作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物用作抗癌和抗增生剂的酰基氨基脲化合物的制作方法

专利名称：作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物用作抗癌和抗增生剂的酰基氨基脲化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及新颖的5-取代的-茚并[1，2-c]吡唑-4-酮化合物，其用作细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)的抑制物，包括该化合物的药物组合物，使用它们治疗增生性疾病的方法，和制备它们的中间体和方法。
背景技术：
细胞周期介导的细胞分裂是生物学上的最重要和最基本的过程之一。这一过程保证了具有确定生物功能的细胞之后续世代的受控生产。这是一个被高度调控的现象，对细胞内和来自细胞外的多套细胞信号都有应答。肿瘤促进和抑制基因产物的复杂网络是这一细胞信号过程的关键组分。肿瘤促进组分的过度表达或者肿瘤抑制产物的连续损失将导致不受调控的细胞增生以及肿瘤的产生(Pardee，Science246603-608，1989)。
细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)在调控细胞周期机制中起关键作用。这些复合物包括两个组分一个催化亚基(激酶)和一个调控亚基(细胞周期蛋白)。到目前为止，六个激酶亚基(cdk1-7)与几个调控亚基(细胞周期蛋白A-H)已经被一起确定。每一个激酶与一个特异性的调控配偶体(regulatory partner)相结合，一起形成活性催化部分。细胞周期的每一个转化(transition)由特定的cdk复合物调控cdk2/细胞周期蛋白E，cdk4/细胞周期蛋白D1和cdk6/细胞周期蛋白D2调控G1/S期转化；cdk2/细胞周期蛋白A和cdk1/细胞周期蛋白A调控S/G2期转化；cdk1/B调控G2/M转化。这些激酶的协调活性指导了单个细胞通过复制过程，并且保证了每一随后后代的活力(vitality)(Sherr，Cell 731059-1065，1993；Draetta，Trends Biochem.Sci.15378-382，1990)。
逐渐增加的证据表明，肿瘤发展和与cdk相关的功能障碍有关。细胞周期蛋白调控蛋白的过度表达以及随后的激酶活性过高与几种类型的癌症相联系(Jiang，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 909026-9030，1993；Wang，Nature 343555-557，1990)。近期，发现细胞周期蛋白依赖性激酶的内源性、高特异性蛋白抑制物对于细胞增殖有重大影响(Kamb等，Science 264436-440，1994；Beach，Nature 336701-704，1993)。这些抑制物包括p16INK4(为cdk4/D1的一种抑制物)，p21CIP1(一种一般的cdk抑制物)，以及p27KIP1(一种特异的cdk2/E抑制物)。最近，p27结合于cdk2/A的晶体结构揭示了这些蛋白是如何通过与cdk复合物的多重相互作用而有效地抑制激酶活性(Pavletich，Nature382325-331，1996)。通过与它们相应的cdk复合物的特异性相互作用，这些蛋白有助于调控细胞周期。这些抑制物不足的细胞会趋于发生不受调控的生长和形成肿瘤。
这些证据已经引起寻找cdk家族的小分子抑制物的激烈研究，以便作为癌症化疗的一个途径。
具有抗癌症活性的一系列茚并[1，2-c]吡唑已经在JP 60130521和JP 62099361中有描述，其具有以下的一般结构
具有除草剂活性的一系列茚并[1，2-c]吡唑化合物已经在GB2223946中有描述，具有以下的一般结构 具有中枢神经系统(CNS)活性的一系列1-(6’-取代的-4’-甲基氢醌-2’-基)-3-甲基茚并[1，2-c]吡唑化合物已经在Quraishi，Farmaco 44753-8，1989中有描述，具有以下的一般结构 对用于治疗增生性疾病的cdk抑制物，存在持续的、未满足的需求。
发明概述本发明描述了一类新颖的茚并[1，2-c]吡唑-4-酮化合物或其药学上可接受的盐形式，它们是一类已知为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶类的有效抑制剂，其与催化亚基cdk1-7和它们的已知为细胞周期蛋白A-H的调节亚基相关。
本发明也针对一种通过施用这些化合物的一种或者它的一种药学上可接受的盐形式的治疗有效剂量来治疗癌症和其它的增生性疾病的新方法。
在此，也描述一种治疗癌症和其它的增生性疾病的新方法，该方法包括施用本发明化合物的一种与一种或多种的其他已知抗癌或抗增生剂的治疗有效量的组合(combination)。
作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，本发明也描述了如式(I)的化合物或者它的药学上可接受的盐形式 其中R1，R2和X如以下所定义。
优选实施方案详述本发明关于新型的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂类(cdks)，特别是关于，但不是专门地，关于作为cdk/细胞周期蛋白复合物的抑制剂。本发明的抑制物是茚并[1，2-c]吡唑-4-酮类似物类(analogs)。某些类似物对于它们的抗细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂类(cdks)和它们的细胞周期蛋白结合复合物的活性具有选择性，并且抗其它已知的丝氨酸/苏氨酸激酶如蛋白激酶K(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的活性较低。此外，这些抑制剂的抗酪氨酸激酶活性较低，如抗酪氨酸激酶c-Abl。
如在此所述，本发明的抑制剂可以抑制细胞周期机制(cell-cyclemachinery)，从而可以用于调节细胞周期进程(cell-cycle progression)，这将最终控制细胞生长和分化。这样的化合物将用于治疗患有细胞过度增殖相关疾病的患者，例如治疗癌症，牛皮癣，涉及有害的白细胞增殖的免疫学疾病，在治疗restinosis和其他平滑肌细胞障碍中，和类似疾病中应用。
在第一个实施方案中，本发明描述了一种如式(I)的新型化合物
或者它的一种立体异构体或者药学上可接受的盐形式，其中X选自O，S，和NR；R选自H，C1-4烷基，和NR5R5a；R1选自H，用0-3Rc取代的C1-10烷基，用0-3Rc取代的C2-10链烯基，用0-3Rc取代的C2-10炔基，C1-10烷氧基，-NHR4，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O、S和N的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-10元杂环；R2选自H，用0-3Rc取代的C1-10烷基，用0-3Rc取代的C2-10链烯基，用0-3Rc取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5Ra取代的C3-10碳环，以及含有选自O、N和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-10元杂环；R3选自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选自O、N和S的1-4个杂原子、用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它用1-5Ra取代；R4每次出现都独立地选自H，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O、N和S的1-4个杂原子并用0-3R6取代的5-10元杂环；如果至少存在一个R3，那么该R3选自用1-3R6取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基进行取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，和含有选自O、S和N的1-4个杂原子并用0-3R6取代的5-10元杂环；Ra每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3a，SO2R3b，以及含有选自O、N和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；可选择地，当两个Ra存在于两个相邻的碳原子上时，它们结合形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；Rb每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，和SO2R3b；Rc每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR5NR5R5a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，和5-10元杂环，该杂环含有选自O、N和S的1-4个杂原子、并用0-3R3取代；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，和苄基；可选择地，R3和R3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成杂环，该环中有4-8个原子，含有额外的0-1个N、S或O原子，并用0-3R3c取代；R3b选自H，C1-4烷基，苯基，和苄基；R3c每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3b，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3b，NHC(O)NR3R3b，NHC(S)NR3R3b，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3b，SO2R3b，和5-10元杂环，该杂环含有选自O、N、和S、的1-4个杂原子；R5独立地选自H，C1-4烷基，苯基，和苄基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，和苄基；R5b独立地选自H，C1-4烷基，苯基，和苄基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5R5取代的C3-10碳环，和5-10元杂环，该杂环含有选自O、N和S的1-4个杂原子并用0-3R5取代；m选自0，1，2，和3。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物选自3-(4-甲氧苯基)-5-(2-苯甲酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-异烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(3-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(2-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-N，N-二甲基氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(2-苯乙基乙酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(2-羟基苄基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；和3-(4-甲氧苯基)-5-(2-甲氧羰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；1-[3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-3-吗啉-4-基-脲；[3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲；1-(2-氨基-环己烷基)-3-[3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲；2-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-N-[3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-乙酰胺；1-[3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-3-吗啉-4-基-脲。
或者其药学上可接受的盐形式。
本发明的另一个实施方案是一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载剂和一种治疗有效剂量的式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症和增生性疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物，或者其药学上可接受的盐形式。
定义正如在此所用，以下的术语和表达方式具有所指出的涵义。本发明的化合物可以含有一个非对称取代的碳原子，而且可以根据光学活性或者外消旋形式进行分离。在本技术领域，对于如何制备光学活性物形式是已知的，例如通过外消旋形式的拆分或者通过从具有光学活性的起始物进行合成。某种结构的所有手性的，非对映体的，外消旋的形式和所有的几何异构形式都是在考虑之中，除非特定指出特异的立体化学或异构体形式。
术语“烷基”是指包括具有特定碳原子数目的支链和直链饱和脂肪族的烃基团。烷基包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基(n-丙基)，异丙基(i-丙基)，正丁基(n-丁基)，仲丁基(s-丁基)，叔丁基(t-丁基)，正戊基(n-戊基)，和仲戊基(s-戊基)。此外，该术语的意思是指，既包括未取代的和取代的烷基基团，后者是指具有一个或多个氢被取代的烷基组分，但不限于，被卤素，羟基，羰基，烷氧基，酯基，醚基，氰基，磷基，氨基，亚氨基，酰氨基，硫氢基，烷硫基，硫酯基，磺酰基，硝基，杂环，芳基或者杂芳基取代。本领域的技术人员也应该理解当适宜时，取代组分自身也可以被取代。
正如在此使用，术语“卤素”或者“卤族元素”是指氟，氯，溴和碘。术语“芳基”是指一种含有特定数目的碳原子的芳香组分(moiety)，例如，但不限于，苯基，2，3-二氢化茚基或者萘基。术语“环烷基”和“二环烷基”是指任何稳定的环状系统，其可以是饱和的或者部分不饱和的。这样的例子包括，但不限于，环丙基，环戊基，环己基，降莰烷基，二环[2.2.2]壬烷，金刚烷基，或者四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
正如在此使用，“碳环”或者“碳环残基”是指任何稳定的3-元到7-元单环或者二环，或者7-元到13-元二环或者三环，它们中的任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、或者芳香的。这样的碳环化合物的例子包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基；[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷(萘烷)，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，金刚烷基，或者四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
正如在此使用，术语“杂环”或者“杂环系统”是指一个稳定的5-元或者7-元单环或者二环，或者7-元到10-元二环的杂环，它是饱和的、部分不饱和的或者不饱和的(芳香的)，而且其含有碳原子和独立地选自N、O和S的1到4个杂原子，而且包括任何二环基团，其中任何以上定义的杂环是与苯环相稠合的。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可以在任何杂原子或者碳原子上与其侧基相连，这可以导致形成一种稳定结构。如果得到的化合物是稳定的，在此描述的杂环可以在碳原子或者氮原子上发生取代。如果特定说明，杂环上的氮可以被任选地季铵化。优选地，当杂环中的S原子和O原子的总数目超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子的总数目不超过1。正如在此使用，术语“芳香杂环系统”是指一种稳定的5-到7-元单环或者二环，或者7-到10-元二环杂环芳香环，其含有碳原子和独立地选自N、O和S的1到4个杂环原子。优选地，芳香杂环中的S和O原子的总数目不超过1。
杂环的例子包括，但不限于，1H-吲唑，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯异噁唑基，苯异噻唑基，苯咪唑酮基，咔唑基，4aH-咔唑基，b-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋罗[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，中氮茚基(Indolizinyl)，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八水异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基 啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathiinyl，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶噁唑，吡啶咪唑，吡啶噻唑，嘧啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四氢喹啉基，喹噁啉基，奎宁环基，咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，苯硫基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，夹氧(杂)蒽基(xanthenyl)。优选的杂环包括，但不限于，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，唑烷基，苯并三唑基，苯异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，或isatinoyl。也包括含有，例如以上杂环的稠环和螺环化合物。
正如在此使用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过形成其酸式或碱式盐而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸式盐；酸性残基例如羧酸的碱式或有机盐；和类似物。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，由无毒的无机或有机酸形成的盐。例如，这样的常规无毒盐包括那些由例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，等无机酸衍生的化合物；和由有机酸例如乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，pamoic，顺丁烯二酸，羟基顺丁烯二酸，苯乙酸，谷氨酸，安息香酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲基磺酸，乙基二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有一个碱性或酸性部分的本母体化合物合成。一般地，这样的盐可以通过这些化合物的游离酸或碱的形式在水中或一种有机溶剂中与合适的碱或酸的化学计量反应，或在两者的混合物中反应制备。一般地，无水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈是优选的。列出的合适的盐可以在Remington’s pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mackpublishing Company，Easton，PA，1990，P1145中找到，其所公开的内容一并合并在此以供参考。
在此采用的短语“药学上可接受的”涉及那些化合物、物质、组合物、和/或剂量形式，它们在正确的医药判断的范围内，适用于与人和动物的组织相接触，没有过度的毒性，刺激，过敏反应，或其它问题或与合宜的利益/风险比(benefit/risk ratio)相当的并发症。
作为在此使用的术语，“前体药物”是指包括任何共价结合载体，当将这种前体药物施用于哺乳动物目标(subject)时，在体内释放本发明的活性母体药物(parent drug)。因为已知前体药物可以增加药物的许多理想性质(即，溶解性，生物利用度，制造，等等)，本发明的化合物可以以前体药物形式传递。所以，本发明意图覆盖目前要求保护的化合物的前体药物，传递前体药物的方法，和含有前体药物的组合物。本发明的前体药物通过修饰该化合物中存在的功能基团而进行制备，这种修饰可以在常规的操作中或者在体内被切割而成为母化合物(parent compound)。前体药物包括在任意基团连接羟基、氨基或巯基的本发明的化合物，当本发明的前体药物施用于哺乳动物目标时，它发生分裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括，但不限于，本发明的化合物中的醇基和氨基功能基团的乙酸，甲酸和苯甲酸衍生物。
“取代的”是指使用“取代的”表达式中所指定的原子上的一个或多个氢被从指定的基团中选择的基团所代替，前提是不超过所指定的原子的常价，并且这种取代得到稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)，那么该原子上的两个氢被取代。
正如在此使用，术语“抗癌”或“抗增生”剂包括，但不限于，六甲蜜胺，二甲磺酸丁酯，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)，苯丙氨酸氮芥，三胺硫磷，cladribine，氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，吉西他滨，硫鸟嘌呤，喷司他丁，氨甲蝶呤，6-巯基嘌呤，卡铂，顺铂，奥沙利铂，异丙铂，四铂，lobaplatin，JM216，JM335，氟达拉滨，氨基苯乙哌啶酮，氟他胺，戈舍瑞林，亮丙瑞林，醋酸甲地孕酮，环丙孕酮醋酸酯，他莫昔芬，阿纳托(司)唑，bicalutamide，地塞米松，己烯雌酚，去氢可的松，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，伊达比星，米托蒽醌，losoxantrone，丝裂霉素-C，普卡霉素，紫杉醇，紫杉萜(docetaxel)，topotecan，依立替康，9-氨基喜树碱，9-硝基喜树碱，GS-211，足叶乙甙，替尼泊甙，长春花碱，长春新碱，长春瑞宾，丙卡巴肼，天冬酰胺酶，pegaspargase，生长抑素八肽，雌莫司汀，羟基脲。
合成本发明的化合物可以使用以下描述的方法合成，同时还有合成有机化学技术中已知的合成方法，或本技术领域的技术人员所能体会到的对其进行的改进方法。优选的方法包括，但不局限于，那些以下描述的方法。以下引用的参考资料中的每一种合并在此，一并作为参考。
方案1 在方案1中表示了一种制备茚并[1，2-c]吡唑-4-酮的方法，可以用于制备本发明的化合物。二甲基3-硝基邻苯二甲酸酯中的硝基用催化氢化方法还原为氨基。苯胺被乙酸酐酰化，吡啶作为碱。得到乙酰胺2和苯乙酮的混合物，用强碱在合适的溶剂中和提高温度的情况下处理得到理想的三酮3。本领域的技术人员已知的、制备三酮的另一种方法描述在下述文献中，Kilgore等，Industrial and Engineering Chemistry 34494-497，1946，其内容合并在此供参考。在提高温度的情况下，在合适溶剂条件下，用肼处理三酮，得到茚并[1，2-c]吡唑-4-酮的环状系统。本技术领域的技术人员已知的、制备茚并[1，2-c]吡唑-4-酮的另一种方法在Lemke等，Heterocyclic Chem.191335-1340，1982；Mosher和Soeder，J.Heterocyclic Chem.8855-59，1971；Hrnciar和SvanygovaCollect.Czech.Chem.Commun.592734-40，1994中有描述，其内容合并在此，一并作为参考。氨基通过加热，用强酸在合适的溶剂中脱去酰基，得到苯胺4。将此苯胺在标准条件下用酰基氯在合适溶剂中酰化，得到理想的产物5。
方案2 在方案2中表示了制备本发明化合物的一种替代方法。使用本技术领域技术人员已知的方法，中间产物三酮3可以用强酸脱酰基，用合适的酰基氯再酰化。随后，使用前述方案1中描述的相同条件，三酮6可以被转化为茚并[1，2-c]吡唑-4-酮环状系统。
方案3 制备方案2的三酮6的另一种方法采用1，3-二酮6a与3-硝基苯二甲酸缩合，如Rotberg and Oshkaya，Zh.Organ.Khim.884-87，1972；Zh.Organ.Khim.92548-2550，1973中描述，其内容合并在此供参考。1，3-二酮，当不能商业获得时，本技术领域的技术人员可以容易地通过必需的甲基酮，R1COCH3的乙酰化或三氟乙酰化作用制备。硝基衍生物6b还原为苯胺6c可以用许多方法完成，包括催化氢化作用，用锌或铁在酸性条件下处理，或用其它还原剂例如联二亚硫酸钠或氯化亚锡处理。随后，苯胺6c通过酰化，然后用以上方案2中描述的肼处理，转化为茚并[1，2-c]吡唑-4-酮。
方案4 在方案4中表示制备茚并[1，2-c]吡唑-4-酮环状系统的另一种方法。在无溶剂条件下，二甲基肼与3-乙酰吡啶反应，得到腙7。用如方案1中描述的相似方式处理腙7，得到理想的中间产物8。本技术领域的技术人员已知的制备相似中间产物的另一种方法在Rapport，J.Org.Chem.492948-2945，1984中描述，其内容合并在此一并供参考。此中间产物按照方案1描述的相似方式的顺序反应。
方案5 制备茚并[1，2-c]吡唑-4-酮的另一种方法在方案5中所示，并且可以用于制备本发明的化合物。中间产物5-氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基甲基氯(SEMCl)和合适的碱在回流条件下在惰性溶剂中反应，得到SEM保护的中间产物。使用本领域技术人员已知的方法，用苯基氯甲酸盐将苯胺转化为氨基甲酸盐。此中间产物在提高温度条件下，在DMSO中与carbazte反应，然后在极性质子溶剂中通过与酸反应去掉SEM基团，得到理想的含有酰基氨基脲的二氢茚酮吡唑类似物。
本发明的其他特征在以下典型的实施例的描述中将越加明显，给出典型的实施例是为了说明本发明，而不是局限本发明。
实施例实施例中使用的缩写定义如下“℃”是摄氏温度，“CIMS”是化学离子质谱，“eq”是指等价物或多个等价物，“g”是指克或几克，“h”是指小时或几小时，“mg”是指毫克或几毫克，“ml”是指毫升或几毫升，“mmol”是指毫摩尔或几毫摩尔，“M”是指摩尔，“min”是指分钟或几分钟，“P-TsOH”是指对-甲苯磺酸，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“TFA”是指三氟乙酸。
实施例I制备3-(4-甲氧苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 步骤1.从二甲基3-硝基苯二甲酸合成2将二甲基3-硝基苯二甲酸(25克，105毫摩尔)的甲醇(100毫升)溶液用5％Pd/C(2.5克)处理，50psi条件下在帕尔振荡器上氢化2小时。溶液过滤(钙铁石)，收集过滤液，减压去掉溶剂。残余物再溶解于用吡啶(0.05毫升)处理的乙酸酐(20毫升)中，加热到80℃，维持1分钟。将反应物冷却，25℃搅拌2小时。减压去掉溶剂，残余物从乙醇中再结晶，得到白色的固体产物(21克，79％)。熔点104-105℃。C12H14NO5的CIMS m/e计算值为252.0872，测量值为252.0888；C12H13NO5的分析计算值为C，57.37；H，5.22；N，5.58；测量值为C，57.67；H，5.29；N，5.77。
步骤2.从2合成三酮11将2(1克，4.0毫摩尔)的无水DMF(2毫升)溶液用一部分氢化钠(0.15克，60％悬浮于油中，0.4毫摩尔)处理。1小时后，加入一部分4-甲氧苯乙酮(0.6克，4.0毫摩尔)，反应加热到90℃。加入第二部分氢化钠(0.15克，60％悬浮于油中，0.4毫摩尔)，放热反应变成深红色。20分钟后，反应物冷却到25℃，用水稀释(20毫升)，乙酸乙酯(10毫升)提取，分离含水相。含水相用2N HCl酸化到pH2，收集粗产物。用乙醇再结晶，得到黄色固体状态的理想产物(0.4克，30％)。熔点174-175℃，C19H15NO5的CIMS m/e计算值为338.1028，测量值为338.1022，C19H15NO5的分析计算值为C，67.65；H，4.48；N，4.15；测量值为C，67.87；H，4.29；N，3.99。
