。将反应蒸发除氨然后过滤。将固体用水、异己烷洗涤得到标题化合物。
MS[M-H]-(ES-)1841H NMRδ(DMSO)2.59(6H，s)，7.18(2H，d)，7.27(2H，s)，7.30(1H，t)方法K反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸a)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸乙酯将4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸乙酯(方法F，步骤a，0.97g)加入由钠(1.28g)和乙醇(100ml)制备的乙醇钠溶液中。将得到的溶液加热回流18小时。加入乙酸(0.1ml)并蒸发溶剂。将乙酸乙酯、水和氢氧化钠加入到残留物中并分离。将水相用乙酸乙酯-甲醇混合物萃取2次，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到油状的小标题化合物。
MS[M+H]+(APCI+)400/402主要异构体(约3.5∶1比率)的1H NMRδ(丙酮)1.20(3H，t)，1.27-1.46(4H，m)，1.57-1.71(3H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.95-2.02(4H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.46(2H，ddd)，4.06(2H，q)，4.40(1H，七重峰)，6.95(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.43(1H，d)b)反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸在38℃，将反式4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-环己烷羧酸乙酯(0.8g)溶解在叔丁醇(180ml)中。向该溶液中，加入Candia玫瑰脂肪酶粉(3g)。将其搅拌30分钟然后用4小时加入水(20ml)。然后将混合物搅拌48小时并过滤。将酶用9∶1叔丁醇-水(2×20ml)洗涤，并将滤液蒸发。将乙酸乙酯加入到残留物中，然后倾析出来。将得到的固体溶解在甲醇/DMSO中，并用HPLC纯化(Waters XTerra柱，带有在柱样品稀释)(梯度(5％MeCN/NH3(aq)(0.2％)～40％MeCN//NH3(aq)(0.2％))得到白色固体的标题化合物(0.44g)。
m.pt.167-168℃MS[M+H]+(ES+)372/374
1H NMRδ(DMSO)1.19-1.36(4H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.78(2H，d)，1.87-1.96(4H，m)，2.09(1H，td)，2.24-2.32(1H，m)，2.38(2H，td)，2.72(2H，dt)，4.39(1H，七重峰)，6.97(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.49(1H，d)方法L1，1-二甲基乙基[4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶1 ′-基]磺酰基氨基甲酸酯在℃，将叔丁醇(0.48ml)的二氯甲烷(2ml)溶液加入到搅拌的氯磺酰基异氰酸酯(0.43ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。然后在0℃将得到的溶液加入到4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-联哌啶(1.6g)和三乙胺(0.77ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在0℃搅拌2小时后，将反应混合物用0.1M盐酸(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物用乙醚(20ml)研磨得到为白色固体的标题化合物(1.9g)。
1H NMRδ(DMSO)1.44(9H，s)，1.64-1.77(2H，m)，1.94-2.08(2H，m)，2.15-2.27(4H，m)，2.86(2H，t)，3.03-3.18(2H，m)，3.28-3.53(3H，m)，3.76(2H，d)，4.59-4.81(1H，m)，6.99-7.11(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.52-7.58(1H，m)实施例17药理分析钙流[Ca2+]i分析人嗜酸性粒细胞按照前述方法(Hansel et al.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，从EDTA抗凝的外周血中分离出人嗜酸性粒细胞。将细胞(5×106ml-1)再悬浮于低钾溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)中，并用5μMFLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)在室温负荷1小时。负荷后，将细胞在200g离心5分钟并以2.5×106ml-1的密度再悬浮于LKS中。然后以25μl/孔将细胞转移到96孔FLIPr板(聚赖氨酸板，Becton Dickinson，用5μM纤维结合蛋白预孵育2小时)中。将板在200g离心5分钟，将细胞用LKS(200μl；室温)洗涤2次。