步骤3.从11合成12将11(0.2克，0.6毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液用水合肼(0.1毫升，1.8毫摩尔)和p-TsOH(3毫克)处理。反应加热回流，搅拌2小时。反应物冷却到25℃，收集黄色固体产物(0.1克，50％)。熔点268℃；C19H16N3O3的CIMS m/e计算值为334.1192；测量值为334.1168；C19H16N3O3的分析计算值为C，68.46；H，4.54；N，12.61；测量值为68.81；H，4.39；N，12.45。
实施例II制备3-(4-甲氧苯基)-5-(氯乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 步骤1.从12合成13将12(1.0克，3.0毫摩尔)的甲醇(10毫升)悬浮液用浓盐酸(1毫升)处理，加热回流2小时，反应物冷却，收集呈绿色的固体产物(0.7克，81％)。熔点273℃，C17H13N3O2的CIMS m/e计算值为292.1086，测量值为292.1080；C17H13N3O2的分析计算值为C，69.85；H，4.83；N，14.37；测量值为69.99；H，4.59；N，14.44。
步骤2.从13合成14将13(20毫克，0.07毫摩尔)的二噁烷(2毫升)悬浮液用饱和NaHCO3(1毫升)水溶液和氯乙酰氯(30毫升，0.21毫摩尔)处理。反应物加热到50℃，搅拌2小时。反应物冷却，倒入水(2毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升)提取，分离有机层，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。固体残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体产物(9毫克，35％)。熔点274℃；C19H15N3O3Cl的CIMS m/e计算值为368.0802，测量值为368.0818。
实施例III制备3-(4-甲氧苯基)-5-(环丙基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用环丙基乙酰氯作为起始材料。熔点289℃；C21H18N3O3的CIMS m/e计算值为360.1348，测量值为360.1330。
实施例IV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(异丙基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用异丙基乙酰氯作为起始材料。熔点288℃；C21H20N3O3的CIMS m/e计算值为362.1505，测量值为362.1535。
实施例V制备3-(4-甲氧苯基)-5-(乙基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用丙酰氯作为起始材料。熔点287℃；C20H18N3O3的CIMS m/e计算值为348.1348，测量值为348.1313。
实施例VI制备3-(4-甲氧苯基)-5-(环戊基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮实施例II描述的相似方式制备，使用环戊基乙酰氯作为起始材料。熔点267℃；C23H22N3O3的CIMS m/e计算值为388.1661，测量值为388.1626。
实施例VII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(环丁基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用环丁基乙酰氯作为起始材料。熔点297℃；C22H20N3O3的CIMS m/e计算值为374.1505，测量值为374.1530。
实施例VIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(苯乙酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用苯乙酰氯作为起始材料。熔点280℃；C25H20N3O3的CIMS m/e计算值为410.1505，测量值为410.1533。
实施例IX制备3-(4-甲氧苯基)-5-(丁基酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用丁酰氯作为起始材料。熔点282℃；C21H20N3O3的CIMS m/e计算值为362.1505，测量值为362.1500。
实施例X制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-氯苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用4-氯苯基乙酰氯作为起始材料。熔点238℃；C25H19N3O3Cl的CIMS m/e计算值为444.1115，测量值为444.1110。
实施例XI制备3-(4-甲氧苯基)-5-((3-甲氧基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用3-甲氧基苯基乙酰氯作为起始材料。熔点＞300℃；C26H22N3O4的CIMS m/e计算值为440.1610，测量值为440.1620。
实施例XII制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-甲氧基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用4-甲氧基苯基乙酰氯作为起始材料。熔点280℃；C26H22N3O4的CIMS m/e计算值为440.1610，测量值为440.1630。
实施例XIII
制备3-(4-甲氧苯基)-5-((3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用3，4-二甲氧基苯基乙酰氯作为起始材料。熔点＞300℃；C27H24N3O5的CIMS m/e计算值为470.1716，测量值为470.1731。
实施例XIV制备3-(4-甲氧苯基)-5-((2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II描述的相似方式制备，使用2，5-二甲氧基苯基乙酰氯作为起始材料。熔点226℃；C27H24N3O5的CIMS m/e计算值为470.1716，测量值为470.1739。
实施例XV制备3-(2-甲氧苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用2-甲氧基苯乙酮作为起始材料。熔点276℃；C19H16N3O3的CIMS m/e计算值为334.1192，测量值为334.1169。
实施例XVI制备3-(3，4-二甲氧苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用3，4-二甲氧基苯乙酮作为起始材料。熔点＞300℃；C20H18N3O4的CIMS m/e计算值为364.1297，测量值为364.1288。
实施例XVII制备3-(4-甲氧苯基)-5-((3，4-亚乙基二氧苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮
步骤1.从11合成15将11(5克，14.8毫摩尔)的甲醇(50毫升)悬浮液用浓盐酸(3毫升)处理，加热回流。搅拌2小时后，反应物冷却到0℃，收集黄色固体产物(4.2克，96％)。熔点173℃；C17H14NO4的CIMS m/e计算值为296.0923，测量值为296.0901。
步骤2.从15合成16将15(20毫克，0.07毫摩尔)的丙酮(2毫升)悬浮液用NaHCO3(10毫克)和(3，4-亚甲基二氧苯基)乙酸的酰基氯(通过加热苯∶亚硫酰氯4∶1混合物中的酸，温度在50℃、时间2小时，减压去掉挥发性组分制备，使用粗的酰基氯，无需进一步纯化)处理。反应物加热到50℃，搅拌2小时。反应物冷却，倒入水(4毫升)中，乙酸乙酯(10毫升)提取，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗的三酮悬浮于乙醇(2毫升)中，用水合肼(0.05毫升)和p-TsOH(1毫克)处理，加热回流2小时。反应物冷却到0℃，产物过滤，得到黄色固体产物(6.5克，20％)。熔点297℃；C26H20N3O5的CIMS m/e计算值为454.1403，测量值为454.1398。
实施例XVIII制备3-(4-二甲氧苯基)-5-((3-噻吩)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XVII描述的相似方式制备，使用3-噻吩乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点293℃；C23H18N3O3S的CIMS m/e计算值为416.1069，测量值为416.1088。
实施例XIX制备3-(4-甲氧苯基)-5-((2-甲氧苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XVII描述的相似方式制备，使用2-甲氧苯基乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点255℃；C26H22N3O4的CIMS m/e计算值为440.1610，测量值为440.1622。
实施例XX制备3-(4-甲氧苯基)-5-((3，4-二氯苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XVII描述的相似方式制备，使用3，4-二氯苯基乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点299℃；C25H18N3O3Cl的CIMS m/e计算值为478.0725，测量值为478.0744。
实施例XXI制备3-(4-甲氧苯基)-5-((2，4-二氯苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XVII描述的相似方式制备，使用2，4-二氯苯基乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点286℃；C25H18N3O3Cl2的CIMS m/e计算值为478.0725，测量值为478.0734。
实施例XXII制备3-(4-甲氧苯基)-5-((2-氯苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XVII描述的相似方式制备，使用2-氯苯基乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点300℃；C25H19N3O3Cl的CIMS m/e计算值为444.1115，测量值为444.1111。
实施例XXIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(氨基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将14(15毫克，0.04毫摩尔)的乙醇(1毫升)悬浮液用浓NH4OH(1毫升)处理，置于密闭的管中，加热到80℃，维持3小时。反应物冷却，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中再结晶，得到黄色固体产物(9毫克，62％)。熔点＞300℃；C20H19N4O3的CIMS m/e计算值为363.1457，测量值为363.1431。
实施例XXIV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-羟乙基)氨基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用羟氨作为起始材料。熔点243℃；C21H21N4O4的CIMS m/e计算值为393.1563，测量值为393.1539。
实施例XXV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(N，N-二甲基氨基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用二甲胺作为起始材料。熔点279℃；C21H21N4O3的CIMS m/e计算值为377.1614，测量值为377.1640。
实施例XXVI制备3-(4-甲氧苯基)-5-(哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用哌嗪作为起始材料。熔点277℃；C23H24N5O3的CIMS m/e计算值为418.1879，测量值为418.1899。
实施例XXVII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-甲基哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-甲基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C24H26N5O3的CIMS m/e计算值为423.2036，测量值为423.2030。
实施例XXVIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-羟乙基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C25H28N5O4的CIMS m/e计算值为462.2141，测量值为462.2128。
实施例XXIX
制备3-(4-甲氧苯基)-5-(哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用哌啶作为起始材料。熔点291℃；C24H25N4O3的CIMS m/e计算值为427.1927，测量值为417.1955。
实施例XXX制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-氨基甲基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-氨基甲基哌啶作为起始材料。熔点＞300℃；C25H28N5O3的CIMS m/e计算值为446.2192，测量值为446.2166。
实施例XXXI制备3-(4-甲氧苯基)-5-(乙基氨基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用乙胺作为起始材料。熔点250℃；C21H21N4O3的CIMS m/e计算值为377.1614，测量值为377.1644。
实施例XXXII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(硫代吗啉基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用代吗啉作为起始材料。熔点298℃；C23H23N4O3S的CIMS m/e计算值为435.1491，测量值为435.1477。
实施例XXXIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(吗啉基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用吗啉作为起始材料。熔点295℃；C23H23N4O4的CIMS m/e计算值为419.1719，测量值为419.1744。
实施例XXXIV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(吡咯烷基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用吡咯烷作为起始材料。熔点279℃；C23H23N4O3的CIMS m/e计算值为403.1770，测量值为403.1761。
实施例XXXV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基氨基甲基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-氨基甲基吡啶作为起始材料。熔点＞300℃；C25H22N5O3的CIMS m/e计算值为440.1723，测量值为440.1762。
实施例XXXVI制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-乙酰胺基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将18(10毫克，0.02毫摩尔)的二噁烷(1毫升)悬浮液用含水饱和NaHCO3(0.5毫升)和乙酰氯(0.01毫升)处理，加热到50℃，维持1小时。反应物冷却，倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升)提取，有机层分离，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体产物(5.6毫克，61％)。熔点268℃；C27H23N4O4的CIMS m/e计算值为467.1719，测量值为467.1730。
实施例XXXVII制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-甲氧基羰基氨基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXXII描述的相似方式制备，使用甲基氯甲酸作为起始材料。熔点257℃；C27H23N4O5的CIMS m/e计算值为483.1668，测量值为483.1633。
实施例XXXVIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-氨甲基羰基氨基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII和XXXII描述的相似方式制备，使用氯乙酰氯和浓NH4OH作为起始材料。熔点228℃；C27H24N5O4的CIMS m/e计算值为482.1828，测量值为482.1844。
实施例XXXIX制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-N，N-二甲基氨甲基羰基氨基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII和实施例XXXII描述的相似方式制备，使用氯乙酰氯和二甲胺作为起始材料。熔点＞300℃；C29H28N5O4的CIMS m/e计算值为510.2141，测量值为510.2121。
实施例XL制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-叠氮苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮将实施例XXXVI(20毫克，0.04毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液用碳(5毫克)上的5％钯处理，常压下使用氢气球进行氢化。2小时后，溶液过滤(钙铁石)，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中再结晶，得到黄色固体产物(15毫克，78％)。熔点＞300℃；C25H19N6O3的CIMSm/e计算值为451.1519，测量值为451.1544。
实施例XLI制备3-(4-甲氧苯基)-5-((4-氨基苯基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXVII描述的相似方式制备，使用4-叠氮基苯基乙酸的酰基氯作为起始材料。熔点283℃；C25H21N4O3的CIMS m/e计算值为425.1614，测量值为425.1643。
实施例XLII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(苯基氨基甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮
步骤1.从15合成20将15(0.5克，1.7毫摩尔)的丙酮(10毫升)悬浮液用NaHCO3(0.5克)和苯基氯甲酸处理。混合物加热到50℃，2小时。反应物冷却，倒入水中(20毫升)，用乙酸乙酯(40毫升)提取，有机层分离，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。残余物悬浮于乙醇(10毫升)中，用水合肼(0.16毫升，5.1毫摩尔)和p-TsOH(10毫克)处理。混合物加热回流搅拌3小时。反应物冷却到0℃，收集黄色固体产物(0.25克，36％)。熔点195℃，C24H18N3O4的CIMS m/e计算值为412.1297，测量值为412.1308。
步骤2.从20合成21将20(20毫克，0.05毫摩尔)的DMSO(2毫升)溶液用苯胺(20毫升，毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(1毫克)处理。混合物加热到80℃，2小时。反应物冷却，倒入水中(4毫升)，用乙酸乙酯(15毫升)提取，有机层分离，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体产物(9毫克，44％)。熔点＞300℃，C24H19N4O3的CIMS m/e计算值为411.1457，测量值为411.1432。
实施例XLIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(丁基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用丁胺作为起始材料。熔点252℃；C21H21N4O3的CIMS m/e计算值为377.1614，测量值为377.1633。
实施例XLIV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-氨基苄基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用4-氨基苄基胺作为起始材料。熔点＞300℃；C25H22N5O3的CIMS m/e计算值为440.1723，测量值为440.1700。
实施例XLV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(4-吡啶基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用4-氨甲基吡啶作为起始材料。熔点＞300℃；C24H20N5O3的CIMS m/e计算值为426.1566，测量值为426.1533。
实施例XLVI制备3-(4-羟苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将12(20毫克，0.07毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)悬浮液用过量的BBr3(1.0毫升，CH2Cl2中1.0摩尔)处理，搅拌20小时。反应物缓慢倒入含水饱和NaHCO3(5毫升)中，乙酸乙酯(10毫升)提取，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物从乙醇中结晶，得到理想的黄色固体产物(7.5毫克，33％)。熔点＞300℃，C18H14N3O3的CIMS m/e计算值为320.1035，测量值为320.1050。
实施例XLVII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(甲酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将13(20毫克，0.06毫摩尔)的甲酸(2毫升)悬浮液加热到100℃，2小时。反应混合物冷却，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到理想的黄色固体产物(12毫克，63％)。熔点280℃，C18H14N3O3的CIMS m/e计算值为320.1035，测量值为320.1040。
实施例XLVIII制备3-(3-吡啶基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 步骤1.从3-乙酰基吡啶合成24将3-乙酰基吡啶(1.0克，8.3毫摩尔)的苯(3毫升)溶液用1，1-二甲基肼(0.62毫升，8.3毫摩尔)和p-TsOH(5毫克)处理。混合物加热到85℃，搅拌3小时。反应物冷却，减压去掉溶剂。此粗腙25℃用THF(16.6毫升，16.6毫摩尔)中的1.0M NaN(TMS)2处理5分钟。30分钟后，加入一部分二甲基3-乙酰胺基苯二甲酸(2.1克，8.3毫摩尔)，反应物加热回流。搅拌6小时。反应物冷却，缓慢加入TFA抑制反应。减压去掉溶剂，残余物色谱分离(二氧化硅，2.5-5％甲醇/CH2Cl2)，得到黄色固体产物(0.35克，14％)。熔点265℃，C17H13N2O4的CIMS m/e计算值为309.0875，测量值为309.0888。
步骤2.从24合成25将24(30毫克，0.09毫摩尔)的乙醇(2毫升)悬浮液用水合肼(0.05毫升)和p-TsOH(1毫克)处理，加热回流。搅拌2小时后，反应物冷却，产物过滤，得到黄色固体(12毫克，44％)。熔点＞300℃，C17H13N4O2的CIMS m/e计算值为305.1039，测量值为305.1048。
实施例XLIX制备3-(4-吡啶基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLVIII描述的相似方式制备，使用4-乙酰吡啶作为起始材料。熔点＞300℃；C17H13N4O2的CIMS m/e计算值为305.1039，测量值为305.1046。
实施例L制备3-(4-吡啶基)-5-(甲酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLVII描述的相似方式制备，使用4-乙酰吡啶作为起始材料。熔点＞300℃；C16H11N4O2的CIMS m/e计算值为291.0882，测量值为291.0882。
实施例LI制备3-苯基-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用苯乙酮作为起始材料。熔点＞300℃；C18H13N3O2的CIMS m/e计算值为304.1065，测量值为304.1086。
实施例LII制备3-(4-甲基苯硫基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-甲基硫代苯乙酮作为起始材料。熔点283℃；C19H15N3O2S的CIMS m/e计算值为350.0956，测量值为350.0963。
实施例LIII制备3-(4-甲基磺酰苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮通过把实施例LII的产物进行氧化制备，熔点＞300℃；C19H15N3O4S的CIMS m/e计算值为382.0860，测量值为382.0862。
实施例LIV制备3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-N，N-二甲基氨基苯乙酮作为起始材料。熔点＞300℃；C20H18N4O2的CIMS m/e计算值为347.1496，测量值为347.1508。
实施例LV制备3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-(吗啉基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LIV的产物和吗啉作为起始材料。熔点＞300℃；C24H26N5O3的CIMS m/e计算值为432.2036，测量值为432.2020。
实施例LVI制备3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-(二甲基氨基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LIV的产物和二甲胺作为起始材料。熔点＞300℃；C22H24N5O2的CIMS m/e计算值为390.1930，测量值为390.1948。
实施例LVII制备3-(4-(1-哌啶基)苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-(1-哌啶基)苯乙酮作为起始材料。熔点291℃；C23H22N4O2的CIMS m/e计算值为387.1801，测量值为387.1821。
实施例LVIII制备3-(4-吗啉基)苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-吗啉基苯乙酮作为起始材料。熔点＞300℃；C22H20N4O3的CIMS m/e计算值为388.1528，测量值为388.1535。
实施例LIX制备3-(4-乙氧基苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-乙氧基苯乙酮作为起始材料。熔点288℃；C20H17N3O3的CIMS m/e计算值为348.1325，测量值为348.1348。
实施例LX制备3-(4-丁基苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-丁基苯乙酮作为起始材料。熔点259℃；C22H21N3O2的CIMS m/e计算值为360.1701，测量值为360.1712。
实施例LXI制备3-(4-乙基苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-乙基苯乙酮作为起始材料。熔点294℃；C20H17N3O2的CIMS m/e计算值为331.1310，测量值为331.1321。
实施例LXII制备3-(4-正丙基苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I描述的相似方式制备，使用4’-正丙基苯乙酮作为起始材料。熔点269℃；C21H19N3O2的CIMS m/e计算值为346.1555，测量值为346.1554。
实施例LXIII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-氨甲酰基氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮实施例XLII描述的相似方式制备，使用浓缩的氢氧化铵作为起始材料。熔点＞300℃；C18H15N4O3CIMS m/e计算值为335.1144，测量值为335.1113。
实施例LXIV制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用二甲基氨基肼作为起始材料。熔点＞300℃；C20H20N5O3的CIMS m/e计算值为378.1566，测量值为378.1555。
实施例LXV制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用甲胺作为起始材料。熔点＞300℃；C19H17N4O3的CIMS m/e计算值为349.1300，测量值为349.1311。
实施例LXVI制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(吗啉代氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用N-氨基吗啉作为起始材料。熔点＞300℃；C22H22N5O4的CIMS m/e计算值为420.1671，测量值为420.1655。
实施例LXVII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(顺-2-氨基环己基氨甲酰)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用顺-1，2-二氨基环己烷作为起始材料。熔点＞300℃；C24H26N5O3的CIMS m/e计算值为432.2035，测量值为432.2020。
实施例LXVIII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII描述的相似方式制备，使用(4-氨基)甲基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C23H25N6O3的CIMS m/e计算值为433.1987，测量值为433.1999。
实施例LXIX制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-尿甲基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用实施例XXX作为起始材料。熔点＞300℃；C26H29N6O4的CIMS m/e计算值为489.2250，测量值为489.2209。
实施例LXX制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(2-吡啶基)哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(2-吡啶基)哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C28H27N6O3的CIMS m/e计算值为495.2144，测量值为495.2111。
实施例LXXI制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氨乙基)哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(氨乙基)哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C25H29N6O3的CIMS m/e计算值为461.2300，测量值为461.2333。
实施例LXXII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氨基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用isonipecotamide作为起始材料。熔点＞300℃；C25H26N5O4的CIMS m/e计算值为460.1984，测量值为460.1998。
实施例LXXIII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-羟基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-羟基piperadine作为起始材料。熔点＞300℃；C24H25N4O4的CIMS m/e计算值为433.1875，测量值为433.1844。
实施例LXXIV制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-羟甲基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-羟甲基piperadine作为起始材料。熔点＞300℃；C25H27N4O4的CIMS m/e计算值为447.2032，测量值为447.2002。
实施例LXXV制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氨基哌嗪基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-氨基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C24H25N6O6的CIMS m/e计算值为493.1835，测量值为493.1802。
实施例LXXVI制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲基氨基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-二甲基氨基piperadine作为起始材料。熔点＞300℃；C26H30N5O5的CIMS m/e计算值为492.2246，测量值为492.2220。
实施例LXXVII制备3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氨基piperadinyl乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-氨基piperadine作为起始材料。熔点＞300℃；C24H26N5O5的CIMS m/e计算值为464.1933，测量值为464.1975。
实施例LXXVIII制备3-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LIV的产物和1-甲基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C25H29N6O2的ESI-MSm/e计算值为445.2352，测量值为445.2359。
实施例LXXIX制备3-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(4-氨基甲基-1-哌啶基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LIV的产物和4-(氨基甲基)哌啶作为起始材料。C26H31N6O2的ESI-MS m/e计算值为459.2508，测量值为459.2508。
实施例LXXX
制备3-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-(4-羟基-1-哌啶基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LIV的产物和4-羟基哌啶作为起始材料。熔点267℃；C25H28N5O3的ESI-MSm/e计算值为446.2192，测量值为446.2206。
实施例LXXXI制备3-(4-(4-吗啉基)苯基)-5-(4-吗啉基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LVIII的产物和吗啉作为起始材料。熔点258℃；C26H28N5O4的ESI-MS m/e计算值为474.2141，测量值为474.2151。
实施例LXXXII制备3-(4-(4-吗啉基)苯基)-5-((4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LVIII的产物和1-甲基哌嗪作为起始材料。熔点258℃；C27H31N6O3的ESI-MSm/e计算值为487.2457，测量值为487.2447。
实施例LXXXIII制备3-(4-(4-吗啉基)苯基)-5-((4-羟基-1-哌啶基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LVIII的产物和4-羟基哌啶作为起始材料。熔点245℃；C27H30N5O4的ESI-MSm/e计算值为488.2298，测量值为488.2290。
实施例LXXXIV制备3-(4-(4-吗啉基)苯基)-5-((4-氨基甲基-1-哌啶基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例II和XXIII描述的相似方式制备，使用实施例LVIII的产物和4-(氨基甲基)哌啶作为起始材料。熔点240℃；C28H33N6O3的ESI-MS m/e计算值为501.2614，测量值为501.2619。
实施例LXXXV制备3-(4-(二甲基氨基)苯基)-5-((((4-甲基-1-哌嗪基)氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例I，XXVII和XLII描述的相似方式制备，使用4-(二甲基氨基)苯乙酮和1-氨基-4-甲基哌嗪作为起始材料。熔点＞300℃；C24H28N7O2的ESI-MS m/e计算值为446.2304，测量值为446.2310。
实施例LXXXVI制备3-(异丙基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 步骤1.从3-硝基苯二甲酸酐合成26将含有3-硝基苯二甲酸酐(9.7克，50毫摩尔)和1，1，1-三氟-5-甲基-2，4-己二酮(9.1克，50毫摩尔)的乙酸酐(28.3毫升，300毫摩尔)溶液用三乙胺(13.95毫升，100毫摩尔)处理，25℃搅拌4小时。溶液用1N HCl(200毫升)稀释该溶液，收集沉淀，用水(200毫升)和己烷(400毫升)洗涤，得到黄色固体产物(11.1克，85％)。熔点127-129℃；C13H12NO5的CIMS(M+H)计算值为262.0715，测量值为262.0694。
步骤2.从26合成三酮27将26(11克，42毫摩尔)的乙醇(224毫升)和水(56毫升)的溶液用锌(90克，1.4摩尔)和氯化钙(3克，27毫摩尔)处理，加热回流16小时。反应物过滤(钙铁石)，过滤物减压浓缩，得到含水残余物，用乙酸乙酯(100毫升)提取。有机层分离，用饱和EDTA(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到黄色固体。用己烷研碎，得到黄色固体产物(7.1克，73％)。熔点241-243℃；C13H14NO3的CIMS(M+H)计算值为232.0974，测量值为232.0962。
步骤3从27合成28将27(500毫克，2.16毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液用Et3N(0.36毫升，2.59毫摩尔)处理，25℃搅拌15分钟。反应物用乙酰氯(0.18毫升，2.38毫摩尔)处理，25℃搅拌1小时。反应混合物用1N HCl(20毫升)抑制，乙酸乙酯(20毫升)提取。有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到棕色残余物。用己烷研碎，得到黄褐色固体产物(484毫克，82％)。熔点241-243℃；C15H16NO4的CIMS(M+H)计算值为274.1079，测量值为274.1093。
步骤4.从28合成29将28(240毫克，0.88毫摩尔)的丁醇(5毫升)溶液用水合肼(0.055毫升，1.76毫摩尔)和p-TsOH(8.4毫克，0.044毫摩尔)处理，反应物加热，回流，搅拌4小时。反应物冷却到25℃，减压去掉溶剂。用异丙醇结晶，得到乳白的的固体产物(173毫克，73％)。熔点＞250℃；C15H16N3O2的ESIMS(M+H)计算值为270.1242，测量值为270.1258。
实施例LXXXVII制备3-(环丙基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用26的环丙基类似物作为起始材料。熔点220-221℃；C15H14N3O2的CIMS(M+H)计算值为268.1086，测量值为268.1078。
实施例LXXXVIII制备3-(t-丁基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用26的t-丁基类似物作为起始材料。熔点＞250℃；C16H18N3O2的CIMS(M+H)计算值为284.1399，测量值为284.1395。
实施例LXXXIX制备3-(2-噻吩基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用26的2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点269℃；C16H12N3O2S的CIMS(M+H)计算值为310.0650，测量值为310.0635。
实施例XC制备3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用26的3-甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点275℃；C17H14N3O2S的ESIMS(M+H)计算值为324.0811，测量值为324.0807。
实施例XCI制备3-(乙基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用15的乙基类似物作为起始材料。熔点＞250℃；C13H13N4O2的CIMS(M+H)计算值为257.1039，测量值为257.1033。
实施例XCII制备3-(n-丙基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的n-丙基类似物作为起始材料。熔点187-189℃；C14H15N4O2的CIMS(M+H)计算值为271.1195，测量值为271.1187。
实施例XCIII制备3-(异丙基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的异丙基类似物作为起始材料。熔点＞250℃；C14H15N4O2的CIMS(M+H)计算值为271.1195，测量值为271.1196。
实施例XCIV制备3-(环丙基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的环丙基类似物作为起始材料。熔点252-253℃；C14H11N4O2的ESIMS(M-H)计算值为267.0881，测量值为267.0884。
实施例XCV制备3-(环己基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的环己基类似物作为起始材料。熔点178-179℃；C17H19N4O2的ESIMS(M+H)计算值为311.1507，测量值为311.1500。
实施例XCVI制备3-(2-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点214℃；C15H10N4O2S的CIMS m+计算值为310.0517，测量值为310.0524。
实施例XCVII制备3-(3-甲基-2-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的3-甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点270℃；C16H13N4O2S CIMS(M+H)的ESIMS(M+H)计算值为325.0759，测量值为325.0744。
实施例XCVIII制备3-(5-甲基-2-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的5-甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C16H13N4O2S的ESIMS(M+H)计算值为325.0759，测量值为325.0761。
实施例XCIX制备3-(5-乙基羧基-2-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的5-乙基羧基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C18H15N4O4S的ESIMS(M+H)计算值为383.0813，测量值为383.0788。
实施例C制备3-(3-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C15H11N4O2S的ESIMS(M+H)计算值为311.0603，测量值为311.0594。
实施例CI
制备3-(5-氯-3-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的5-氯-3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞300℃；C15H10N4O2SCl的ESIMS(M+H)计算值为345.0209，测量值为345.0213。
实施例CII制备3-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的2，5-二甲基-3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C17H15N4O2S测定的ESIMS(M+H)计算值为339.0916，测量值为339.0905。
实施例CIII制备3-(2-呋喃基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的2-呋喃基类似物作为起始材料。熔点278℃；C15H11N4O3的ESIMS(M+H)计算值为295.0831，测量值为295.0838。
实施例CIV制备3-(异丙基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的异丙基类似物作为起始材料。熔点231-233℃；C16H20N5O2的ESIMS(M+H)计算值为314.1616，测量值为314.1599。
实施例CV制备3-(环丙基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的环丙基类似物作为起始材料。熔点XXX℃；C16H18N5O2的ESIMS(M+H)计算值为312.1460，测量值为312.1487。
实施例CVI制备3-(环己基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的环己基类似物作为起始材料。熔点229-231℃；C19H24N5O2的ESIMS(M+H)计算值为354.1929，测量值为354.1932。
实施例CVII制备3-(2-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点279℃；C17H16N5O2S的ESIMS(M+H)计算值为354.1024，测量值为354.1025。
实施例CVIII制备3-(5-甲氧基-2-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的5-甲氧基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点280℃；C18H18N5O3S的ESIMS(M+H)计算值为384.1130，测量值为384.1119。
实施例CIX制备3-(5-甲基-2-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的5-甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C18H18N5O2S的ESIMS(M+H)计算值为368.1181，测量值为368.1171。
实施例CX制备3-(5-乙基羧基-2-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的5-乙基羧基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点252℃；C20H20N5O4S的ESIMS(M+H)计算值为426.1236，测量值为426.1251。
实施例CXI制备3-(3-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点202℃；C17H16N5O2S的ESIMS(M+H)计算值为354.1025，测量值为354.1031。
实施例CXII制备3-(1-甲基-3-吡咯基)-5-(氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用氨和15的1-甲基-3-吡咯基类似物作为起始材料。熔点＞300℃；C16H14N5O2的ESIMS(M+H)计算值为308.1147，测量值为308.1166。
实施例CXIII制备3-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的2，5-二甲基-3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点252℃；C19H20N5O2S的ESIMS(M+H)计算值为382.1338，测量值为382.1357。
实施例CXIV制备3-(2-呋喃基)-5-(N，N-二甲基氨基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼和15的2-呋喃基类似物作为起始材料。熔点202℃；C17H16N5O3的ESIMS(M+H)计算值为338.1253，测量值为338.1248。
实施例CXV制备3-(异丙基)-5-(4-氨甲酰基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用isonipecotamide和14的异丙基类似物作为起始材料。熔点224-225℃；C21H26N5O3的ESIMS(M+H)计算值为396.2035，测量值为396.2036。
实施例CXVI制备3-(环己基)-5-(4-氨甲酰基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用isonipecotamide和14的环己基类似物作为起始材料。熔点228-229℃；C24H30N5O3的ESIMS(M+H)计算值为436.2348，测量值为436.2345。
实施例CXVII制备3-(乙基)-5-(4-氨甲基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(氨甲基)哌啶和14的乙基类似物作为起始材料。熔点174-176℃；C20H26N5O2的ESIMS(M+H)计算值为368.2086，测量值为368.2078。
实施例CXVIII制备3-(异丙基)-5-(4-氨甲基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(氨甲基)哌啶和14的异丙基类似物作为起始材料。熔点218-220℃；C21H28N5O2的ESIMS(M+H)计算值为382.2242，测量值为382.2227。
实施例CXIX制备3-(环丙基)-5-(4-氨甲基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(氨甲基)哌啶和14的环丙基类似物作为起始材料。熔点138-140℃；C21H26N5O2的ESIMS(M+H)计算值为380.2086，测量值为380.2079。
实施例CXX制备3-(环己基)-5-(4-氨甲基哌啶基乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XXIII描述的相似方式制备，使用4-(氨甲基)哌啶和14的环己基类似物作为起始材料。熔点196-198℃；C24H32N5O2的ESIMS(M+H)计算值为422.2555，测量值为422.2540。
实施例CXXI制备3-(异丙基)-5-(4-甲基哌嗪基氨甲酰)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1-氨基-4-甲基哌嗪和15的异丙基类似物作为起始材料。熔点231-233℃；C19H25N6O2的ESIMS(M+H)计算值为369.2038，测量值为369.2039。
实施例CXXII制备3-(5-乙基羧基-2-噻吩基)-5-(4-甲基哌嗪基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1-氨基-4-甲基哌嗪和15的5-乙基羧基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点249℃；C23H25N6O4S的ESIMS(M+H)计算值为481.1657，测量值为481.1642。
实施例CXXIII制备3-(5-羧基-2-噻吩基)-5-(4-甲基哌嗪基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮将CXXII(30毫克，0.05毫摩尔)的3∶1 THF/水的溶液用LiOH(23毫克，0.5毫摩尔)处理，反应物25℃搅拌12小时，然后加热回流1小时。减压去掉有机溶剂，残余物在乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)之间分配。有机层分离，含水相用1MHCl调节到pH＝2，乙酸乙酯(5毫升)再提取。混合的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到粗残余物。反相HPLC提纯，得到黄色固体产物(10.4毫克，46％)。熔点270℃；C21H21N6O4S的ESIMS(M+H)计算值为453.1344，测量值为453.1353。
实施例CXXIV制备3-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-(4-甲基哌嗪基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1-氨基-4-甲基哌嗪和15的2，5-二甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点250℃；C22H25N6O2S的ESIMS(M+H)计算值为437.1760，测量值为437.1771。
实施例CXXV制备3-(异丙基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的异丙基类似物作为起始材料。熔点256-258℃；C18H20N5O3的ESIMS(M-H)计算值为354.1566，测量值为354.1543。
实施例CXXVI制备3-(N-甲基氨甲酰基-4-哌啶基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的N-甲基氨甲酰基-4-哌啶基类似物作为起始材料。熔点216-218℃；C22H27N6O5的ESIMS(M+H)计算值为455.2042，测量值为455.2036。
实施例CXXVII制备3-(5-甲基-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的5-甲基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点261℃；C20H20N5O3S的ESIMS(M+H)计算值为410.1287，测量值为410.1308。
实施例CXXVIII制备3-(5-氯-3-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的5-氯-3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点259℃；C19H17N5O3SCl的ESIMS(M+H)计算值为430.0741，测量值为430.0757。
实施例CXXIX制备3-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的2，5-二甲基-3-噻吩基类似物作为起始材料。熔点＞280℃；C21H22N5O3S的ESIMS(M+H)计算值为424.1443，测量值为424.1431。
实施例CXXX制备3-(5-乙基羧基-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉和15的5-乙基羧基-2-噻吩基类似物作为起始材料。熔点258℃；C22H22N5O5S的ESIMS(M+H)计算值为468.1341，测量值为468.1331。