实施例化合物预先溶解在DMSO中，并加至0.1％(v/v)DMSO的终浓度。加入A50浓度的嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)启动分析，并用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)监测fluo-3荧光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬时增加。
如果嗜酸细胞活性趋化因子(选择性CCR3激动剂)介导的荧光增加在浓度依赖性方法中受到抑制，则这些实施例的化合物是拮抗剂。荧光抑制50％所需要的拮抗剂浓度可被用来确定该拮抗剂在CCR3受体上的IC50。
人嗜酸性粒细胞趋化性按照前述方法(Hansel et al.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，从EDTA抗凝的外周血中分离出人嗜酸性粒细胞。在室温下将细胞以10×106ml-1的密度再悬浮于RPMI中，后者包含200IU/ml青霉素、200μg/ml链霉素硫酸盐并补充了10％HIFCS。
将嗜酸性粒细胞(700μl)与7μl溶媒或化合物(100×需要的终浓度，溶在10％DMSO中)在37℃预孵育15分钟。通过向趋化性板的低孔中加入28μl浓度(0.1～100nM)的嗜酸细胞活化趋化因子，后者包含实施例化合物或溶剂，加载趋化性板(ChemoTx，3μm微孔，Neuroprobe)。然后将滤器放置在孔上，并在滤器上部加入25μl嗜酸性粒细胞悬浮液。将板在湿度培养箱中用95％空气/5％CO2在37°培养1小时使之趋化。
小心地将含没有迁移细胞的培养基从滤器上方吸出并弃去。将滤器用含5mM EDTA的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤1次以洗脱任何吸附细胞。离心(300×g室温进行5分钟)沉淀迁移通过滤器的细胞，除去滤器，并将上清转移到96-孔板(Costar)的各孔中。将沉淀细胞铵下列方法进行裂解加入28μl含0.5％Triton×100的PBS，然后进行两次冻融。将细胞裂解液然后加入到上清中。按照方法Strath et al.，J.Immunol.Methods，1985，83，209通过测量上清液中嗜酸性粒细胞过氧化酶活性，定量迁移的嗜酸性粒细胞数目。
如果响应于嗜酸细胞活化趋化因子的浓度移动到对照曲线的右侧，就发现实施例化合物为介导人嗜酸性粒细胞趋化性的嗜酸细胞活化趋化因子的拮抗剂。在有或无化合物存在的条件下，测量产生50％趋化性需要的嗜酸细胞活化趋化因子的浓度，就能够计算化合物对CCR3的表观亲和力。
权利要求
1.式(I)化合物 其中T为C(O)或S(O)2；W为C(O)或S(O)2；X为CH2、O或NH；Y为CR5或N；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R2为氢或C1-6烷基；R3为氢或任选取代的C1-6烷基；R4为烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基；R5为氢或C1-6烷基；其中前述芳基和杂环基部分任选被下列基团取代，所述基团为卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR25、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(自身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫代、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的任何苯基和杂芳基部分任选被下列基团取代，所述基团为卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；p和q独立地为0、1或2；R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22以及R23独立地为氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被下列基团取代，所述基团为卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或杂环基(自身任选被下列基团取代，所述基团选自卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或者NR6R7、NR8R9、NR13R14、NR15R16、NR19R20或N(C1-4烷基)2可独立地形成4-7员杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、1，4-吗啉或1，4-哌嗪，后者在远端氮原子上任选被C1-4烷基取代；R25、R18和R24独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6链烯基)、苯基(自身任选被下列基团取代，所述基团为卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)或杂环基(自身任选被下列基团取代，所述基团为卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基基团可连接形成如上述对R6和R7进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3)；或其N-氧化物；或其可药用盐；或其溶剂化物。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中X为O。