实施例CXXXI制备3-(5-羧基-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI(前述的酯的水解)描述的相似方式制备，熔点273℃；C20H18N5O5S的ESIMS(M+H)计算值为440.1028，测量值为440.1026。
实施例CXXXII制备3-(5-苄基羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮将苯甲胺(0.01毫升，0.09毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液用CXXXI酸(40毫克，0.09毫摩尔)处理，25℃搅拌。反应物用TBTU(29毫克，0.09毫摩尔)处理，25℃搅拌30分钟。加入三乙胺(0.01毫升，0.09毫摩尔)，反应物25℃搅拌12小时。加入更多的TBTU(15毫克，0.045毫摩尔)和三乙胺(0.01毫升，0.09毫摩尔)后，反应物25℃搅拌4小时。反应物用乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯(5×10毫升)提取含水层。混合有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压去掉溶剂。反相HPLC提纯残余物，得到黄色固体产物(21毫克，42％)。熔点275℃；C27H25N5O4S的ESIMS(M+H)计算值为5291659，测量值为529.1682。
实施例CXXXIII制备3-(5-(4-甲基哌嗪基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1-氨基-4-甲基哌嗪作为起始材料。熔点190℃；C25H29N8O4S的ESIMS(M+H)计算值为537.2032，测量值为537.2055。
实施例CXXXIV制备3-(5-(2-(1-甲基吡咯烷基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷作为起始材料。熔点235℃；C27H32N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为550.2236，测量值为550.2229。
实施例CXXXV制备3-(5-(N，N-二甲基氨基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1，1-二甲基肼作为起始材料。熔点201℃；C22H24N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为482.1610，测量值为482.1588。
实施例CXXXVI制备3-(5-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用N，N-二甲基次乙基二胺作为起始材料。熔点190℃；C24H28N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为510.1923，测量值为510.1922。
实施例CXXXVII制备3-(5-(2-(吡咯烷基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1-(2-氨乙基)吡咯烷作为起始材料。熔点224℃；C26H30N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为536.2080，测量值为536.2091。
实施例CXXXVIII制备3-(5-(2-(吗啉基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用4-(2-氨乙基)吗啉作为起始材料。熔点241℃；C26H30N7O5S的ESIMS(M+H)计算值为552.2029，测量值为552.2043。
实施例CXXXIX制备3-(5-吗啉基羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用4-氨基吗啉作为起始材料。熔点271℃；C24H26N7O5S的ESIMS(M+H)计算值为524.1716，测量值为524.1719。
实施例CXL制备3-(5-(3-(吡咯烷酮基)丙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮作为起始材料。熔点260℃；C27H30N7O5S的ESIMS(M+H)计算值为564.2029，测量值为564.2031。
实施例CXLI制备3-(5-(2-(3-(吡啶基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用3-(2-氨乙基)吡啶作为起始材料。熔点203℃；C27H26N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为544.1766，测量值为544.1760。
实施例CXLII制备3-(5-(3-(咪唑基)丙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1-(3-氨丙基)咪唑作为起始材料。熔点263℃；C26H27N8O4S的ESIMS(M+H)计算值为547.1875，测量值为547.1872。
实施例CXLIII制备3-(5-(2-(2-吡啶基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰基)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用2-(2-氨乙基)吡啶作为起始材料。熔点＞280℃；C27H26N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为544.1767，测量值为544.1778。
实施例CXLIV制备3-(5-((2-吡啶基)甲基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用2-(氨甲基)吡啶作为起始材料。熔点239℃；C26H24N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为530.1610，测量值为530.1603。
实施例CXLV
制备3-(5-(2-(哌啶基)乙基)羧酰胺-2-噻吩基)-5-(吗啉基氨甲酰)氨基茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CXXXII描述的相似方式制备，使用1-(2-氨乙基)哌啶作为起始材料。熔点228℃；C27H32N7O4S的ESIMS(M+H)计算值为550.2236，测量值为550.2236。
实施例CXLVI制备3-(4-(三氟甲基)苯基)-5-(乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例LXXXVI描述的相似方式制备，使用1-(4-(三氟甲基)苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮作为起始材料。熔点＞300℃；C19H11N3O2的ESI-MS m/e计算值为370.0804，测量值为370.0809。
实施例CXLVII制备3-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯基)-5-(((4-吗啉基氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 步骤1.合成30将4-哌嗪苯乙酮(24.8克，121毫摩尔)和二-叔丁基二羧酸(27.8克，128毫摩尔)的在480毫升四氢呋喃中的溶液回流16小时。冷却到室温后，真空浓缩溶液。得到的固体用己烷洗涤，真空干燥，得到29.4克(80％)乳白色固体产物。NMR(CDCl3)δ7.89(d，2H，J＝9Hz)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，3.59(m，4H)，3.33(m，4H)，2.53(s，3H)1.49(s，9H)。
步骤2.从30合成3125℃，15分钟内往30(11.35克，37毫摩尔)和乙基三氟乙酸(5.40毫升，45毫摩尔)的在50毫升四氢呋喃中的溶液中逐滴地加入在乙醇(16.8毫升，45毫摩尔)中的21％乙醇钠，得到的溶液25℃搅拌14小时。反应混合物用水稀释，用浓盐酸调节到pH5，乙酸乙酯提取，无水的硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的固体用乙醚洗涤，干燥得到12.1克(81％)的橙色固体产物。NMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝9Hz)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，6.45(s，1H)，3.60(m，4H)，3.41(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤3.从31合成CXLVII按照实施例LXXVI和XLII描述的相似方式制备，使用31和4-氨基吗啉作为起始材料。熔点242℃；C30H36N7O5的ESI-MS m/e计算值为574.2778，测量值为574.2762。
实施例CXLVIII制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-(((4-吗啉基氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮将CXLVII(0.58克，1.0毫摩尔)的20毫升三氟乙酸溶液25℃搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，残余物从乙醇中再结晶，得到0.53克(89％)TFA盐形式的黄色产物。熔点263℃；C25H28N7O3的ESI-MSm/e计算值为474.2254，测量值为474.2280。
实施例CXLIX制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((氨基羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII和CXLVIII描述的相似方式制备，使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮和氨作为起始材料。熔点257℃；C21H21N6O2的ESI-MSm/e计算值为389.1726，测量值为389.1724。
实施例CL制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((肼羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例XLII和CXLVIII描述的相似方式制备，使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮和肼作为起始材料。熔点257℃；C21H22N7O2的ESI-MSm/e计算值为404.1835，测量值为404.1834。
实施例CLI制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((二甲胺)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮作为起始材料制备。氯乙酰化作用，使用实施例II和XXIII描述的相似方式用二甲胺处理，然后用肼处理，用实施例I和CXLVIII描述的相似方式去掉t-丁氧羰基，得到该实施例化合物。熔点243℃；C24H27N6O2的ESI-MS m/e计算值为431.2196，测量值为431.2198。
实施例CLII制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((4-吗啉基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮作为起始材料制备。氯乙酰化作用，使用实施例II和XXIII描述的相似方式用吗啉处理，然后用肼处理，用实施例I和CXLVIII描述的相似方式去掉t-丁氧羰基，得到实施例的化合物，熔点259℃；C26H29N6O3的ESI-MS m/e计算值为473.2301，测量值为473.2302。
实施例CLIII制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮作为起始材料制备。氯乙酰化作用，使用实施例II和XXIII描述的相似方式用1-甲基哌嗪处理，然后用肼处理，用实施例I和CXLVIII描述的相似方式去掉t-丁氧羰基，得到实施例的化合物。C27H32N7O2的ESI-MS m/e计算值为486.2618，测量值为486.2608。
实施例CLIV制备3-(4-(1-哌嗪基)苯基)-5-((4-氨甲基-1-哌嗪基)乙酰胺基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮使用在实施例CXLVII中获得的2-(4-(4-t-丁氧羰基-1-哌嗪基)苯甲酰基)-4-氨基-1，3-茚满二酮作为起始材料制备。氯乙酰化作用，使用实施例II和XXIII描述的相似方式用4-(氨甲基)哌嗪处理，然后用肼处理，用实施例I和CXLVIII描述的相似方式去掉t-丁氧羰基，得到实施例的化合物，熔点239℃；C28H34N7O2的ESI-MS m/e计算值为500.2774，测量值为500.2772。
实施例CLV制备3-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)-5-(((4-吗啉基氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 往在10毫升甲醇和2毫升水中的CXLVIII(0.17克，0.29毫摩尔)溶液中，于25℃，按顺序加入37％的甲醛(0.45克，5.8毫摩尔)，氢硼化氰(0.18克，2.9毫摩尔)，和4滴乙酸。得到的溶液25℃搅拌16小时。混合物用水稀释。然后用浓盐酸酸化(～pH1)，搅拌10分钟。然后溶液用50％的含水氢氧化钠碱化(～pH13)，最后用1N盐酸调节到pH10。混合物用4∶1的氯仿/异丙醇提取。混合的提取物用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。往过滤液中加入过量的三氟乙酸，溶液真空浓缩。残余物从异丙醇中结晶，得到0.16克(92％)TFA盐形式的黄色产物。熔点245℃；C26H30N7O3的ESI-MS m/e计算值为488.2410，测量值为488.2420。
实施例CLVI制备3-(4-(4-乙基-1-哌嗪基)苯基)-5-(((4-吗啉基氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLV描述的相似方式制备，使用CXLVIII和乙醛作为起始材料。熔点245℃；C27H32N7O3的ESI-MS m/e计算值为502.2567，测量值为502.2555。
实施例CLVII制备3-(4-(4-异丙基-1-哌嗪基)苯基)-5-(((4-吗啉基氨基)羰基)氨基)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLV描述的相似方式制备，使用CXLVIII和丙酮作为起始材料。熔点253℃；C28H34N7O3的ESI-MS m/e计算值为516.2723，测量值为516.2726。
实施例CLVIII制备3-(4甲氧基苯基)-5-(2-苯甲酰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮步骤1.从13合成31
将苯胺31(0.5克，1.7毫摩尔)的二噁烷(10毫升)悬浮液在室温下用一部分三乙胺(0.48毫升，3.4毫摩尔)处理。然后加入一部分2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氯(SEMCl)(0.48毫升，2.6毫摩尔)，混合物加热回流2小时。反应物冷却，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。残余物从苯(3毫升)中得到，采用硅胶(10克)塞，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗提，直到所有的黄色都从硅胶塞中洗出。溶剂蒸发，残余物进行下一步。此材料溶解在二噁烷(10毫升)中，用一部分K2CO3(0.36克，2.6毫摩尔)处理。加入一部分苯基氯甲酸(0.27毫升，2.23毫摩尔)，反应物加热到50℃2小时。反应物冷却，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体(0.4克，43％)。熔点℃；C30H32N3O5Si的CIMS m/e计算值为542.2111，测量值为542.2101。
步骤2.从31合成实施例CLVIII将在DMSO(0.2毫升)中的化合物31(0.015克，0.03毫摩尔)用一部分苯基carbazte(phenylcarbazte)(0.008克，0.06毫摩尔)处理，加热到80℃30分钟。加热到65℃减压去掉溶剂。残余物溶解于乙醇(0.5毫升)，用4NHCl/二噁烷(0.4毫升)处理。混合物加热到80℃20分钟，然后冷却。过滤得到理想的产物，空气干燥(0.008克，62％)。熔点＞300℃；C26H27N4O4的CIMS m/e计算值为459.2032，测量值为459.1999。
实施例CLIX制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-异烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用4-吡啶基carbazate作为起始材料。熔点248℃；C24H19N6O4的CIMS m/e计算值为455.1468，测量值为455.1400。
实施例CLX制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用3-吡啶基carbazate作为起始材料。熔点227℃；C24H19N6O4的CIMS m/e计算值为455.1468，测量值为455.1487。
实施例CLXI制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(3，4-二羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用3，4-二羟基苯基carbazate作为起始材料。熔点＞300℃；C25H20N5O6的CIMS m/e计算值为486.1414，测量值为486.1497。
实施例CLXII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用4-羟基苯基carbazate作为起始材料。熔点283C；C25H20N5O5的CIMS m/e计算值为470.1464，测量值为470.1544。
实施例CLXIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(3-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用3-氨基苯基carbazate作为起始材料。熔点250℃；C25H21N6O5的CIMS m/e计算值为469.1624，测量值为469.1513。
实施例CLXIV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用4-氨基苯基carbazate作为起始材料。熔点247℃；C25H21N6O4的CIMS m/e计算值为469.1624，测量值为469.1528。
实施例CLXV制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(2-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用2-氨基苯基carbazate作为起始材料。熔点257℃；C25H21N6O4的CIMS m/e计算值为469.1624，测量值为469.1548。
实施例CLXVI制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(4-N，N-二甲基氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用4-N，N-二甲基氨基苯基carbazate作为起始材料。熔点259℃；C27H25N6O4的CIMS m/e计算值为497.1937，测量值为497.1876。
实施例CLXVII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-苯乙基乙酰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用苄基carbazate作为起始材料。熔点269℃；C26H25N5O4的CIMS m/e计算值为468.1672，测量值为468.1313。
实施例CLXVIII制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-(2-羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用2-羟基苯基carbazate作为起始材料。熔点280℃；C25H20N5O5的CIMS m/e计算值为470.1464，测量值为470.1419。
实施例CLXIX制备3-(4-甲氧苯基)-5-(2-甲氧基羰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮按照实施例CLVIII描述的相似方式制备，使用肼基甲酸甲酯作为起始材料。熔点＞300℃；C20H28N5O5的CIMS m/e计算值为408.1308，测量值为408.1397。
实施例CLXX制备中间产物CLXX制备中间产物CLXX，(N-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，3-二氧-茚满-4-基]-乙酰胺基)在Nugiel，D.A.；Etzkorn，A.M.，Vidwans，A.，Benfield，P.A.；Boisclair，M.；Burton，C.R.；Cox，S.；Czerniak，P.M.；Doleniak，D.；Seitz，S.P.J.Med.Chem.2001，44，1334-1336中已有描述，将其全部合并在此，如同全文阐述那样进行参考。
实施例CLXXI制备中间产物CLXXI合成4-氨基-2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-茚满-1，3-二酮将实施例1中制备的化合物(2.0克，5.93毫摩尔)溶解于含20％HCl的甲醇(50毫升)中。此溶液回流搅拌3小时。然后冷却到室温，搅拌过夜。产物过滤，乙醇(20毫升)洗涤，空气干燥，得到黄色固体产物(1.5克，85.7％)。熔点268-269℃；1H NMR(DMSOd6)δ8.17(d，J＝8.8HZ，2H)，7.49(t，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(m，2H)，3.88(s，1H)。
实施例CLXXII制备中间产物CLXXII合成[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，3-二氢-茚满-4-基]-氨基甲酸苯基酯将实施例CLXXI中制备的产物(1.5克，5.08毫摩尔)溶解于丙酮(40毫升)中，用碳酸钠(1.26克，15.24毫摩尔)和苯基氯甲酸(1.19克，7.62毫摩尔)处理，悬浮液50℃搅拌3小时。反应混合物用水(120毫升)稀释，乙酸乙酯(2×100毫升)提取。有机层分离，用盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压去掉溶剂，得到粘性的橙色的残余物。往此残余物中加入冷的乙醚(100毫升)，得到沉淀。收集沉淀，用乙醚(2×10毫升)洗涤，得到黄色的理想产物(1.65克，78％)。熔点256-258℃；1H NMR(DMSOd6)δ10.83(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.9Hz，2H)，7.54(m，3H)，7.28(m，3H)，7.09(t，1H)，6.89(d，J＝10.8Hz，2H)，3.81(s，3H)。
实施例CLXXIII制备[1-3-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-3-吗啉-4-基-脲
将置于无水DMSO(2毫升)中的实施例CLXXII制备的产物(0.03克，0.072毫摩尔)用4-氨基吗啉(0.0084克，0.082毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.005克，0.04毫摩尔)处理，加热到80℃3小时。减压去掉溶剂，残余物用乙醇磨碎，得到黑色固体。收集固体，用乙醇洗涤(5毫升)，得到三羰基脲(0.03克，100％)。三羰基脲中间产物(0.03克，0.078毫摩尔)在回流的乙醇(4毫升)中用水合肼(0.1毫升，3.21毫摩尔)和p-一水甲苯磺酸(0.01克，0.05毫摩尔)处理3小时。反应混合物冷却到室温，收集固体，用冷乙醇(2×2毫升)洗涤，空气干燥，得到微黄色的固体产物(0.012克，41.3％)。熔点290-291℃，1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(d，J＝6.8Hz，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(m，1H)，7.12(m，3H)，3.81(s，3H)，2.90(s，4H)，2.70(s，4H)，C22H22N5O4(M+H+)的HRMS计算值为420.1672，测量值为420.1688。
实施例CLXXIV制备[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲 将置于无水DMSO(2毫升)中的实施例CLXXII制备的产物(0.03克，0.072毫摩尔)用过量的氢氧化铵溶液和4-二甲基氨基吡啶(0.005克，0.04毫摩尔)处理，加热到80℃3小时。减压去掉溶剂，残余物用乙醇磨碎，得到黑色固体。收集固体，用乙醇洗涤(5毫升)，得到脲(0.03克，100％)。三羰基脲中间产物(0.03克，0.078毫摩尔)在回流的乙醇(4毫升)中用水合肼(0.1毫升，3.21毫摩尔)和p-一水甲苯磺酸(0.01克，0.05毫摩尔)处理3小时。反应混合物冷却到室温，收集固体，用冷乙醇(2×2毫升)洗涤，空气干燥，得到微黄色的固体产物(0.018克，62.4％)。熔点267-269℃，1HNMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.22(m，3H)，7.38(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)3.81(s，3H)，C16H15N4O3(M+H+)的HRMS计算值为335.1144，测量值为335.1162。
实施例CLXXV制备1-(2-氨基-环己基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲 将置于无水DMSO(2毫升)中的实施例CLXXII制备的产物(0.03克，0.072毫摩尔)用1，2-二氨基环己基(0.01克，0.082毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.005克，0.04毫摩尔)处理，加热到80℃3小时。减压去掉溶剂，残余物用乙醇磨碎，得到黑色固体。收集固体，用乙醇洗涤(5毫升)，得到三羰基脲(0.03克，100％)。三羰基脲中间产物(0.03克，0.078毫摩尔)在回流的乙醇(4毫升)中用水合肼(0.1毫升，3.21毫摩尔)和p-一水甲苯磺酸(0.01克，0.05毫摩尔)处理3小时。反应混合物冷却到室温，收集固体，用冷乙醇(2×2毫升)洗涤，空气干燥，得到微黄色的固体产物(0.01克，30.6％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.27(d，1H)，8.19(d，2H)，7.41(t，1H)，7.10(m，3H)，4.10(s，1H)，3.81(s，3H)，3.23(s，1H)，1.63(m，5H)，1.40(m，3H)。
实施例CLXXVI制备5-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将N-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-乙酰胺(如根据Nugiel，D.A.；Etzkorn，A.M.；Vidwans，A.；Benfield，P.A.；Boisclair，M.；Burton，C.R.；Cox，S.；Czerniak，P.M.；Doleniak，D.；Seitz，S.P.J.Med.Chem.2001，44，1334-1336生产)(1.0克，3.0毫摩尔)的甲醇(10毫升)悬浮液用浓HCl(1毫升)处理，加热回流。混合物搅拌2小时后，反应物冷却，过滤收集产物，得到呈绿色的固体(0.7克，81％)。熔点273℃；NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，8.3(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(d，J＝8.8Hz，2H)，7.5(t，J＝7.7Hz，1H)，7.2(d，J＝7.0Hz，1H)，7.1(d，J＝8.8Hz，2H)，3.8(s，3H)，C17H14N3O2(M+H)的HRMSm/e计算值为292.1086，测量值为292.1080。
实施例CLXXVII制备2-氯-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-乙酰胺
将实施例CLXXVI制备的产物(0.2克，0.7毫摩尔)的二噁烷(10毫升)悬浮液用含水饱和NaHCO3(3毫升)和氯乙酰氯(3毫升，0.21毫摩尔)处理，反应物加热到50℃，搅拌2小时。然后反应物冷却，倒入水(20毫升)中，乙酸乙酯(100毫升)提取，有机层分离，干燥(MgSO4)，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体产物(0.09克，35％)。熔点＞300℃；NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，11.3(s，1H)，8.3(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(d，J＝8.8Hz，2H)，7.5(t，J＝7.7Hz，1H)，7.2(d，J＝7.0Hz，1H)，7.1(d，J＝8.8Hz，2H)，4.5(s，2H)，3.8(s，3H)；C19H15N3O3Cl(M+H)的HRMS m/e计算值为368.0802，测量值为368.0818。
实施例CLXXVIII制备2-(4-氨甲基-哌啶-1-基)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-乙酰胺 将实施例CLXXVII制备的产物(0.015克，0.04毫摩尔)的乙醇(1毫升)悬浮液用4-氨甲基哌啶(0.75毫升)处理，置于密闭的管中，加热到80℃3小时。反应物冷却，减压去掉溶剂。残余物从乙醇中结晶，得到黄色固体产物(0.009克，62％)。熔点＞300℃；NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs，1H)，11.3(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(d，J＝8.8Hz，2H)，7.5(t，J＝7.7Hz，1H)，7.2(d，J＝7.0Hz，1H)，7.1(d，J＝8.8Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.2(bs，2H)，2.9(bs，2H)，2.5(d，J＝8.0Hz，2H)，2.2(t，J＝8.0Hz，2H)，1.6(m，5H)；C25H28N5O3(M+H)的HRMSm/e计算值为446.2192，测量值为446.2169，分析(C25H27N5O3)C，H，N。
实施例CLXXIX制备2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲氧羰基胺-茚满-1，3-二酮 将3-甲氧基羰基胺-苯二甲酸二甲基酯(1克，4.8毫摩尔)和4-甲氧基苯乙酮(0.72克，4.8毫摩尔)的无水DMF(3毫升)溶液加热到90℃，加入一部分氢化钠(0.21克，油中60％悬浮，5.2毫摩尔)，放热反应变成深红色。20分钟后，反应物冷却到室温，用水(25毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升)提取，含水相分离。含水相用2N的HCl酸化到pH2，收集粗产物。乙醇中结晶，得到理想的黄色产物(0.4克，30％)。ESIMS 352(M-H，100％)。
实施例CLXXX制备3-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基胺-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-4-酮 将2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲氧羰基胺-茚满-1，3-二酮(0.2克，0.6毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液用水合肼(0.1毫升，1.8毫摩尔)和p-TsOH(3毫克)处理。反应物加热回流，搅拌2小时。反应物冷却到室温，产物从反应混合物中结晶。过滤收集黄色固体产物(0.1克，50％)。熔点＞300℃；C19H16N3O4(M+H)的HRMS m/e计算值为350.1141，测量值为350.1168。
应用抑制激酶/细胞周期蛋白复合体酶促活性测定了本发明中公开的几种化合物对cdk4/D1和cdk2/E激酶复合体的抑制活性。简要地，体外测定采用表达或者激酶或者随后的相应调节单位的昆虫细胞的细胞裂解物。cdk2/细胞周期蛋白E是从表达His-标记的cdk2和细胞周期蛋白E的昆虫细胞中纯化的。cdk/细胞周期蛋白的裂解物在微滴定型板中结合，同时还有适合于激酶的缓冲液，浓度为50毫摩尔的32P-标记的ATP，GST-Rb融化蛋白和不同浓度的检测化合物。激酶反应用放射标记的ATP进行，然后通过加入大量的EDTA和未标记的ATP使反应有效的停止。GST-Rb标记的蛋白从GST-琼脂糖凝胶珠悬浮液中分离，洗涤，再悬浮于闪烁材料中，在闪烁计数器中检测32p的活性。计算每一种化合物在50％的激酶活性被抑制时的化合物浓度。假如化合物的IC50被发现小于1μM，那么就认为此化合物有活性。
抑制HCT116癌细胞的增生作用为了检测本发明中公开的几种化合物的细胞内活性，我们检测这些化合物对培养的HCT116细胞的作用，并且使用硫代罗丹明B用细胞毒性比色法(Skehan et al.J.Natl.cancer Inst.821107-12，1990)确定它们对细胞周期过程的作用。简要地，HCT116细胞可以在被检测化合物浓度增加时培养。在选择的时间点，细胞群用三氯乙酸固定，用硫代罗丹明B(SRB)染色，通过洗涤去掉未结合的染料，蛋白结合的染色可以被提取以用于确定光密度。假如IC50发现小于10μM，化合物被认为有活性。
表1 实施例R1R2质量 熔点#(M+H) (℃)I 甲基 4-甲氧苯基334 268II氯甲基(ClCH2)4-甲氧苯基382 274III 环丙基4-甲氧苯基360 289IV异丙基4-甲氧苯基362 288V 乙基 4-甲氧苯基348 287VI环戊基4-甲氧苯基388 267VII 环丁基4-甲氧苯基374 297VIII 苄基 4-甲氧苯基410 280IX正丙基4-甲氧苯基362 282X 4-氯苯基甲基 4-甲氧苯基444 238XI3-甲氧基苯基甲基 4-甲氧苯基440 ＞300XII 4-甲氧基苯基甲基 4-甲氧苯基440 280XIII 3，4-二甲氧基苯基甲 4-甲氧苯基470 ＞300基XIV 2，5-二甲氧基苯基甲 4-甲氧苯基470 226基XV甲基 2-甲氧苯基334 276XVI 甲基 3，4-二甲氧苯 364 ＞300基XVII 3，4-(OCH2O)C6H4CH24-甲氧苯基454 297XVIII 3-噻吩甲基4-甲氧苯基416 293XIX 2-甲氧苯基甲基4-甲氧苯基440 255
XX 3，4-二氯氧基苯基甲 4-甲氧苯基479 299基XXI 2，4-二氯氧基苯基甲 4-甲氧苯基479 286基XXII2-氯苯基甲基 4-甲氧苯基444 300XXIII 氨基甲基 4-甲氧苯基349 ＞300XXIV羟乙基氨基甲基4-甲氧苯基393 243XXV 二甲基氨基甲基4-甲氧苯基377 279XXVI哌嗪基甲基4-甲氧苯基418 277XXVII 4-甲基-哌嗪基甲基 4-甲氧苯基432 ＞300XXVIII 4-羟乙基-哌嗪基甲 4-甲氧苯基462 ＞300基XXIX哌啶基甲基4-甲氧苯基417 291XXX 4-氨基甲基-哌啶基 4-甲氧苯基446 ＞300甲基XXXI乙基氨基甲基 4-甲氧苯基377 250XXXII 硫代吗啉基甲基4-甲氧苯基435 298XXXIII 吗啉基甲基4-甲氧苯基419 295XXXIV 吡咯烷基甲基 4-甲氧苯基403 279XXXV4-吡啶基亚甲基氨甲4-甲氧苯基440 ＞300基XXXVI 4-乙酰胺基苯基甲基4-甲氧苯基467 268XXXVII 4-甲氧基羰基氨基苯4-甲氧苯基483 257基甲基XXXVIII 4-氨甲基羰基氨基苯4-甲氧苯基482 228基甲基XXXIX 4-二甲基氨甲基羰基4-甲氧苯基510 ＞300氨基苄基XL 4-叠氮苯基甲基4-甲氧苯基451 ＞300XLI 4-氨基苯基甲基4-甲氧苯基425 283XLII苯基氨基 4-甲氧苯基411 ＞300
XLIII 丙基氨基 4-甲氧苯基 377252XLIV4-氨基苄基氨基 4-甲氧苯基 440＞300XLV 4-吡啶基甲基氨基 4-甲氧苯基 426＞300XLVI甲基 4-羟苯基 320＞300XLVII 氢 4-甲氧苯基 320280XLVIII 甲基 3-吡啶基 305＞300XLIX甲基 4-吡啶基 305＞300L 氢 4-吡啶基 291＞300LI 甲基 苯基 305＞300LII 甲基 4-甲基硫苯基 351283LIII甲基 4-甲基磺酰苯 383＞300基LIV 甲基 4-二甲基氨基 348＞300苯基LV 吗啉基甲基 4-二甲基氨基 432＞300苯基LVI 二甲基氨基甲基 4-二甲基氨基 390＞300苯基LVII甲基 4-(哌啶基)苯 388291基LVIII 甲基 4-(吗啉基)苯 389＞300基LIX 甲基 4-乙氧基苯基 349288LX 甲基 4-丁基苯基 361259LXI 甲基 4-乙基苯基 322294LXII甲基 4-正丙基苯基 347269LXIII 氨基 4-甲氧苯基 335＞300LXIV二甲基氨基氨基 4-甲氧苯基 378＞300LXV 甲基氨基 4-甲氧苯基 349＞300LXVI吗啉基氨基 4-甲氧苯基 420＞300LXVII 顺-1，2-二氨基环己基 4-甲氧苯基 432＞300
LXVIII4-甲基哌嗪基氨基 4-甲氧苯基 433＞300LXVIX 4-尿甲基piperadinyl 4-甲氧苯基 489＞300甲基LXX 4-(2-吡啶基)哌嗪 4-甲氧苯基 495＞300基甲基LXXI 4-(氨乙基)哌嗪基 4-甲氧苯基 461＞300甲基LXXII 4-氨基哌啶基甲基 4-甲氧苯基 460＞300LXXIII4-羟基哌啶基甲基 4-甲氧苯基 433＞300LXXIV 4-羟甲基哌啶基甲基4-甲氧苯基 447＞300LXXV 4-氨基哌嗪基甲基 4-甲氧苯基 493＞300LXXVI 4-二甲基氨基 4-甲氧苯基 492＞300piperadinyl甲基LXXVII4-氨基piperadinyl甲 4-甲氧苯基 464＞300基LXXVIII 4-甲基-哌嗪基甲基 4-二甲基氨基445＞300苯基LXXIX 4-氨基甲基-哌啶基 4-二甲基氨基459NA甲基 苯基LXXX 4-羟基-哌啶基甲基 4-二甲基氨基446267苯基LXXXI 吗啉基甲基4-(吗啉基)苯474258基LXXXII4-甲基-哌嗪基甲基 4-(吗啉基)苯487258基LXXXIII 4-羟基-哌啶基甲基 4-(吗啉基)苯488245基LXXXIV4-氨基甲基-哌啶基 4-(吗啉基)苯501240甲基 基LXXXV 4-甲基-哌嗪基氨基 4-二甲基氨基446＞300苯基
LXXXVI甲基 异丙基 270 ＞250LXXXVII 甲基 环丙基(c-丙基) 268 220LXXXVIII 甲基 叔丁基(t-丁基) 284 ＞250LXXXIX甲基 2-噻吩基310 269XC甲基 3-甲基-2-噻吩 324 275基XCI 氨基 乙基257 ＞250XCII 氨基 正丙基 271 187XCIII 氨基 异丙基 271 ＞250XCIV 氨基 环丙基 267(M-H) 252XCV 氨基 环己基(c-己基) 311 178XCVI 氨基 2-噻吩基310(M+) 214XCVII 氨基 3-甲基-2-噻吩 325 270基XCVIII氨基 5-甲基-2-噻吩 325 ＞280基XCIX 氨基 5-乙基羧基-2- 383 ＞280噻吩基C 氨基 3-噻吩基311 ＞280CI氨基 5-氯-3-噻吩基 345 ＞300CII 氨基 2，5-二甲基-3- 339 ＞280噻吩基CIII 氨基 2-呋喃基295 278CIV 二甲基氨基氨基异丙基 314 231CV二甲基氨基氨基环丙基 312CVI 二甲基氨基氨基环己基 354 229CVII 二甲基氨基氨基2-噻吩基354 279CVIII 二甲基氨基氨基5-甲氧基-2-噻 384 280吩基CIX 二甲基氨基氨基5-甲基-2-噻吩 368 ＞280基
CX 二甲基氨基氨基 5-乙基羧基-2- 426252噻吩基CXI 二甲基氨基氨基 3-噻吩基354202CXII氨基1-甲基-3-吡咯 308＞300基CXIII 二甲基氨基氨基 2，5-二甲基-3- 382252噻吩基CXIV二甲基氨基氨基 2-呋喃基338202CXV 4-氨甲酰基-哌啶基 异丙基 396224甲基CXVI4-氨甲酰基-哌啶基 环己基 436228甲基CXVII 4-氨甲基-哌啶基甲 乙基368174基CXVIII 4-氨甲基-哌啶基甲 异丙基 382218基CXVIX 4-氨甲基-哌啶基甲 环丙基 380138基CXX 4-氨甲基-哌啶基甲 环己基 422196基CXXI4-甲基-哌嗪基氨基 异丙基 369231CXXII 4-甲基-哌嗪基氨基 5-乙基羧基-2- 481249噻吩基CXXIII 4-甲基-哌嗪基氨基 5-羧基-2-噻吩 453270基CXXIV 4-甲基-哌嗪基氨基 2，5-二甲基-3- 437250噻吩基CXXV吗啉基氨基 异丙基 354256(M-H)CXXVI 吗啉基氨基 4-甲基羧基-哌 455216啶基
CXXVII 吗啉基氨基5-甲基-2-噻吩 410261基CXXVIII 吗啉基氨基5-氯-3-噻吩基 430259CXXIX吗啉基氨基2，5-二甲基-3- 424＞280噻吩基CXXX 吗啉基氨基5-乙基羧基-2- 468258噻吩基CXXXI吗啉基氨基5-羧基-2-噻吩 440273基CXXXII 吗啉基氨基5-苄基羧酰胺 529275-2-噻吩基CXXXIII 吗啉基氨基5-(4-甲基-哌 537190嗪基)羧酰胺-2-噻吩基CXXXIV 吗啉基氨基5-(1-甲基-吡 550235咯烷基)乙基羧酰胺-2-噻吩基CXXXV吗啉基氨基5-二甲基氨基 482201羧酰胺-2-噻吩基CXXXVI 吗啉基氨基5-二甲基氨基 510190乙基羧酰胺-2-噻吩基CXXXVII 吗啉基氨基5-(1-吡咯烷基) 536224乙基羧酰胺-2-噻吩基CXXXVIII 吗啉基氨基5-(1-吗啉基) 552241乙基)羧酰胺-2-噻吩基CXXXIX 吗啉基氨基5-吗啉基羧酰 524271
胺-2-噻吩基CXL 吗啉基氨基 5-(1-吡咯烷 564260酮基)丙基羧酰胺-2-噻吩基CXLI吗啉基氨基 5-(3-吡啶基) 544203乙基羧酰胺-2-噻吩基CXLII 吗啉基氨基 5-(1-咪唑基) 547263丙基)羧酰胺-2-噻吩基CXLIII 吗啉基氨基 5-(2-吡啶基) 544＞280乙基羧酰胺-2-噻吩基CXLIV 吗啉基氨基 5-(3-吡啶基) 530239甲基羧酰胺-2-噻吩基CXLV吗啉基氨基 5-(1-哌啶基) 550228乙基羧酰胺-2-噻吩基CXLVI 甲基 4-三氟甲基苯 370＞300基(M-H)CXLVII 吗啉基氨基 4-(4-丁氧羰基 574242-哌嗪基)苯基CXLVIII 吗啉基氨基 4-(哌嗪基)苯 474263基CXLIX 氨基 4-(哌嗪基)苯 389257基CL 肼 4-(哌嗪基)苯 404257基CLI 二甲胺甲基 4-(哌嗪基)苯 431243基
CLII 吗啉基甲基 4-(哌嗪基)苯 473259基CLIII 4-甲基-哌嗪基甲基4-(哌嗪基)苯 486NA基CLIV 4-氨甲基-哌啶基甲4-(哌嗪基)苯 500239基 基CLV 吗啉基氨基 4-(4-甲基-哌 488245嗪基)苯基CLVI 吗啉基氨基 4-(4-乙基-哌 502245嗪基)苯基CLVII 吗啉基氨基 4-(4-异丙基- 516253哌嗪基)苯基CLVIII苯甲酰基肼 4-甲氧苯基 459＞300CLIX 4-吡啶基酰基肼 4-甲氧苯基 455248CLX 3-吡啶基酰基肼 4-甲氧苯基 455227CLXI 3，4-二羟基-苯甲酰基 4-甲氧苯基 486＞300肼CLXII 4-羟基-苯甲酰基肼4-甲氧苯基 470283CLXIII3-氨基-苯甲酰基肼4-甲氧苯基 469250CLXIV 4-氨基-苯甲酰基肼4-甲氧苯基 469247CLXV 2-氨基-苯甲酰基肼4-甲氧苯基 469257CLXVI 4-N，N-二甲基氨基- 4-甲氧苯基 497259苯甲酰基肼CLXVII苯乙基酰基肼 4-甲氧苯基 468269CLXVIII 2-羟基-苯甲酰基肼4-甲氧苯基 470280CLXIX 甲氧基羰基肼 4-甲氧苯基 408＞300
表2 实施例编号R1R2100 2-吡啶基甲基 4-甲氧苯基101 2-吡啶基甲基 4-甲氧苯基102 2-吡啶基甲基 4-氨基苯基103 2-吡啶基甲基 3-氨基苯基104 2-吡啶基甲基 2-氨基苯基105 2-吡啶基甲基 4-二甲基氨基苯基106 2-吡啶基甲基 3-二甲基氨基苯基107 2-吡啶基甲基 2-二甲基氨基苯基108 2-吡啶基甲基 4-吡啶基109 2-吡啶基甲基 3-吡啶基110 2-吡啶基甲基 2-吡啶基111 2-吡啶基甲基 2-噻唑基112 2-吡啶基甲基 2-吡唑基113 2-吡啶基甲基 5-异喹啉基114 2-吡啶基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基115 2-吡啶基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基116 2-吡啶基甲基 2-咪唑基117 2-吡啶基甲基 2-噁唑基118 2-吡啶基甲基 4-异噁唑基119 2-吡啶基甲基 4-羟苯基120 2-吡啶基甲基 3-羟苯基121 2-吡啶基甲基 3，4-二羟苯基
122 2-吡啶基甲基 4-氨甲基苯基123 2-吡啶基甲基 3-氨甲基苯基124 3-吡啶基甲基 4-甲氧苯基125 3-吡啶基甲基 3-甲氧苯基126 3-吡啶基甲基 4-氨基苯基127 3-吡啶基甲基 3-氨基苯基128 3-吡啶基甲基 2-氨基苯基129 3-吡啶基甲基 4-二甲基氨基苯基130 3-吡啶基甲基 3-二甲基氨基苯基131 3-吡啶基甲基 2-二甲基氨基苯基132 3-吡啶基甲基 4-吡啶基133 3-吡啶基甲基 3-吡啶基134 3-吡啶基甲基 2-吡啶基135 3-吡啶基甲基 2-噻唑基136 3-吡啶基甲基 2-吡唑基137 3-吡啶基甲基 5-异喹啉基138 3-吡啶基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基139 3-吡啶基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基140 3-吡啶基甲基 2-咪唑基141 3-吡啶基甲基 2-噁唑基142 3-吡啶基甲基 4-异噁唑基143 3-吡啶基甲基 4-羟基苯基144 3-吡啶基甲基 3-羟基苯基145 3-吡啶基甲基 3，4-二羟基苯基146 3-吡啶基甲基 4-氨甲基苯基147 3-吡啶基甲基 3-氨甲基苯基148 4-吡啶基甲基 4-甲氧苯基149 4-吡啶基甲基 3-甲氧苯基150 4-吡啶基甲基 4-氨基苯基151 4-吡啶基甲基 3-氨基苯基152 4-吡啶基甲基 2-氨基苯基
153 4-吡啶基甲基 4-二甲基氨基苯基154 4-吡啶基甲基 3-二甲基氨基苯基155 4-吡啶基甲基 2-二甲基氨基苯基156 4-吡啶基甲基 4-吡啶基157 4-吡啶基甲基 3-吡啶基158 4-吡啶基甲基 2-吡啶基159 4-吡啶基甲基 2-噻唑基160 4-吡啶基甲基 2-吡唑基161 4-吡啶基甲基 5-异喹啉基162 4-吡啶基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基163 4-吡啶基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基164 4-吡啶基甲基 2-咪唑基165 4-吡啶基甲基 2-噁唑基166 4-吡啶基甲基 4-异噁唑基167 4-吡啶基甲基 4-羟基苯基168 4-吡啶基甲基 3-羟基苯基169 4-吡啶基甲基 3，4-二羟基苯基170 4-吡啶基甲基 4-氨甲基苯基171 4-吡啶基甲基 3-氨甲基苯基172 2-氨基苄基4-甲氧苯基173 2-氨基苄基3-甲氧苯基174 2-氨基苄基4-氨基苯基175 2-氨基苄基3-氨基苯基176 2-氨基苄基2-氨基苯基177 2-氨基苄基4-二甲基氨基苯基178 2-氨基苄基3-二甲基氨基苯基179 2-氨基苄基2-二甲基氨基苯基180 2-氨基苄基4-吡啶基181 2-氨基苄基3-吡啶基182 2-氨基苄基2-吡啶基183 2-氨基苄基2-噻唑基
184 2-氨基苄基 2-吡唑基185 2-氨基苄基 5-异喹啉基186 2-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基187 2-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基188 2-氨基苄基 2-咪唑基189 2-氨基苄基 2-噁唑基190 2-氨基苄基 4-异噁唑基191 2-氨基苄基 4-羟基苯基192 2-氨基苄基 3-羟基苯基193 2-氨基苄基 3，4-二羟基苯基194 2-氨基苄基 4-氨甲基苯基195 2-氨基苄基 3-氨甲基苯基196 3-氨基苄基 3-甲氧苯基197 3-氨基苄基 4-氨基苯基198 3-氨基苄基 3-氨基苯基199 3-氨基苄基 2-氨基苯基200 3-氨基苄基 4-二甲基氨基苯基201 3-氨基苄基 3-二甲基氨基苯基202 3-氨基苄基 2-二甲基氨基苯基203 3-氨基苄基 4-吡啶基204 3-氨基苄基 3-吡啶基205 3-氨基苄基 2-吡啶基206 3-氨基苄基 2-噻唑基207 3-氨基苄基 2-吡唑基208 3-氨基苄基 5-异喹啉基209 3-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基210 3-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基211 3-氨基苄基 2-咪唑基212 3-氨基苄基 2-噁唑基213 3-氨基苄基 4-异噁唑基214 3-氨基苄基 4-羟基苯基
215 3-氨基苄基 3-羟基苯基216 3-氨基苄基 3，4-二羟基苯基217 3-氨基苄基 4-氨甲基苯基218 3-氨基苄基 3-氨甲基苯基219 4-氨基苄基 3-甲氧苯基220 4-氨基苄基 4-氨基苯基221 4-氨基苄基 3-氨基苯基222 4-氨基苄基 2-氨基苯基223 4-氨基苄基 4-二甲基氨基苯基224 4-氨基苄基 3-二甲基氨基苯基225 4-氨基苄基 2-二甲基氨基苯基226 4-氨基苄基 4-吡啶基227 4-氨基苄基 3-吡啶基228 4-氨基苄基 2-吡啶基229 4-氨基苄基 2-噻唑基230 4-氨基苄基 2-吡唑基231 4-氨基苄基 5-异喹啉基232 4-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基233 4-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基234 4-氨基苄基 2-咪唑基235 4-氨基苄基 2-噁唑基236 4-氨基苄基 4-异噁唑基237 4-氨基苄基 4-羟基苯基238 4-氨基苄基 3-羟基苯基239 4-氨基苄基 3，4-二羟基苯基240 4-氨基苄基 4-氨甲基苯基241 4-氨基苄基 3-氨甲基苯基242 2-甲氧基苄基 3-甲氧苯基243 2-甲氧基苄基 4-氨基苯基244 2-甲氧基苄基 3-氨基苯基245 2-甲氧基苄基 2-氨基苯基
246 2-甲氧基苄基 4-二甲基氨基苯基247 2-甲氧基苄基 3-二甲基氨基苯基248 2-甲氧基苄基 2-二甲基氨基苯基249 2-甲氧基苄基 4-吡啶基250 2-甲氧基苄基 3-吡啶基251 2-甲氧基苄基 2-吡啶基252 2-甲氧基苄基 2-噻唑基253 2-甲氧基苄基 2-吡唑基254 2-甲氧基苄基 5-异喹啉基255 2-甲氧基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基256 2-甲氧基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基257 2-甲氧基苄基 2-咪唑基258 2-甲氧基苄基 2-噁唑基259 2-甲氧基苄基 4-异噁唑基260 2-甲氧基苄基 4-羟基苯基261 2-甲氧基苄基 3-羟基苯基262 2-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基263 2-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基264 2-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基265 3-甲氧基苄基 3-甲氧苯基266 3-甲氧基苄基 4-氨基苯基267 3-甲氧基苄基 3-氨基苯基268 3-甲氧基苄基 2-氨基苯基269 3-甲氧基苄基 4-二甲基氨基苯基270 3-甲氧基苄基 3-二甲基氨基苯基271 3-甲氧基苄基 2-二甲基氨基苯基272 3-甲氧基苄基 4-吡啶基273 3-甲氧基苄基 3-吡啶基274 3-甲氧基苄基 2-吡啶基275 3-甲氧基苄基 2-噻唑基276 3-甲氧基苄基 2-吡唑基
277 3-甲氧基苄基 5-异喹啉基278 3-甲氧基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基279 3-甲氧基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基280 3-甲氧基苄基 2-咪唑基281 3-甲氧基苄基 2-噁唑基282 3-甲氧基苄基 4-异噁唑基283 3-甲氧基苄基 4-羟基苯基284 3-甲氧基苄基 3-羟基苯基285 3-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基286 3-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基287 3-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基288 4-甲氧基苄基 3-甲氧苯基289 4-甲氧基苄基 4-氨基苯基290 4-甲氧基苄基 3-氨基苯基291 4-甲氧基苄基 2-氨基苯基292 4-甲氧基苄基 4-二甲基氨基苯基293 4-甲氧基苄基 3-二甲基氨基苯基294 4-甲氧基苄基 2-二甲基氨基苯基295 4-甲氧基苄基 4-吡啶基296 4-甲氧基苄基 3-吡啶基297 4-甲氧基苄基 2-吡啶基298 4-甲氧基苄基 2-噻唑基299 4-甲氧基苄基 2-吡唑基300 4-甲氧基苄基 5-异喹啉基301 4-甲氧基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基302 4-甲氧基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基303 4-甲氧基苄基 2-咪唑基304 4-甲氧基苄基 2-噁唑基305 4-甲氧基苄基 4-异噁唑基306 4-甲氧基苄基 4-羟基苯基307 4-甲氧基苄基 3-羟基苯基
308 4-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基309 4-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基310 4-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基311 2-羟基苄基 4-甲氧苯基312 2-羟基苄基 3-甲氧苯基313 2-羟基苄基 4-氨基苯基314 2-羟基苄基 3-氨基苯基315 2-羟基苄基 2-氨基苯基316 2-羟基苄基 4-二甲基氨基苯基317 2-羟基苄基 3-二甲基氨基苯基318 2-羟基苄基 2-二甲基氨基苯基319 2-羟基苄基 4-吡啶基320 2-羟基苄基 3-吡啶基321 2-羟基苄基 2-吡啶基322 2-羟基苄基 2-噻唑基323 2-羟基苄基 2-吡唑基324 2-羟基苄基 5-异喹啉基325 2-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基326 2-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基327 2-羟基苄基 2-咪唑基328 2-羟基苄基 2-噁唑基329 2-羟基苄基 4-异噁唑基330 2-羟基苄基 4-羟基苯基331 2-羟基苄基 3-羟基苯基332 2-羟基苄基 3，4-二羟基苯基333 2-羟基苄基 4-氨甲基苯基334 2-羟基苄基 3-氨甲基苯基335 3-羟基苄基 4-甲氧苯基336 3-羟基苄基 3-甲氧苯基337 3-羟基苄基 4-氨基苯基338 3-羟基苄基 3-氨基苯基