3.如权利要求1或2中所述的化合物，其中R1为被一或多个氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
4.如权利要求1、2或3中所述的化合物，其中T及W之一为C(O)，并且另一个为S(O)2。
5.如权利要求1、2、3或4中所述的化合物，其中T为C(O)。
6.如权利要求1、2、3、4或5中所述的化合物，其中W为S(O)2。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6中所述的化合物，其中Y为N。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所述的化合物，其中R2为氢或甲基。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中所述的化合物，其中R3为氢。
10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中所述的化合物，其中R4为取代的苯基，所述取代基选自权利要求1中提供的那些取代基。
11.一种制备如权利要求1中所述的式(I)化合物的方法，包括a.当R3为氢，T为C(O)并且Y为N的时候，式(II)化合物 与式R4WN＝C＝O的异氰酸酯在合适的溶剂中在合适的温度进行反应；b.当T为C(O)，W为S(O)2并且Y为N的时候，式(II)化合物与式(XXII)化合物进行反应 c.当R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)并且Y为N的时候，式(IX)化合物 与式(II)化合物在合适的碱存在下、在合适的溶剂中并在合适的温度下进行反应；d.当R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)并且Y为N的时候，式(XVIII)化合物 与酰卤R4COHal在碱存在的条件下、在合适的溶剂中在室温进行反应；e.当R3为氢，T为S(O)2，W为C(O)并且Y为N的时候，式(XIX)化合物 与酰卤R4COHal在碱存在下、在合适的溶剂中，例如在室温进行反应；然后脱去所形成的氨基甲酸酯；f.当T和W都为S(O)2并且Y为N的时候，式(X)化合物 与磺酰胺R4S(O)2NHR3在碱存在下、在合适的溶剂中进行反应；g.当T和W都为S(O)2并且Y为N的时候，式(XVIII)化合物与磺酰氯R4SO2Cl在碱存在下、在合适的溶剂中进行反应；h.当T为C(O)，W为S(O)2并且Y为CR5的时候，可首先通过对式(XI)化合物进行水解进行制备 其中所述酯优选地为C1-6烷基基团，并将形成的产物与R4S(O)2NHR3在合适的偶联剂存在下、在合适的溶剂中进行反应；i.当T和W都为C(O)并且Y为CR5或N的时候，可通过对式(XIV)化合物 在R4C(OR’)2N(CH3)2或R4C(OR’)3存在下进行加热，其中R’为甲基或乙基，或(OR’)3为(OCH2)3CCH3；j.当T为S(O)2，W为C(O)并且Y为CR5的时候，式(XV)化合物 与酸R4CO2H在合适的偶联剂存在下、在合适的溶剂中进行偶联；k.当T和W都为S(O)2并且Y为CH的时候，式(XV)化合物 与磺酰氯R4S(O)2Cl在碱和溶剂存在下进行偶联；l.其中R3不为氢的情况下，可通过对式(I)化合物其中R3为氢，与合适的烷基化试剂在合适的碱存在下、在合适的溶剂中进行烷基化而制备；或，m.Y为CR5并且R5不为氢，可从Y为CH的式(I)化合物通过二价阴离子(R3为H)或一价阴离子(R3为烷基)(与合适的碱形成)与烷基化试剂在合适的溶剂中进行反应而制备。
12.一种药物组合物，包含式(I)化合物、或其可药用盐或其溶剂化物、以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
13.如权利要求1中所述的式(I)化合物、或其可药用盐或其溶剂化物用于治疗。
14.如权利要求1中所述的式(I)化合物、或其可药用盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
15.一种治疗哺乳动物中趋化因子介导的疾病状态的方法，所述哺乳动物患所述疾病或处于所述疾病的危险中，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1中所要求保护的式(I)化合物，或其可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中T为C(O)或S(O)
文档编号A61P31/04GK1545509SQ02816271
公开日2004年11月10日 申请日期2002年7月1日 优先权日2001年7月2日
发明者理查德·埃文斯, 马修·佩里, 布赖恩·斯普林索普, 斯普林索普, 佩里, 理查德 埃文斯 申请人:阿斯特拉泽尼卡公司