339 3-羟基苄基 2-氨基苯基340 3-羟基苄基 4-二甲基氨基苯基341 3-羟基苄基 3-二甲基氨基苯基342 3-羟基苄基 2-二甲基氨基苯基343 3-羟基苄基 4-吡啶基344 3-羟基苄基 3-吡啶基345 3-羟基苄基 2-吡啶基346 3-羟基苄基 2-噻唑基347 3-羟基苄基 2-吡唑基348 3-羟基苄基 5-异喹啉基349 3-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基350 3-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基351 3-羟基苄基 2-咪唑基352 3-羟基苄基 2-噁唑基353 3-羟基苄基 4-异噁唑基354 3-羟基苄基 4-羟基苯基355 3-羟基苄基 3-羟基苯基356 3-羟基苄基 3，4-二羟基苯基357 3-羟基苄基 4-氨甲基苯基358 3-羟基苄基 3-氨甲基苯基359 4-羟基苄基 4-甲氧苯基360 4-羟基苄基 3-甲氧苯基361 4-羟基苄基 4-氨基苯基362 4-羟基苄基 3-氨基苯基363 4-羟基苄基 2-氨基苯基364 4-羟基苄基 4-二甲基氨基苯基365 4-羟基苄基 3-二甲基氨基苯基366 4-羟基苄基 2-二甲基氨基苯基367 4-羟基苄基 4-吡啶基368 4-羟基苄基 3-吡啶基369 4-羟基苄基 2-吡啶基
370 4-羟基苄基 2-噻唑基371 4-羟基苄基 2-吡唑基372 4-羟基苄基 5-异喹啉基373 4-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基374 4-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基375 4-羟基苄基 2-咪唑基376 4-羟基苄基 2-噁唑基377 4-羟基苄基 4-异噁唑基378 4-羟基苄基 4-羟基苯基379 4-羟基苄基 3-羟基苯基380 4-羟基苄基 3，4-二羟基苯基381 4-羟基苄基 4-氨甲基苯基382 4-羟基苄基 3-氨甲基苯基383 4-氯苄基 3-甲氧苯基384 4-氯苄基 4-氨基苯基385 4-氯苄基 3-氨基苯基386 4-氯苄基 2-氨基苯基387 4-氯苄基 4-二甲基氨基苯基388 4-氯苄基 3-二甲基氨基苯基389 4-氯苄基 2-二甲基氨基苯基390 4-氯苄基 4-吡啶基391 4-氯苄基 3-吡啶基392 4-氯苄基 2-吡啶基393 4-氯苄基 2-噻唑基394 4-氯苄基 2-吡唑基395 4-氯苄基 5-异喹啉基396 4-氯苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基397 4-氯苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基398 4-氯苄基 2-咪唑基399 4-氯苄基 2-噁唑基400 4-氯苄基 4-异噁唑基
401 4-氯苄基 4-羟基苯基402 4-氯苄基 3-羟基苯基403 4-氯苄基 3，4-二羟基苯基404 4-氯苄基 4-氨甲基苯基405 4-氯苄基 3-氨甲基苯基406 2-氨甲基苄基 4-甲氧苯基407 2-氨甲基苄基 3-甲氧苯基408 2-氨甲基苄基 4-氨基苯基409 2-氨甲基苄基 3-氨基苯基410 2-氨甲基苄基 2-氨基苯基411 2-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基412 2-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基413 2-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基414 2-氨甲基苄基 4-吡啶基415 2-氨甲基苄基 3-吡啶基416 2-氨甲基苄基 2-吡啶基417 2-氨甲基苄基 2-噻唑基418 2-氨甲基苄基 2-吡唑基419 2-氨甲基苄基 5-异喹啉基420 2-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基421 2-氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基422 2-氨甲基苄基 2-咪唑基423 2-氨甲基苄基 2-噁唑基424 2-氨甲基苄基 4-异噁唑基425 2-氨甲基苄基 4-羟基苯基426 2-氨甲基苄基 3-羟基苯基427 2-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基428 2-氨甲基苄基 4-氨甲基苯基429 2-氨甲基苄基 3-氨甲基苯基430 3-氨甲基苄基 4-甲氧苯基431 3-氨甲基苄基 3-甲氧苯基
432 3-氨甲基苄基 4-氨基苯基433 3-氨甲基苄基 3-氨基苯基434 3-氨甲基苄基 2-氨基苯基435 3-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基436 3-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基437 3-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基438 3-氨甲基苄基 4-吡啶基439 3-氨甲基苄基 3-吡啶基440 3-氨甲基苄基 2-吡啶基441 3-氨甲基苄基 2-噻唑基442 3-氨甲基苄基 2-吡唑基443 3-氨甲基苄基 5-异喹啉基444 3-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基445 3-氨甲基苄基 3，4-次乙基二羟基苯基446 3-氨甲基苄基 2-咪唑基447 3-氨甲基苄基 2-噁唑基448 3-氨甲基苄基 4-异噁唑基449 3-氨甲基苄基 4-羟基苯基450 3-氨甲基苄基 3-羟基苯基451 3-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基452 3-氨甲基苄基 4-氨甲基苯基453 3-氨甲基苄基 3-氨甲基苯基454 4-氨甲基苄基 4-甲氧苯基455 4-氨甲基苄基 3-甲氧苯基456 4-氨甲基苄基 4-氨基苯基457 4-氨甲基苄基 3-氨基苯基458 4-氨甲基苄基 2-氨基苯基459 4-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基460 4-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基461 4-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基462 4-氨甲基苄基 4-吡啶基
463 4-氨甲基苄基 3-吡啶基464 4-氨甲基苄基 2-吡啶基465 4-氨甲基苄基 2-噻唑基466 4-氨甲基苄基 2-吡唑基467 4-氨甲基苄基 5-异喹啉基468 4-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基469 4-氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基470 4-氨甲基苄基 2-咪唑基471 4-氨甲基苄基 2-噁唑基472 4-氨甲基苄基 4-异噁唑基473 4-氨甲基苄基 4-羟基苯基474 4-氨甲基苄基 3-羟基苯基475 4-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基476 4-氨甲基苄基 4-氨甲基苯基477 4-氨甲基苄基 3-氨甲基苯基478 2-二甲基氨甲基苄基 4-甲氧苯基479 2-二甲基氨甲基苄基 3-甲氧苯基480 2-二甲基氨甲基苄基 4-氨基苯基481 2-二甲基氨甲基苄基 3-氨基苯基482 2-二甲基氨甲基苄基 2-氨基苯基483 2-二甲基氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基484 2-二甲基氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基485 2-二甲基氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基486 2-二甲基氨甲基苄基 4-吡啶基487 2-二甲基氨甲基苄基 3-吡啶基488 2-二甲基氨甲基苄基 2-吡啶基489 2-二甲基氨甲基苄基 2-噻唑基490 2-二甲基氨甲基苄基 2-吡唑基491 2-二甲基氨甲基苄基 5-异喹啉基492 2-二甲基氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基493 2-二甲基氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基
494 2-二甲基氨甲基苄基2-咪唑基495 2-二甲基氨甲基苄基2-噁唑基496 2-二甲基氨甲基苄基4-异噁唑基497 2-二甲基氨甲基苄基 4-羟基苯基498 2-二甲基氨甲基苄基3-羟基苯基499 2-二甲基氨甲基苄基3，4-二羟基苯基500 2-二甲基氨甲基苄基4-氨甲基苯基501 2-二甲基氨甲基苄基3-氨甲基苯基502 3-二甲基氨甲基苄基4-甲氧苯基503 3-二甲基氨甲基苄基3-甲氧苯基504 3-二甲基氨甲基苄基4-氨基苯基505 3-二甲基氨甲基苄基3-氨基苯基506 3-二甲基氨甲基苄基2-氨基苯基507 3-二甲基氨甲基苄基4-二甲基氨基苯基508 3-二甲基氨甲基苄基3-二甲基氨基苯基509 3-二甲基氨甲基苄基2-二甲基氨基苯基510 3-二甲基氨甲基苄基4-吡啶基511 3-二甲基氨甲基苄基3-吡啶基512 3-二甲基氨甲基苄基2-吡啶基513 3-二甲基氨甲基苄基2-噻唑基514 3-二甲基氨甲基苄基2-吡唑基515 3-二甲基氨甲基苄基5-异喹啉基516 3-二甲基氨甲基苄基3，4-亚甲基二羟基苯基517 3-二甲基氨甲基苄基3，4-亚乙基二羟基苯基518 3-二甲基氨甲基苄基2-咪唑基519 3-二甲基氨甲基苄基2-噁唑基520 3-二甲基氨甲基苄基4-异噁唑基521 3-二甲基氨甲基苄基4-羟基苯基522 3-二甲基氨甲基苄基3-羟基苯基523 3-二甲基氨甲基苄基3，4-二羟基苯基524 3-二甲基氨甲基苄基4-氨甲基苯基
525 3-二甲基氨甲基苄基3-氨甲基苯基526 4-二甲基氨甲基苄基4-甲氧苯基527 4-二甲基氨甲基苄基3-甲氧苯基528 4-二甲基氨甲基苄基4-氨基苯基529 4-二甲基氨甲基苄基3-氨基苯基530 4-二甲基氨甲基苄基2-氨基苯基531 4-二甲基氨甲基苄基4-二甲基氨基苯基532 4-二甲基氨甲基苄基3-二甲基氨基苯基533 4-二甲基氨甲基苄基2-二甲基氨基苯基534 4-二甲基氨甲基苄基4-吡啶基535 4-二甲基氨甲基苄基3-吡啶基536 4-二甲基氨甲基苄基2-吡啶基537 4-二甲基氨甲基苄基2-噻唑基538 4-二甲基氨甲基苄基2-吡唑基539 4-二甲基氨甲基苄基5-异喹啉基540 4-二甲基氨甲基苄基3，4-亚甲基二羟基苯基541 4-二甲基氨甲基苄基3，4-亚乙基二羟基苯基542 4-二甲基氨甲基苄基2-咪唑基543 4-二甲基氨甲基苄基2-噁唑基545 4-二甲基氨甲基苄基4-异噁唑基546 4-二甲基氨甲基苄基4-羟基苯基547 4-二甲基氨甲基苄基3-羟基苯基548 4-二甲基氨甲基苄基3，4-二羟基苯基549 4-二甲基氨甲基苄基4-氨甲基苯基550 4-二甲基氨甲基苄基3-氨甲基苯基551 氢3-甲氧苯基552 氢4-氨基苯基553 氢3-氨基苯基554 氢2-氨基苯基555 氢4-二甲基氨基苯基556 氢3-二甲基氨基苯基
557 氢 2-二甲基氨基苯基558 氢 3-吡啶基559 氢 2-吡啶基560 氢 2-噻唑基561 氢 2-吡唑基562 氢 5-异喹啉基563 氢 3，4-亚甲基二羟基苯基564 氢 3，4-亚乙基二羟基苯基565 氢 2-咪唑基566 氢 2-噁唑基567 氢 4-异噁唑基568 氢 4-羟基苯基569 氢 3-羟基苯基570 氢 3，4-二羟基苯基571 氢 4-氨甲基苯基572 氢 3-氨甲基苯基573 甲基 3-甲氧苯基574 甲基 4-氨基苯基575 甲基 3-氨基苯基576 甲基 2-氨基苯基577 甲基 4-二甲基氨基苯基578 甲基 3-二甲基氨基苯基579 甲基 2-二甲基氨基苯基580 甲基 3-吡啶基581 甲基 2-吡啶基582 甲基 2-噻唑基583 甲基 2-吡唑基584 甲基 5-异喹啉基585 甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基586 甲基 2-咪唑基587 甲基 2-噁唑基
588 甲基4-异噁唑基589 甲基3-羟基苯基590 甲基3，4-二羟基苯基591 甲基4-氨甲基苯基592 甲基3-氨甲基苯基593 乙基3-甲氧苯基594 乙基4-氨基苯基595 乙基3-氨基苯基596 乙基2-氨基苯基597 乙基4-二甲基氨基苯基598 乙基3-二甲基氨基苯基599 乙基2-二甲基氨基苯基600 乙基4-吡啶基601 乙基3-吡啶基602 乙基2-吡啶基603 乙基2-噻唑基604 乙基2-吡唑基605 乙基5-异喹啉基606 乙基3，4-亚甲基二羟基苯基607 乙基3，4-亚乙基二羟基苯基608 乙基2-咪唑基609 乙基2-噁唑基610 乙基4-异噁唑基611 乙基4-羟基苯基612 乙基3-羟基苯基613 乙基3，4-二羟基苯基614 乙基4-氨甲基苯基615 乙基3-氨甲基苯基616 二甲基氨甲基3-甲氧苯基617 二甲基氨甲基4-氨基苯基618 二甲基氨甲基3-氨基苯基
619 二甲基氨甲基2-氨基苯基620 二甲基氨甲基4-二甲基氨基苯基621 二甲基氨甲基3-二甲基氨基苯基622 二甲基氨甲基2-二甲基氨基苯基623 二甲基氨甲基4-吡啶基624 二甲基氨甲基3-吡啶基625 二甲基氨甲基2-吡啶基626 二甲基氨甲基2-噻唑基627 二甲基氨甲基2-吡唑基628 二甲基氨甲基5-异喹啉基629 二甲基氨甲基3，4-亚甲基二羟基苯基630 二甲基氨甲基3，4-亚乙基二羟基苯基631 二甲基氨甲基2-咪唑基632 二甲基氨甲基2-噁唑基633 二甲基氨甲基4-异噁唑基634 二甲基氨甲基4-羟基苯基635 二甲基氨甲基3-羟基苯基636 二甲基氨甲基3，4-二羟基苯基637 二甲基氨甲基4-氨甲基苯基638 二甲基氨甲基3-氨甲基苯基639 乙基氨甲基 3-甲氧苯基640 乙基氨甲基 4-氨基苯基641 乙基氨甲基 3-氨基苯基642 乙基氨甲基 2-氨基苯基643 乙基氨甲基 4-二甲基氨基苯基644 乙基氨甲基 3-二甲基氨基苯基645 乙基氨甲基 2-二甲基氨基苯基646 乙基氨甲基 4-吡啶基647 乙基氨甲基 3-吡啶基648 乙基氨甲基 2-吡啶基649 乙基氨甲基 2-噻唑基
650 乙基氨甲基 2-吡唑基651 乙基氨甲基 5-异喹啉基652 乙基氨甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基653 乙基氨甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基654 乙基氨甲基 2-咪唑基655 乙基氨甲基 2-噁唑基656 乙基氨甲基 4-异噁唑基657 乙基氨甲基 4-羟基苯基658 乙基氨甲基 3-羟基苯基659 乙基氨甲基 3，4-二羟基苯基660 乙基氨甲基 4-氨甲基苯基661 乙基氨甲基 3-氨甲基苯基662 羟乙基氨甲基 3-甲氧苯基663 羟乙基氨甲基 4-氨基苯基664 羟乙基氨甲基 3-氨基苯基665 羟乙基氨甲基 2-氨基苯基666 羟乙基氨甲基 4-二甲基氨基苯基667 羟乙基氨甲基 3-二甲基氨基苯基668 羟乙基氨甲基 2-二甲基氨基苯基669 羟乙基氨甲基 4-吡啶基670 羟乙基氨甲基 3-吡啶基671 羟乙基氨甲基 2-吡啶基672 羟乙基氨甲基 2-噻唑基673 羟乙基氨甲基 2-吡唑基674 羟乙基氨甲基 5-异喹啉基675 羟乙基氨甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基676 羟乙基氨甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基677 羟乙基氨甲基 2-咪唑基678 羟乙基氨甲基 2-噁唑基679 羟乙基氨甲基 4-异噁唑基680 羟乙基氨甲基 4-羟基苯基
681 羟乙基氨甲基 3-羟基苯基682 羟乙基氨甲基 3，4-二羟基苯基683 羟乙基氨甲基 4-氨甲基苯基684 羟乙基氨甲基 3-氨甲基苯基685 氨基乙基氨甲基4-甲氧苯基686 氨基乙基氨甲基3-甲氧苯基687 氨基乙基氨甲基4-氨基苯基688 氨基乙基氨甲基3-氨基苯基689 氨基乙基氨甲基2-氨基苯基690 氨基乙基氨甲基4-二甲基氨基苯基691 氨基乙基氨甲基3-二甲基氨基苯基692 氨基乙基氨甲基2-二甲基氨基苯基693 氨基乙基氨甲基4-吡啶基694 氨基乙基氨甲基3-吡啶基695 氨基乙基氨甲基2-吡啶基696 氨基乙基氨甲基2-噻唑基697 氨基乙基氨甲基2-吡唑基698 氨基乙基氨甲基5-异喹啉基699 氨基乙基氨甲基3，4-亚甲基二羟基苯基700 氨基乙基氨甲基3，4-亚乙基二羟基苯基701 氨基乙基氨甲基2-咪唑基702 氨基乙基氨甲基2-噁唑基703 氨基乙基氨甲基4-异噁唑基704 氨基乙基氨甲基4-羟基苯基705 氨基乙基氨甲基3-羟基苯基706 氨基乙基氨甲基3，4-二羟基苯基707 氨基乙基氨甲基4-氨甲基苯基708 氨基乙基氨甲基3-氨甲基苯基709 二甲基氨基乙基氨甲4-甲氧苯基基710 二甲基氨基乙基氨甲3-甲氧苯基基711 二甲基氨基乙基氨甲4-氨基苯基基712 二甲基氨基乙基氨甲3-氨基苯基基713 二甲基氨基乙基氨甲2-氨基苯基基714 二甲基氨基乙基氨甲4-二甲基氨基苯基基715 二甲基氨基乙基氨甲3-二甲基氨基苯基基716 二甲基氨基乙基氨甲2-二甲基氨基苯基基717 二甲基氨基乙基氨甲4-吡啶基基718 二甲基氨基乙基氨甲3-吡啶基基719 二甲基氨基乙基氨甲2-吡啶基基720 二甲基氨基乙基氨甲2-噻唑基基721 二甲基氨基乙基氨甲2-吡唑基基722 二甲基氨基乙基氨甲5-异喹啉基基723 二甲基氨基乙基氨甲3，4-亚甲基二羟基苯基基724 二甲基氨基乙基氨甲3，4-亚乙基二羟基苯基基725 二甲基氨基乙基氨甲2-咪唑基基
726 二甲基氨基乙基氨甲2-噁唑基基727 二甲基氨基乙基氨甲4-异噁唑基基728 二甲基氨基乙基氨甲4-羟基苯基基729 二甲基氨基乙基氨甲3-羟基苯基基730 二甲基氨基乙基氨甲3，4-二羟基苯基基731 二甲基氨基乙基氨甲4-氨甲基苯基基732 二甲基氨基乙基氨甲3-氨甲基苯基基733 1-吗啉基甲基 3-甲氧苯基734 1-吗啉基甲基 4-氨基苯基735 1-吗啉基甲基 3-氨基苯基736 1-吗啉基甲基 2-氨基苯基737 1-吗啉基甲基 4-二甲基氨基苯基738 1-吗啉基甲基 3-二甲基氨基苯基739 1-吗啉基甲基 2-二甲基氨基苯基740 1-吗啉基甲基 4-吡啶基741 1-吗啉基甲基 3-吡啶基742 1-吗啉基甲基 2-吡啶基743 1-吗啉基甲基 2-噻唑基744 1-吗啉基甲基 2-吡唑基745 1-吗啉基甲基 5-异喹啉基746 1-吗啉基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基747 1-吗啉基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基748 1-吗啉基甲基 2-咪唑基749 1-吗啉基甲基 2-噁唑基
750 1-吗啉基甲基4-异噁唑基751 1-吗啉基甲基4-羟基苯基752 1-吗啉基甲基3-羟基苯基753 1-吗啉基甲基3，4-二羟基苯基754 1-吗啉基甲基4-氨甲基苯基755 1-吗啉基甲基3-氨甲基苯基756 1-硫代吗啉基甲基3-甲氧苯基757 1-硫代吗啉基甲基4-氨基苯基758 1-硫代吗啉基甲基3-氨基苯基759 1-硫代吗啉基甲基2-氨基苯基760 1-硫代吗啉基甲基4-二甲基氨基苯基761 1-硫代吗啉基甲基3-二甲基氨基苯基762 1-硫代吗啉基甲基2-二甲基氨基苯基763 1-硫代吗啉基甲基4-吡啶基764 1-硫代吗啉基甲基3-吡啶基765 1-硫代吗啉基甲基2-吡啶基766 1-硫代吗啉基甲基2-噻唑基767 1-硫代吗啉基甲基2-吡唑基768 1-硫代吗啉基甲基5-异喹啉基769 1-硫代吗啉基甲基3，4-亚甲基二羟基苯基770 1-硫代吗啉基甲基3，4-亚乙基二羟基苯基771 1-硫代吗啉基甲基2-咪唑基772 1-硫代吗啉基甲基2-噁唑基773 1-硫代吗啉基甲基4-异噁唑基774 1-硫代吗啉基甲基4-羟基苯基775 1-硫代吗啉基甲基3-羟基苯基776 1-硫代吗啉基甲基3，4-二羟基苯基777 1-硫代吗啉基甲基4-氨甲基苯基778 1-硫代吗啉基甲基3-氨甲基苯基779 1-哌嗪基甲基3-甲氧苯基780 1-哌嗪基甲基4-氨基苯基
781 1-哌嗪基甲基3-氨基苯基782 1-哌嗪基甲基2-氨基苯基783 1-哌嗪基甲基4-二甲基氨基苯基784 1-哌嗪基甲基3-二甲基氨基苯基785 1-哌嗪基甲基2-二甲基氨基苯基786 1-哌嗪基甲基4-吡啶基787 1-哌嗪基甲基3-吡啶基788 1-哌嗪基甲基2-吡啶基789 1-哌嗪基甲基2-噻唑基790 1-哌嗪基甲基2-吡唑基791 1-哌嗪基甲基5-异喹啉基792 1-哌嗪基甲基3，4-亚甲基二羟基苯基793 1-哌嗪基甲基3，4-亚乙基二羟基苯基794 1-哌嗪基甲基2-咪唑基795 1-哌嗪基甲基2-噁唑基796 1-哌嗪基甲基4-异噁唑基797 1-哌嗪基甲基4-羟基苯基798 1-哌嗪基甲基3-羟基苯基799 1-哌嗪基甲基3，4-二羟基苯基800 1-哌嗪基甲基4-氨甲基苯基801 1-哌嗪基甲基3-氨甲基苯基表3 实施例编号R1R2802 2-吡啶基甲基4-甲氧苯基
803 2-吡啶基甲基3-甲氧苯基804 2-吡啶基甲基4-氨基苯基805 2-吡啶基甲基3-氨基苯基806 2-吡啶基甲基2-氨基苯基807 2-吡啶基甲基4-二甲基氨基苯基808 2-吡啶基甲基3-二甲基氨基苯基809 2-吡啶基甲基2-二甲基氨基苯基810 2-吡啶基甲基4-吡啶基811 2-吡啶基甲基3-吡啶基812 2-吡啶基甲基2-吡啶基813 2-吡啶基甲基2-噻唑基814 2-吡啶基甲基2-吡唑基815 2-吡啶基甲基5-异喹啉基816 2-吡啶基甲基3，4-亚甲基二羟基苯基817 2-吡啶基甲基3，4-亚乙基二羟基苯基818 2-吡啶基甲基2-咪唑基819 2-吡啶基甲基2-噁唑基820 2-吡啶基甲基4-异噁唑基821 2-吡啶基甲基4-羟基苯基822 2-吡啶基甲基3-羟基苯基823 2-吡啶基甲基3，4-二羟基苯基824 2-吡啶基甲基4-氨甲基苯基825 2-吡啶基甲基3-氨甲基苯基826 3-吡啶基甲基4-甲氧苯基827 3-吡啶基甲基3-甲氧苯基828 3-吡啶基甲基4-氨基苯基829 3-吡啶基甲基3-氨基苯基830 3-吡啶基甲基2-氨基苯基831 3-吡啶基甲基4-二甲基氨基苯基832 3-吡啶基甲基3-二甲基氨基苯基833 3-吡啶基甲基2-二甲基氨基苯基
834 3-吡啶基甲基 4-吡啶基835 3-吡啶基甲基 3-吡啶基836 3-吡啶基甲基 2-吡啶基837 3-吡啶基甲基 2-噻唑基838 3-吡啶基甲基 2-吡唑基839 3-吡啶基甲基 5-异喹啉基840 3-吡啶基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基841 3-吡啶基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基842 3-吡啶基甲基 2-咪唑基843 3-吡啶基甲基 2-噁唑基844 3-吡啶基甲基 4-异噁唑基845 3-吡啶基甲基 4-羟基苯基846 3-吡啶基甲基 3-羟基苯基847 3-吡啶基甲基 3，4-二羟基苯基848 3-吡啶基甲基 4-氨甲基苯基849 3-吡啶基甲基 3-氨甲基苯基850 4-吡啶基甲基 4-甲氧苯基851 4-吡啶基甲基 3-甲氧苯基852 4-吡啶基甲基 4-氨基苯基853 4-吡啶基甲基 3-氨基苯基854 4-吡啶基甲基 2-氨基苯基855 4-吡啶基甲基 4-二甲基氨基苯基856 4-吡啶基甲基 3-二甲基氨基苯基857 4-吡啶基甲基 2-二甲基氨基苯基858 4-吡啶基甲基 4-吡啶基859 4-吡啶基甲基 3-吡啶基860 4-吡啶基甲基 2-吡啶基861 4-吡啶基甲基 2-噻唑基862 4-吡啶基甲基 2-吡唑基863 4-吡啶基甲基 5-异喹啉基864 4-吡啶基甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基
865 4-吡啶基甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基866 4-吡啶基甲基 2-咪唑基867 4-吡啶基甲基 2-噁唑基868 4-吡啶基甲基 4-异噁唑基869 4-吡啶基甲基 4-羟基苯基870 4-吡啶基甲基 3-羟基苯基871 4-吡啶基甲基 3，4-二羟基苯基872 4-吡啶基甲基 4-氨甲基苯基873 4-吡啶基甲基 3-氨甲基苯基874 2-氨基苯基 4-甲氧苯基875 2-氨基苯基 3-甲氧苯基876 2-氨基苯基 4-氨基苯基877 2-氨基苯基 3-氨基苯基878 2-氨基苯基 2-氨基苯基879 2-氨基苯基 4-二甲基氨基苯基880 2-氨基苯基 3-二甲基氨基苯基881 2-氨基苯基 2-二甲基氨基苯基882 2-氨基苯基 4-吡啶基883 2-氨基苯基 3-吡啶基884 2-氨基苯基 2-吡啶基885 2-氨基苯基 2-噻唑基886 2-氨基苯基 2-吡唑基887 2-氨基苯基 5-异喹啉基888 2-氨基苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基889 2-氨基苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基890 2-氨基苯基 2-咪唑基891 2-氨基苯基 2-噁唑基892 2-氨基苯基 4-异噁唑基893 2-氨基苯基 4-羟基苯基894 2-氨基苯基 3-羟基苯基895 2-氨基苯基 3，4-二羟基苯基
896 2-氨基苯基 4-氨甲基苯基897 2-氨基苯基 3-氨甲基苯基898 3-氨基苯基 4-甲氧苯基899 3-氨基苯基 3-甲氧苯基900 3-氨基苯基 4-氨基苯基901 3-氨基苯基 3-氨基苯基902 3-氨基苯基 2-氨基苯基903 3-氨基苯基 4-二甲基氨基苯基904 3-氨基苯基 3-二甲基氨基苯基905 3-氨基苯基 2-二甲基氨基苯基906 3-氨基苯基 4-吡啶基907 3-氨基苯基 3-吡啶基908 3-氨基苯基 2-吡啶基909 3-氨基苯基 2-噻唑基910 3-氨基苯基 2-吡唑基911 3-氨基苯基 5-异喹啉基912 3-氨基苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基913 3-氨基苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基914 3-氨基苯基 2-咪唑基915 3-氨基苯基 2-噁唑基916 3-氨基苯基 4-异噁唑基917 3-氨基苯基 4-羟基苯基918 3-氨基苯基 3-羟基苯基919 3-氨基苯基 3，4-二羟基苯基920 3-氨基苯基 4-氨甲基苯基921 3-氨基苯基 3-氨甲基苯基922 4-氨基苯基 4-甲氧苯基923 4-氨基苯基 3-甲氧苯基924 4-氨基苯基 4-氨基苯基925 4-氨基苯基 3-氨基苯基926 4-氨基苯基 2-氨基苯基
927 4-氨基苯基 4-二甲基氨基苯基928 4-氨基苯基 3-二甲基氨基苯基930 4-氨基苯基 2-二甲基氨基苯基931 4-氨基苯基 4-吡啶基932 4-氨基苯基 3-吡啶基933 4-氨基苯基 2-吡啶基934 4-氨基苯基 2-噻唑基935 4-氨基苯基 2-吡唑基936 4-氨基苯基 5-异喹啉基937 4-氨基苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基938 4-氨基苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基939 4-氨基苯基 2-咪唑基940 4-氨基苯基 2-噁唑基941 4-氨基苯基 4-异噁唑基942 4-氨基苯基 4-羟基苯基943 4-氨基苯基 3-羟基苯基944 4-氨基苯基 3，4-二羟基苯基945 4-氨基苯基 4-氨甲基苯基946 4-氨基苯基 3-氨甲基苯基947 2-甲氧苯基 4-甲氧苯基948 2-甲氧苯基 3-甲氧苯基949 2-甲氧苯基 4-氨基苯基950 2-甲氧苯基 3-氨基苯基951 2-甲氧苯基 2-氨基苯基952 2-甲氧苯基 4-二甲基氨基苯基953 2-甲氧苯基 3-二甲基氨基苯基954 2-甲氧苯基 2-二甲基氨基苯基955 2-甲氧苯基 4-吡啶基956 2-甲氧苯基 3-吡啶基957 2-甲氧苯基 2-吡啶基958 2-甲氧苯基 2-噻唑基
959 2-甲氧苯基 2-吡唑基960 2-甲氧苯基 5-异喹啉基961 2-甲氧苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基962 2-甲氧苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基963 2-甲氧苯基 2-咪唑基964 2-甲氧苯基 2-噁唑基965 2-甲氧苯基 4-异噁唑基966 2-甲氧苯基 4-羟基苯基967 2-甲氧苯基 3-羟基苯基968 2-甲氧苯基 3，4-二羟基苯基969 2-甲氧苯基 4-氨甲基苯基970 2-甲氧苯基 3-氨甲基苯基971 3-甲氧苯基 4-甲氧苯基972 3-甲氧苯基 3-甲氧苯基973 3-甲氧苯基 4-氨基苯基974 3-甲氧苯基 3-氨基苯基975 3-甲氧苯基 2-氨基苯基976 3-甲氧苯基 4-二甲基氨基苯基977 3-甲氧苯基 3-二甲基氨基苯基978 3-甲氧苯基 2-二甲基氨基苯基979 3-甲氧苯基 4-吡啶基980 3-甲氧苯基 3-吡啶基981 3-甲氧苯基 2-吡啶基982 3-甲氧苯基 2-噻唑基983 3-甲氧苯基 2-吡唑基984 3-甲氧苯基 5-异喹啉基985 3-甲氧苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基986 3-甲氧苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基987 3-甲氧苯基 2-咪唑基988 3-甲氧苯基 2-噁唑基989 3-甲氧苯基 4-异噁唑基
9903-甲氧苯基 4-羟基苯基9913-甲氧苯基 3-羟基苯基9923-甲氧苯基 3，4-二羟基苯基9933-甲氧苯基 4-氨甲基苯基9943-甲氧苯基 3-氨甲基苯基9954-甲氧苯基 4-甲氧苯基9964-甲氧苯基 3-甲氧苯基9974-甲氧苯基 4-氨基苯基9984-甲氧苯基 3-氨基苯基9994-甲氧苯基 2-氨基苯基1000 4-甲氧苯基 4-二甲基氨基苯基1001 4-甲氧苯基 3-二甲基氨基苯基1002 4-甲氧苯基 2-二甲基氨基苯基1003 4-甲氧苯基 4-吡啶基1004 4-甲氧苯基 3-吡啶基1005 4-甲氧苯基 2-吡啶基1006 4-甲氧苯基 2-噻唑基1007 4-甲氧苯基 2-吡唑基1008 4-甲氧苯基 5-异喹啉基1009 4-甲氧苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基1010 4-甲氧苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基1011 4-甲氧苯基 2-咪唑基1012 4-甲氧苯基 2-噁唑基1013 4-甲氧苯基 4-异噁唑基1014 4-甲氧苯基 4-羟基苯基1015 4-甲氧苯基 3-羟基苯基1016 4-甲氧苯基 3，4-二羟基苯基1017 4-甲氧苯基 4-氨甲基苯基1018 4-甲氧苯基 3-氨甲基苯基1019 2-羟基苯基 4-甲氧苯基1020 2-羟基苯基 3-甲氧苯基
10212-羟基苯基4-氨基苯基10222-羟基苯基3-氨基苯基10232-羟基苯基2-氨基苯基10242-羟基苯基4-二甲基氨基苯基10252-羟基苯基3-二甲基氨基苯基10262-羟基苯基2-二甲基氨基苯基10272-羟基苯基4-吡啶基10282-羟基苯基3-吡啶基10292-羟基苯基2-吡啶基10302-羟基苯基2-噻唑基10312-羟基苯基2-吡唑基10322-羟基苯基5-异喹啉基10332-羟基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基10342-羟基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基10352-羟基苯基2-咪唑基10362-羟基苯基2-噁唑基10372-羟基苯基4-异噁唑基10382-羟基苯基4-羟基苯基10392-羟基苯基3-羟基苯基10402-羟基苯基3，4-二羟基苯基10412-羟基苯基4-氨甲基苯基10422-羟基苯基3-氨甲基苯基10433-羟基苯基4-甲氧苯基10443-羟基苯基3-甲氧苯基10453-羟基苯基4-氨基苯基10463-羟基苯基3-氨基苯基10473-羟基苯基2-氨基苯基10483-羟基苯基4-二甲基氨基苯基10493-羟基苯基3-二甲基氨基苯基10503-羟基苯基2-二甲基氨基苯基10513-羟基苯基4-吡啶基
10523-羟基苯基3-吡啶基10533-羟基苯基2-吡啶基10543-羟基苯基2-噻唑基10553-羟基苯基2-吡唑基10563-羟基苯基5-异喹啉基10573-羟基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基10583-羟基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基10593-羟基苯基2-咪唑基10603-羟基苯基2-噁唑基10613-羟基苯基4-异噁唑基10623-羟基苯基4-羟基苯基10633-羟基苯基3-羟基苯基10643-羟基苯基3，4-二羟基苯基10653-羟基苯基4-氨甲基苯基10663-羟基苯基3-氨甲基苯基10674-羟基苯基4-甲氧苯基10684-羟基苯基3-甲氧苯基10694-羟基苯基4-氨基苯基10704-羟基苯基3-氨基苯基10714-羟基苯基2-氨基苯基10724-羟基苯基4-二甲基氨基苯基10734-羟基苯基3-二甲基氨基苯基10744-羟基苯基2-二甲基氨基苯基10754-羟基苯基4-吡啶基10764-羟基苯基3-吡啶基10774-羟基苯基2-吡啶基10784-羟基苯基2-噻唑基10794-羟基苯基2-吡唑基10804-羟基苯基5-异喹啉基10814-羟基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基10824-羟基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基
10834-羟基苯基2-咪唑基10844-羟基苯基2-噁唑基10854-羟基苯基4-异噁唑基10864-羟基苯基4-羟基苯基10874-羟基苯基3-羟基苯基10884-羟基苯基3，4-二羟基苯基10894-羟基苯基4-氨甲基苯基10904-羟基苯基3-氨甲基苯基10914-氯苯基 4-甲氧苯基10924-氯苯基 3-甲氧苯基10934-氯苯基 4-氨基苯基10944-氯苯基 3-氨基苯基10954-氯苯基 2-氨基苯基10964-氯苯基 4-二甲基氨基苯基10974-氯苯基 3-二甲基氨基苯基10984-氯苯基 2-二甲基氨基苯基10994-氯苯基 4-吡啶基11004-氯苯基 3-吡啶基11014-氯苯基 2-吡啶基11024-氯苯基 2-噻唑基11034-氯苯基 2-吡唑基11044-氯苯基 5-异喹啉基11054-氯苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基11064-氯苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基11074-氯苯基 2-咪唑基11084-氯苯基 2-噁唑基11094-氯苯基 4-异噁唑基11104-氯苯基 4-羟基苯基11114-氯苯基 3-羟基苯基11124-氯苯基 3，4-二羟基苯基11134-氯苯基 4-氨甲基苯基
11144-氯苯基3-氨甲基苯基11152-氨甲基苯基4-甲氧苯基11162-氨甲基苯基3-甲氧苯基11172-氨甲基苯基4-氨基苯基11182-氨甲基苯基3-氨基苯基11192-氨甲基苯基2-氨基苯基11202-氨甲基苯基4-二甲基氨基苯基11212-氨甲基苯基3-二甲基氨基苯基11222-氨甲基苯基2-二甲基氨基苯基11232-氨甲基苯基4-吡啶基11242-氨甲基苯基3-吡啶基11252-氨甲基苯基2-吡啶基11262-氨甲基苯基2-噻唑基11272-氨甲基苯基2-吡唑基11282-氨甲基苯基5-异喹啉基11292-氨甲基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基11302-氨甲基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基11312-氨甲基苯基2-咪唑基11322-氨甲基苯基2-噁唑基11332-氨甲基苯基4-异噁唑基11342-氨甲基苯基4-羟基苯基11352-氨甲基苯基3-羟基苯基11362-氨甲基苯基3，4-二羟基苯基11372-氨甲基苯基4-氨甲基苯基11382-氨甲基苯基3-氨甲基苯基11393-氨甲基苯基4-甲氧苯基11403-氨甲基苯基3-甲氧苯基11413-氨甲基苯基4-氨基苯基11423-氨甲基苯基3-氨基苯基11433-氨甲基苯基2-氨基苯基11443-氨甲基苯基4-二甲基氨基苯基
11453-氨甲基苯基 3-二甲基氨基苯基11463-氨甲基苯基 2-二甲基氨基苯基11473-氨甲基苯基 4-吡啶基11483-氨甲基苯基 3-吡啶基11493-氨甲基苯基 2-吡啶基11503-氨甲基苯基 2-噻唑基11513-氨甲基苯基 2-吡唑基11523-氨甲基苯基 5-异喹啉基11533-氨甲基苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基11543-氨甲基苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基11553-氨甲基苯基 2-咪唑基11563-氨甲基苯基 2-噁唑基11573-氨甲基苯基 4-异噁唑基11583-氨甲基苯基 4-羟基苯基11593-氨甲基苯基 3-羟基苯基11603-氨甲基苯基 3，4-二羟基苯基11613-氨甲基苯基 4-氨甲基苯基11623-氨甲基苯基 3-氨甲基苯基11634-氨甲基苯基 4-甲氧苯基11644-氨甲基苯基 3-甲氧苯基11654-氨甲基苯基 4-氨基苯基11664-氨甲基苯基 3-氨基苯基11674-氨甲基苯基 2-氨基苯基11684-氨甲基苯基 4-二甲基氨基苯基11694-氨甲基苯基 3-二甲基氨基苯基11704-氨甲基苯基 2-二甲基氨基苯基11714-氨甲基苯基 4-吡啶基11724-氨甲基苯基 3-吡啶基11734-氨甲基苯基 2-吡啶基11744-氨甲基苯基 2-噻唑基11754-氨甲基苯基 2-吡唑基
11764-氨甲基苯基 5-异喹啉基11774-氨甲基苯基 3，4-亚甲基二羟基苯基11784-氨甲基苯基 3，4-亚乙基二羟基苯基11794-氨甲基苯基 2-咪唑基11804-氨甲基苯基 2-噁唑基11814-氨甲基苯基 4-异噁唑基11824-氨甲基苯基 4-羟基苯基11834-氨甲基苯基 3-羟基苯基11844-氨甲基苯基 3，4-二羟基苯基11854-氨甲基苯基 4-氨甲基苯基11864-氨甲基苯基 3-氨甲基苯基11872-二甲基氨甲基苯基4-甲氧苯基11882-二甲基氨甲基苯基3-甲氧苯基11892-二甲基氨甲基苯基4-氨基苯基11902-二甲基氨甲基苯基3-氨基苯基11912-二甲基氨甲基苯基2-氨基苯基11922-二甲基氨甲基苯基4-二甲基氨基苯基11932-二甲基氨甲基苯基3-二甲基氨基苯基11942-二甲基氨甲基苯基2-二甲基氨基苯基11952-二甲基氨甲基苯基4-吡啶基11962-二甲基氨甲基苯基3-吡啶基11972-二甲基氨甲基苯基2-吡啶基11982-二甲基氨甲基苯基2-噻唑基11992-二甲基氨甲基苯基2-吡唑基12002-二甲基氨甲基苯基5-异喹啉基12012-二甲基氨甲基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基12022-二甲基氨甲基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基12032-二甲基氨甲基苯基2-咪唑基12042-二甲基氨甲基苯基2-噁唑基12052-二甲基氨甲基苯基4-异噁唑基12062-二甲基氨甲基苯基4-羟基苯基
12072-二甲基氨甲基苯基3-羟基苯基12082-二甲基氨甲基苯基3，4-二羟基苯基12092-二甲基氨甲基苯基4-氨甲基苯基12102-二甲基氨甲基苯基3-氨甲基苯基12113-二甲基氨甲基苯基4-甲氧苯基12123-二甲基氨甲基苯基3-甲氧苯基12133-二甲基氨甲基苯基4-氨基苯基12143-二甲基氨甲基苯基3-氨基苯基12153-二甲基氨甲基苯基2-氨基苯基12163-二甲基氨甲基苯基4-二甲基氨基苯基12173-二甲基氨甲基苯基3-二甲基氨基苯基12183-二甲基氨甲基苯基2-二甲基氨基苯基12193-二甲基氨甲基苯基4-吡啶基12203-二甲基氨甲基苯基3-吡啶基12213-二甲基氨甲基苯基2-吡啶基12223-二甲基氨甲基苯基2-噻唑基12233-二甲基氨甲基苯基2-吡唑基12243-二甲基氨甲基苯基5-异喹啉基12253-二甲基氨甲基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基12263-二甲基氨甲基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基12273-二甲基氨甲基苯基2-咪唑基12283-二甲基氨甲基苯基2-噁唑基12293-二甲基氨甲基苯基4-异噁唑基12303-二甲基氨甲基苯基4-羟基苯基12313-二甲基氨甲基苯基3-羟基苯基12323-二甲基氨甲基苯基3，4-二羟基苯基12333-二甲基氨甲基苯基4-氨甲基苯基12343-二甲基氨甲基苯基3-氨甲基苯基12354-二甲基氨甲基苯基4-甲氧苯基12364-二甲基氨甲基苯基3-甲氧苯基12374-二甲基氨甲基苯基4-氨基苯基
12384-二甲基氨甲基苯基3-氨基苯基12394-二甲基氨甲基苯基2-氨基苯基12404-二甲基氨甲基苯基4-二甲基氨基苯基12414-二甲基氨甲基苯基3-二甲基氨基苯基12424-二甲基氨甲基苯基2-二甲基氨基苯基12434-二甲基氨甲基苯基4-吡啶基12444-二甲基氨甲基苯基3-吡啶基12454-二甲基氨甲基苯基2-吡啶基12464-二甲基氨甲基苯基2-噻唑基12474-二甲基氨甲基苯基2-吡唑基12484-二甲基氨甲基苯基5-异喹啉基12494-二甲基氨甲基苯基3，4-亚甲基二羟基苯基12504-二甲基氨甲基苯基3，4-亚乙基二羟基苯基12514-二甲基氨甲基苯基2-咪唑基12524-二甲基氨甲基苯基2-噁唑基12534-二甲基氨甲基苯基4-异噁唑基12544-二甲基氨甲基苯基4-羟基苯基12554-二甲基氨甲基苯基3-羟基苯基12564-二甲基氨甲基苯基3，4-二羟基苯基12574-二甲基氨甲基苯基4-氨甲基苯基12584-二甲基氨甲基苯基3-氨甲基苯基1259氢4-甲氧苯基1260氢3-甲氧苯基1261氢4-氨基苯基1262氢3-氨基苯基1263氢2-氨基苯基1264氢4-二甲基氨基苯基1265氢3-二甲基氨基苯基1266氢2-二甲基氨基苯基1267氢4-吡啶基1268氢3-吡啶基
1269氢2-吡啶基1270氢2-噻唑基1271氢2-吡唑基1272氢5-异喹啉基1273氢3，4-亚甲基二羟基苯基1274氢3，4-亚乙基二羟基苯基1275氢2-咪唑基1276氢2-噁唑基1277氢4-异噁唑基1278氢4-羟基苯基1279氢3-羟基苯基1280氢3，4-二羟基苯基1281氢4-氨甲基苯基1282氢3-氨甲基苯基1283甲基 4-甲氧苯基1284甲基 3-甲氧苯基1285甲基 4-氨基苯基1286甲基 3-氨基苯基1287甲基 2-氨基苯基1288甲基 4-二甲基氨基苯基1289甲基 3-二甲基氨基苯基1290甲基 2-二甲基氨基苯基1291甲基 4-吡啶基1292甲基 3-吡啶基1293甲基 2-吡啶基1294甲基 2-噻唑基1295甲基 2-吡唑基1296甲基 5-异喹啉基1297甲基 3，4-亚甲基二羟基苯基1298甲基 3，4-亚乙基二羟基苯基1299甲基 2-咪唑基
1300甲基2-噁唑基1301甲基4-异噁唑基1302甲基4-羟基苯基1303甲基3-羟基苯基1304甲基3，4-二羟基苯基1305甲基4-氨甲基苯基1306甲基3-氨甲基苯基1307乙基4-甲氧苯基1308乙基3-甲氧苯基1309乙基4-氨基苯基1310乙基3-氨基苯基1311乙基2-氨基苯基1312乙基4-二甲基氨基苯基1313乙基3-二甲基氨基苯基1314乙基2-二甲基氨基苯基1315乙基4-吡啶基1316乙基3-吡啶基1317乙基2-吡啶基1318乙基2-噻唑基1319乙基2-吡唑基1320乙基5-异喹啉基1321乙基3，4-亚甲基二羟基苯基1322乙基3，4-亚乙基二羟基苯基1323乙基2-咪唑基1324乙基2-噁唑基1325乙基4-异噁唑基1326乙基4-羟基苯基1327乙基3-羟基苯基1328乙基3，4-二羟基苯基1329乙基4-氨甲基苯基1330乙基3-氨甲基苯基
13312-氨基苄基 4-甲氧苯基13322-氨基苄基 3-甲氧苯基13332-氨基苄基 4-氨基苯基13342-氨基苄基 3-氨基苯基13352-氨基苄基 2-氨基苯基13362-氨基苄基 4-二甲基氨基苯基13372-氨基苄基 3-二甲基氨基苯基13382-氨基苄基 2-二甲基氨基苯基13392-氨基苄基 4-吡啶基13402-氨基苄基 3-吡啶基13412-氨基苄基 2-吡啶基13422-氨基苄基 2-噻唑基13432-氨基苄基 2-吡唑基13442-氨基苄基 5-异喹啉基13452-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基13462-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基13472-氨基苄基 2-咪唑基13482-氨基苄基 2-噁唑基13492-氨基苄基 4-异噁唑基13502-氨基苄基 4-羟基苯基13512-氨基苄基 3-羟基苯基13522-氨基苄基 3，4-二羟基苯基13532-氨基苄基 4-氨甲基苯基13542-氨基苄基 3-氨甲基苯基13553-氨基苄基 4-甲氧苯基13563-氨基苄基 3-甲氧苯基13573-氨基苄基 4-氨基苯基13583-氨基苄基 3-氨基苯基13593-氨基苄基 2-氨基苯基13603-氨基苄基 4-二甲基氨基苯基13613-氨基苄基 3-二甲基氨基苯基
13623-氨基苄基 2-二甲基氨基苯基13633-氨基苄基 4-吡啶基13643-氨基苄基 3-吡啶基13653-氨基苄基 2-吡啶基13663-氨基苄基 2-噻唑基13673-氨基苄基 2-吡唑基13683-氨基苄基 5-异喹啉基13693-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基13703-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基13713-氨基苄基 2-咪唑基13723-氨基苄基 2-噁唑基13733-氨基苄基 4-异噁唑基13743-氨基苄基 4-羟基苯基13753-氨基苄基 3-羟基苯基13763-氨基苄基 3，4-二羟基苯基13773-氨基苄基 4-氨甲基苯基13783-氨基苄基 3-氨甲基苯基13794-氨基苄基 4-甲氧苯基13804-氨基苄基 3-甲氧苯基13814-氨基苄基 4-氨基苯基13824-氨基苄基 3-氨基苯基13834-氨基苄基 2-氨基苯基13844-氨基苄基 4-二甲基氨基苯基13854-氨基苄基 3-二甲基氨基苯基13864-氨基苄基 2-二甲基氨基苯基13874-氨基苄基 4-吡啶基13884-氨基苄基 3-吡啶基13894-氨基苄基 2-吡啶基13904-氨基苄基 2-噻唑基13914-氨基苄基 2-吡唑基13924-氨基苄基 5-异喹啉基
13934-氨基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基13944-氨基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基13954-氨基苄基 2-咪唑基13964-氨基苄基 2-噁唑基13974-氨基苄基 4-异噁唑基13984-氨基苄基 4-羟基苯基13994-氨基苄基 3-羟基苯基14004-氨基苄基 3，4-二羟基苯基14014-氨基苄基 4-氨甲基苯基14024-氨基苄基 3-氨甲基苯基14032-甲氧基苄基4-甲氧苯基14042-甲氧基苄基3-甲氧苯基14052-甲氧基苄基4-氨基苯基14062-甲氧基苄基3-氨基苯基14072-甲氧基苄基2-氨基苯基14082-甲氧基苄基4-二甲基氨基苯基14092-甲氧基苄基3-二甲基氨基苯基14102-甲氧基苄基2-二甲基氨基苯基14112-甲氧基苄基4-吡啶基14122-甲氧基苄基3-吡啶基14132-甲氧基苄基2-吡啶基14142-甲氧基苄基2-噻唑基14152-甲氧基苄基2-吡唑基14162-甲氧基苄基5-异喹啉基14172-甲氧基苄基3，4-亚甲基二羟基苯基14182-甲氧基苄基3，4-亚乙基二羟基苯基14192-甲氧基苄基2-咪唑基14202-甲氧基苄基2-噁唑基14212-甲氧基苄基4-异噁唑基14222-甲氧基苄基4-羟基苯基14232-甲氧基苄基3-羟基苯基
14242-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基14252-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基14262-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基14273-甲氧基苄基 4-甲氧苯基14283-甲氧基苄基 3-甲氧苯基14293-甲氧基苄基 4-氨基苯基14303-甲氧基苄基 3-氨基苯基14313-甲氧基苄基 2-氨基苯基14323-甲氧基苄基 4-二甲基氨基苯基14333-甲氧基苄基 3-二甲基氨基苯基14343-甲氧基苄基 2-二甲基氨基苯基14353-甲氧基苄基 4-吡啶基14363-甲氧基苄基 3-吡啶基14373-甲氧基苄基 2-吡啶基14383-甲氧基苄基 2-噻唑基14393-甲氧基苄基 2-吡唑基14403-甲氧基苄基 5-异喹啉基14413-甲氧基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基14423-甲氧基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基14433-甲氧基苄基 2-咪唑基14443-甲氧基苄基 2-噁唑基14453-甲氧基苄基 4-异噁唑基14463-甲氧基苄基 4-羟基苯基14473-甲氧基苄基 3-羟基苯基14483-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基14493-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基14503-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基14514-甲氧基苄基 4-甲氧苯基14524-甲氧基苄基 3-甲氧苯基14534-甲氧基苄基 4-氨基苯基14544-甲氧基苄基 3-氨基苯基
14554-甲氧基苄基 2-氨基苯基14564-甲氧基苄基 4-二甲基氨基苯基14574-甲氧基苄基 3-二甲基氨基苯基14584-甲氧基苄基 2-二甲基氨基苯基14594-甲氧基苄基 4-吡啶基14604-甲氧基苄基 3-吡啶基14614-甲氧基苄基 2-吡啶基14624-甲氧基苄基 2-噻唑基14634-甲氧基苄基 2-吡唑基14644-甲氧基苄基 5-异喹啉基14654-甲氧基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基14664-甲氧基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基14674-甲氧基苄基 2-咪唑基14684-甲氧基苄基 2-噁唑基14694-甲氧基苄基 4-异噁唑基14704-甲氧基苄基 4-羟基苯基14714-甲氧基苄基 3-羟基苯基14724-甲氧基苄基 3，4-二羟基苯基14734-甲氧基苄基 4-氨甲基苯基14744-甲氧基苄基 3-氨甲基苯基14752-羟基苄基4-甲氧基苯14762-羟基苄基3-甲氧基苯14772-羟基苄基4-氨基苯基14782-羟基苄基3-氨基苯基14792-羟基苄基2-氨基苯基14802-羟基苄基4-二甲基氨基苯基14812-羟基苄基3-二甲基氨基苯基14822-羟基苄基2-二甲基氨基苯基14832-羟基苄基4-吡啶基14842-羟基苄基3-吡啶基14852-羟基苄基2-吡啶基
14862-羟基苄基 2-噻唑基14872-羟基苄基 2-吡唑基14882-羟基苄基 5-异喹啉基14892-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基14902-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基14912-羟基苄基 2-咪唑基14922-羟基苄基 2-噁唑基14932-羟基苄基 4-异噁唑基14942-羟基苄基 4-羟基苯基14952-羟基苄基 3-羟基苯基14962-羟基苄基 3，4-二羟基苯基14972-羟基苄基 4-氨甲基苯基14982-羟基苄基 3-氨甲基苯基14993-羟基苄基 4-甲氧苯基15003-羟基苄基 3-甲氧苯基15013-羟基苄基 4-氨基苯基15023-羟基苄基 3-氨基苯基15033-羟基苄基 2-氨基苯基15043-羟基苄基 4-二甲基氨基苯基15053-羟基苄基 3-二甲基氨基苯基15063-羟基苄基 2-二甲基氨基苯基15073-羟基苄基 4-吡啶基15083-羟基苄基 3-吡啶基15093-羟基苄基 2-吡啶基15103-羟基苄基 2-噻唑基15113-羟基苄基 2-吡唑基15123-羟基苄基 5-异喹啉基15133-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基15143-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基15153-羟基苄基 2-咪唑基15163-羟基苄基 2-噁唑基
15173-羟基苄基 4-异噁唑基15183-羟基苄基 4-羟基苯基15193-羟基苄基 3-羟基苯基15203-羟基苄基 3，4-二羟基苯基15213-羟基苄基 4-氨甲基苯基15223-羟基苄基 3-氨甲基苯基15234-羟基苄基 4-甲氧苯基15244-羟基苄基 3-甲氧苯基15254-羟基苄基 4-氨基苯基15264-羟基苄基 3-氨基苯基15274-羟基苄基 2-氨基苯基15284-羟基苄基 4-二甲基氨基苯基15294-羟基苄基 3-二甲基氨基苯基15304-羟基苄基 2-二甲基氨基苯基15314-羟基苄基 4-吡啶基15324-羟基苄基 3-吡啶基15334-羟基苄基 2-吡啶基15344-羟基苄基 2-噻唑基15354-羟基苄基 2-吡唑基15364-羟基苄基 5-异喹啉基15374-羟基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基15384-羟基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基15394-羟基苄基 2-咪唑基15404-羟基苄基 2-噁唑基15414-羟基苄基 4-异噁唑基15424-羟基苄基 4-羟基苯基15434-羟基苄基 3-羟基苯基15444-羟基苄基 3，4-二羟基苯基15454-羟基苄基 4-氨甲基苯基15464-羟基苄基 3-氨甲基苯基15474-氯苄基4-甲氧苯基
15484-氯苄基 3-甲氧苯基15494-氯苄基 4-氨基苯基15504-氯苄基 3-氨基苯基15514-氯苄基 2-氨基苯基15524-氯苄基 4-二甲基氨基苯基15534-氯苄基 3-二甲基氨基苯基15544-氯苄基 2-二甲基氨基苯基15554-氯苄基 4-吡啶基15564-氯苄基 3-吡啶基15574-氯苄基 2-吡啶基15584-氯苄基 2-噻唑基15594-氯苄基 2-吡唑基15604-氯苄基 5-异喹啉基15614-氯苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基15624-氯苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基15634-氯苄基 2-咪唑基15644-氯苄基 2-噁唑基15654-氯苄基 4-异噁唑基15664-氯苄基 4 -羟基苯基15674-氯苄基 3-羟基苯基15684-氯苄基 3，4-二羟基苯基15694-氯苄基 4-氨甲基苯基15704-氯苄基 3-氨甲基苯基15712-氨甲基苄基 4-甲氧苯基15722-氨甲基苄基 3-甲氧苯基15732-氨甲基苄基 4-氨基苯基15742-氨甲基苄基 3-氨基苯基15752-氨甲基苄基 2-氨基苯基15762-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基15772-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基15782-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基
15792-氨甲基苄基 4-吡啶基15802-氨甲基苄基 3-吡啶基15812-氨甲基苄基 2-吡啶基15822-氨甲基苄基 2-噻唑基15832-氨甲基苄基 2-吡唑基15842-氨甲基苄基 5-异喹啉基15852-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基15862-氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基15872-氨甲基苄基 2-咪唑基15882-氨甲基苄基 2-噁唑基15892-氨甲基苄基 4-异噁唑基15902-氨甲基苄基 4-羟基苯基15912-氨甲基苄基 3-羟基苯基15922-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基15932-氨甲基苄基 4-氨甲基苯基15942-氨甲基苄基 3-氨甲基苯基15953-氨甲基苄基 4-甲氧苯基15963-氨甲基苄基 3-甲氧苯基15973-氨甲基苄基 4-氨基苯基15983-氨甲基苄基 3-氨基苯基15993-氨甲基苄基 2-氨基苯基16003-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基16013-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基16023-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基16033-氨甲基苄基 4-吡啶基16043-氨甲基苄基 3-吡啶基16053-氨甲基苄基 2-吡啶基16063-氨甲基苄基 2-噻唑基16073-氨甲基苄基 2-吡唑基16083-氨甲基苄基 5-异喹啉基16093-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基
16103-氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基16113-氨甲基苄基 2-咪唑基16123-氨甲基苄基 2-噁唑基16133-氨甲基苄基 4-异噁唑基16143-氨甲基苄基 4-羟基苯基16153-氨甲基苄基 3-羟基苯基16163-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基16173-氨甲基苄基 4-氨甲基苯基16183-氨甲基苄基 3-氨甲基苯基16194-氨甲基苄基 4-甲氧苯基16204-氨甲基苄基 3-甲氧苯基16214-氨甲基苄基 4-氨基苯基16224-氨甲基苄基 3-氨基苯基16234-氨甲基苄基 2-氨基苯基16244-氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基16254-氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基16264-氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基16274-氨甲基苄基 4-吡啶基16284-氨甲基苄基 3-吡啶基16294-氨甲基苄基 2-吡啶基16304-氨甲基苄基 2-噻唑基16314-氨甲基苄基 2-吡唑基16324-氨甲基苄基 5-异喹啉基16334-氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基16344-氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基16354-氨甲基苄基 2-咪唑基16364-氨甲基苄基 2-噁唑基16374-氨甲基苄基 4-异噁唑基16384-氨甲基苄基 4-羟基苯基16394-氨甲基苄基 3-羟基苯基16404-氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基
16414-氨甲基苄基4-氨甲基苯基16424-氨甲基苄基3-氨甲基苯基16432-二甲基氨甲基苄基 4-甲氧苯基16442-二甲基氨甲基苄基 3-甲氧苯基16452-二甲基氨甲基苄基 4-氨基苯基16462-二甲基氨甲基苄基 3-氨基苯基16472-二甲基氨甲基苄基 2-氨基苯基16482-二甲基氨甲基苄基 4-二甲基氨基苯基16492-二甲基氨甲基苄基 3-二甲基氨基苯基16502-二甲基氨甲基苄基 2-二甲基氨基苯基16512-二甲基氨甲基苄基 4-吡啶基16522-二甲基氨甲基苄基 3-吡啶基16532-二甲基氨甲基苄基 2-吡啶基16542-二甲基氨甲基苄基 2-噻唑基16552-二甲基氨甲基苄基 2-吡唑基16562-二甲基氨甲基苄基 5-异喹啉基16572-二甲基氨甲基苄基 3，4-亚甲基二羟基苯基16582-二甲基氨甲基苄基 3，4-亚乙基二羟基苯基16592-二甲基氨甲基苄基 2-咪唑基16602-二甲基氨甲基苄基 2-噁唑基16612-二甲基氨甲基苄基 4-异噁唑基16622-二甲基氨甲基苄基 4-羟基苯基16632-二甲基氨甲基苄基 3-羟基苯基16642-二甲基氨甲基苄基 3，4-二羟基苯基16652-二甲基氨甲基苄基 4-氨甲基苯基16662-二甲基氨甲基苄基 3-氨甲基苯基16673-二甲基氨甲基苄基 4-甲氧苯基16683-二甲基氨甲基苄基 3-甲氧苯基16693-二甲基氨甲基苄基 4-氨基苯基16703-二甲基氨甲基苄基 3-氨基苯基16713-二甲基氨甲基苄基 2-氨基苯基
16723-二甲基氨甲基苄基4-二甲基氨基苯基16733-二甲基氨甲基苄基3-二甲基氨基苯基16743-二甲基氨甲基苄基2-二甲基氨基苯基16753-二甲基氨甲基苄基4-吡啶基16763-二甲基氨甲基苄基3-吡啶基16773-二甲基氨甲基苄基2-吡啶基16783-二甲基氨甲基苄基2-噻唑基16793-二甲基氨甲基苄基2-吡唑基16803-二甲基氨甲基苄基5-异喹啉基16813-二甲基氨甲基苄基3，4-亚甲基二羟基苯基16823-二甲基氨甲基苄基3，4-亚乙基二羟基苯基16833-二甲基氨甲基苄基2-咪唑基16843-二甲基氨甲基苄基2-噁唑基16853-二甲基氨甲基苄基4-异噁唑基16863-二甲基氨甲基苄基4-羟基苯基16873-二甲基氨甲基苄基3-羟基苯基16883-二甲基氨甲基苄基3，4-二羟基苯基16893-二甲基氨甲基苄基4-氨甲基苯基16903-二甲基氨甲基苄基3-氨甲基苯基16914-二甲基氨甲基苄基4-甲氧苯基16924-二甲基氨甲基苄基3-甲氧苯基16934-二甲基氨甲基苄基4-氨基苯基16944-二甲基氨甲基苄基3-氨基苯基16954-二甲基氨甲基苄基2-氨基苯基16964-二甲基氨甲基苄基4-二甲基氨基苯基16974-二甲基氨甲基苄基3-二甲基氨基苯基16984-二甲基氨甲基苄基2-二甲基氨基苯基16994-二甲基氨甲基苄基4-吡啶基17004-二甲基氨甲基苄基3-吡啶基17014-二甲基氨甲基苄基2-吡啶基17024-二甲基氨甲基苄基2-噻唑基
17034-二甲基氨甲基苄基2-吡唑基17044-二甲基氨甲基苄基5-异喹啉基17054-二甲基氨甲基苄基3，4-亚甲基二羟基苯基17064-二甲基氨甲基苄基3，4-亚乙基二羟基苯基17074-二甲基氨甲基苄基2-咪唑基17084-二甲基氨甲基苄基2-噁唑基17094-二甲基氨甲基苄基4-异噁唑基17104-二甲基氨甲基苄基4-羟基苯基17114-二甲基氨甲基苄基3-羟基苯基17124-二甲基氨甲基苄基3，4-二羟基苯基17134-二甲基氨甲基苄基4-氨甲基苯基17144-二甲基氨甲基苄基3-氨甲基苯基表4 实施例编号 R1R21715甲基 4-甲氧苯基1716氯甲基4-甲氧苯基1717环丙基4-甲氧苯基1718异丙基4-甲氧苯基1719乙基 4-甲氧苯基1720环戊基4-甲氧苯基1721环丁基4-甲氧苯基1722苄基 4-甲氧苯基1723正丙基4-甲氧苯基17244-氯苄基 4-甲氧苯基
17253-甲氧基苄基4-甲氧苯基17264-甲氧基苄基4-甲氧苯基17273，4-二甲氧基苄基 4-甲氧苯基17282，5-二甲氧基苄基 4-甲氧苯基1729甲基2-甲氧苯基1730甲基3，4-二甲氧苯基17313，4-(OCH2O)C6H4CH24-甲氧苯基17323-苯硫基甲基4-甲氧苯基17332-甲氧基苄基4-甲氧苯基17343，4-二氯氧苄基 4-甲氧苯基17352，4-二氯氧苄基 4-甲氧苯基17362-氯苄基4-甲氧苯基1737氨甲基 4-甲氧苯基1738羟甲基氨乙基4-甲氧苯基1739二甲基氨甲基4-甲氧苯基1740哌嗪基甲基 4-甲氧苯基17414-甲基-哌嗪基甲基 4-甲氧苯基17424-羟乙基哌嗪基甲基 4-甲氧苯基1743哌碇基甲基 4-甲氧苯基17444-氨甲基-哌碇基甲基 4-甲氧苯基1745乙基氨甲基 4-甲氧苯基1746硫代吗啉基甲基 4-甲氧苯基1747吗啉基甲基 4-甲氧苯基1748吡咯烷基甲基4-甲氧苯基17494-吡啶基亚甲基氨甲基4-甲氧苯基17504-CH3CONHC6H4CH24-甲氧苯基17514-CH3OCONHC6H4CH24-甲氧苯基17524-NH2CH2CONHC6H4CH24-甲氧苯基17534-Me2NCH2CONHC6H4CH24-甲氧苯基17544-N3C6H4CH24-甲氧苯基17554-氨基苄基 4-甲氧苯基
1756苯基氨基 4-甲氧苯基1757丙基氨基 4-甲氧苯基17584-氨基苯乙基 4-甲氧苯基17594-吡啶基甲基氨基 4-甲氧苯基1760甲基 4-羟基苯基1761氢4-甲氧苯基1762甲基 3-吡啶基1763甲基 4-吡啶基1764氢4-吡啶基1765甲基 苯基1766甲基 4-甲基硫苯基(4-MeSC6H4)1767甲基 4-甲基磺酰苯基(4-MeSO2C6H4)1768甲基 4-二甲基氨基苯基1769吗啉基甲基4-二甲基氨基苯基1770二甲基氨甲基 4-二甲基氨基苯基1771二甲基氨甲基 4-(piperdinyl)苯基1772二甲基氨甲基 4-(吗啉基)苯基1773二甲基氨甲基 4-乙氧基苯基1774二甲基氨甲基 4-丁基苯基1775二甲基氨甲基 4-乙基苯基1776二甲基氨甲基 4-丙基苯基
权利要求
1.根据式(I)的化合物 或其立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中X选自O，S，和NR；R选自H，C1-4烷基和NR5R5a；R1选自H，用0-3Rc取代的C1-10烷基，用0-3Rc取代的C2-10链烯基，用0-3Rc取代的C2-10炔基，C2-10烷氧基，-NHR4，用0-5Ra取代的C3-10碳环，和，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-10元杂环；R2选自H，用0-3Rc取代的C1-10烷基，用0-3Rc取代的C2-10链烯基，用0-3Rc取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5Ra取代的C3-10碳环，和，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-10元杂环；R3选自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它被1-5Ra取代；R4每次出现都独立地选自H，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；假如存在至少一个R3的话，那么这个R3选自用1-3R6取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；Ra每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3a，SO2R3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；可选择地，当两个Ra存在于两个相邻的碳原子时，它们结合形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；Rb每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b；Rc每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR5NR5R5a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；可选择地，R3和R3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成环中有4-8个原子的杂环，该杂环中含有额外的0-1个N，S，或O原子和用0-3R3c取代；R3b选自H，C1-4烷基，苯基和苄基；R3c每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3b，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3b，NHC(O)NR3R3b，NHC(S)NR3R3b，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3b，SO2R3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R5独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5b独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S中的1-4个杂原子和用0-3R5取代的5-10元杂环；m选自0，1，2和3。
2.权利要求1所述的化合物，其中X选自O，S，和NR；R选自H，C1-4烷基，和NR5R5a；R1选自H，用0-3 Rc取代的C1-5烷基，用0-3Rc取代的C2-5链烯基，用0-3Rc取代的C2-5炔基，-NHR4，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-6元杂环；R2选自H，用0-3Rc取代的C1-5烷基，用0-3Rc取代的C2-5链烯基，用0-3Rc取代的C2-5炔基，-(CF2)mCF3，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-10元杂环；R3选自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它用1-5Ra取代；R4每次出现都独立地选自H，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；和假如存在至少一个R3的话，那么这个R3选自用1-3R6取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；Ra每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；可选择地，当两个Ra存在于两个相邻的碳原子时，它们结合形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；Rb每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b；Rc每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，NR5NR5R5a，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；可选择地，R3和R3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成环中有4-8个原子的杂环，该杂环含有额外的0-1个N，S，或O原子和用0-3R3c取代；R3b选自H，C1-4烷基，苯基和苄基；R3c每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3b，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3b，NHC(O) NR3R3b，NHC(S)NR3R3b，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3b，SO2R3b，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R5独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5b独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R5取代的5-10元杂环；m选自0，1，2和3。
3.权利要求2所述的化合物，其中X选自O和S；R1选自H，用0-3Rc取代的C1-5烷基，用0-3Rc取代的C2-5链烯基，-NHR4，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-6元杂环；R2选自H，用0-3Rc取代的C1-5烷基，用0-3Rc取代的C2-5链烯基，-(CF2)mCF3，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选择自O，N和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的3-6元杂环；R3选自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3 Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它用1-5Ra取代；R4每次出现都独立地选自H，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；假如存在至少一个R3的话，那么该R3选自用1-3R6取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；Ra每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，含有从O，N，和S中选择的1-4个杂原子的5-10元的杂环中选择；可选择地，当两个Ra存在于两个相邻的碳原子上时，它们结合形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；Rb每次出现都独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3bRc每次出现都独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR5NR5R5a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；可选择地，R3和R3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成环中有5-6个原子的杂环，其中含有额外的0-1个N，S，或O原子和用0-3R3c取代；R3b选自H，C1-4烷基，苯基和苄基；R3c每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3b，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3b，NHC(O)NR3R3b，NHC(S)NR3R3b，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3b，SO2R3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R5独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5b独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R5取代的5-10元杂环；m选自0，1，2和3。
4.权利要求3所述的化合物，其中X选自O和S；R1选自H，用0-2Rc取代的C1-5烷基，-NHR4，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-5Rb取代的5-6元杂环；R2选自H，用0-3Rc取代的C1-5烷基，用0-3Rc取代的C1-5链烯基，-(CF2)mCF3，用0-5Ra取代的C3-6碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3Rb取代的5-6元杂环；R3选择自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它用1-5Ra取代；R4每次出现都独立地选自H，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；假如存在至少一个R3的话，那么该R3选自用1-3R6取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和Ra每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子的5-6元杂环；可选择地，当两个Ra存在于两个相邻的碳原子上，它们结合形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；Rb每次出现都独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b；Rc每次出现都独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR5NR5R5a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-6元杂环；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；可选择地，R3和R3a，还有它们所连接的氮原子，一起形成环中含有5-6个原子的杂环，其中含有额外的0-1个N，S，或O原子和用0-3R3c取代；R3b选自H，C1-4烷基，苯基和苄基；R3c每次出现都独立地选自卤素，-CN，N3，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3b，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3b，NHC(O)NR3R3b，NHC(S)NR3R3b，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，SO2NR3R3b，SO2R3b，含有选自O，N，和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；R5独立地选自H和C1-4烷基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5b独立地选自H和C1-4烷基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R5取代的5-10元杂环；m选自0，1，2和3。
5.权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自(a)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-苯甲酰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(b)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-异烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(c)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-烟酰肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(d)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(3，4-二羟苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(e)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(f)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(3-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(g)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(h)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(2-氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(i)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-N，N-二甲基氨基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(j)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-苯乙基乙酰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(k)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(2-羟基苯甲酰基)肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(l)3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基羰基肼羧酰胺)茚并[1，2-c]吡唑-4-酮；(m)1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-3-吗啉-4-基-脲；(n)[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲；(o)1-(2-氨基-环己基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-脲；(p)2-(4-氨甲基-哌啶-1-基)-N-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-乙酰胺；(q)1-[3-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-2，4-二氢-茚并[1，2-c]吡唑-5-基]-3-吗啉-4-基-脲；或它们的药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，包括一种药学上可接受的载体和权利要求1所述化合物的治疗有效量。
7.一种治疗癌症和增生性疾病的方法，包括对需要这样治疗的受体施于权利要求1所述化合物的治疗有效量，或者它们的药学上可接受的盐或前体药物形式。
8.根据结构式(II)的化合物 或立体异构体或药学上可接受的盐形式，其中X选自O和NR；R选自H，C1-4烷基，NR3R3a，用1-3Rc取代的C1-4烷基；R3选自H，卤素，-CN，NO2，C1-4卤代烷基，NR5R5a，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，C1-4烷基，苯基，苄基，用1-3Rc取代的C1-4烷基，由任选0-3R6取代的C2-10链烯基取代的C5-10烷基，用0-3R6取代的C2-10炔基，-(CF2)mCF3，用0-5R6取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R6取代的5-10元杂环；和假如R3是苯基，那么它用1-5Ra取代；R3a选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R3b选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5a独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R5b独立地选自H，C1-4烷基，苯基，苄基；R6每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR5R5，NR5NR5R5a，NR5C(O)OR5，NR5C(O)R5，＝O，OR5，COR5，CO2R5，CONR5R5a，NHC(O)NR5R5a，NHC(S)NR5R5a，SO2NR5R5a，SO2R5b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R5取代的5-10元杂环；Ra每次出现都独立地选自H，卤素，C1-4烷基，NR3R3a，R3；Rc每次出现都独立地选自卤素，-CN，NO2，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，NR3R3a，NR5NR5R5a，NR3C(O)OR3，NR3C(O)R3，＝O，OR3，COR3，CO2R3，CONR3R3a，NHC(O)NR3R3a，NHC(S)NR3R3a，SO2NR3R3a，SO2R3b，用0-5Ra取代的C3-10碳环，含有选择自O，N，和S的1-4个杂原子和用0-3R3取代的5-10元杂环；Rd每次出现都独立地选自OR3，COR3和NR3R3a；和m选自0，1，2和3
9.一种药物组合物，包括包括一种药学上可接受的载体和权利要求8所述化合物的治疗有效量。
10.一种治疗癌症和增生性疾病的方法，包括对需要这样治疗的受体施用权利要求8所述化合物的治疗有效量，或者其药学上可接受的盐或前体药物形式。
全文摘要
本发明是关于如式(I)的新型茚并[1，2－c]吡唑－4－酮化合物的合成，该化合物是一类已知为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶类的有效抑制剂，它与催化亚基cdk1－7和它们的已知为细胞周期蛋白A－G的调节亚基相关。本发明也提供了通过施用这些化合物的一种或者它们的一种药学上可以接受的盐形式的治疗有效剂量来治疗癌症和其它的增生性疾病的一种新方法。作为选择，可以通过施用本发明化合物的一种和一种或多于一种的其他已知的抗癌或者抗增生剂的治疗有效组合来治疗癌症和其它的增生性疾病。
文档编号A61P35/00GK1553900SQ02817761
公开日2004年12月8日 申请日期2002年7月16日 优先权日2001年7月16日
发明者D·纽吉埃尔, D·卡里尼, S·迪梅奥, A·维德万斯, E·尤, D 纽吉埃尔, 峦蛩, 钒, 锬 申请人:百时美施贵宝制药公司