新的联用产品的制作方法

专利名称：新的联用产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的联用产品(Kombinationsprparat)，该产品包括至少一种降脂剂和至少一种能刺激可溶性鸟苷酸环化酶的化合物。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递体系之一是单磷酸环鸟苷(cGMP)。它与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系，所述一氧化氮由内皮释放并传递激素和机制信号。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)向cGMP的生物合成。根据结构特征和配体类型，至今公开的该类体系的代表分为两组可通过尿钠肽刺激的特定的鸟苷酸环化酶，和可通过NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶包括两个亚单位并且每个杂二聚体很有可能包含一血红素，血红素是调节中心的一部分。后者对于活化机制是至关重要的。NO能与血红素的铁原子结合，因此显著提高该酶的活性。CO也能够与血红素的中央铁原子结合，但CO的刺激作用远不如NO。
通过cGMP的产生和由此产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节作用，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板凝集和粘附及神经元信号传递中，以及因前述过程的损害而引起的病症中都起着关键作用。
化合物，例如其作用基于NO释放的有机硝酸酯目前已被专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的刺激性治疗。NO通过生物转化而产生并且通过与血红素的中央铁原子结合活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，发展的耐药性是这类治疗模式的主要缺点之一。
近年来，已有直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的一些物质的描述，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、六氟磷酸联苯基碘鎓(Pettibone等，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、异甘草素(Yu等，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)和多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
此外，WO 98/16507、WO 98/23619、WO 00/06567、WO 00/06568、WO 00/06569和WO 00/21954描述了作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的吡唑并吡啶衍生物。
现出人意料地发现，上述可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂的作用可以通过联合施用降脂剂与这些可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂而得到增强。
本发明还涉及在可通过可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用影响的疾病的治疗中，降脂剂增强可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂的作用的应用。
通过这种方式，例如可减少治疗疾病所需的可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂的量，或者所需的降脂剂的量，由此减轻可能的副作用。
因此，本发明涉及联用产品，包括·至少一种可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂作为活性组分A；和·至少一种降脂剂作为活性组分B。
在本发明范围内，术语“联用产品”是指两种活性组分A和B可同时或顺序(即彼此分开)施用。
因此，本发明术语“联用产品”包括以同一功能单位形式的(即真正的结合，如混合物或掺合物)，或者(空间上)相互分开形式的(即所谓的药盒形式)组分A和B。
因此，本发明还涉及使用联用产品治疗可通过可溶性鸟苷酸环化酶的刺激作用影响的疾病的联合疗法，所述联用产品包括至少一种可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂和至少一种降脂剂。
如前所述，本发明的联合给药，即本发明的联合疗法可以以这种方式进行，即同时施用活性组分A和B。在这种情况下，如上所述，活性组分A和B可以以混合物形式存在于同一功能单位(即真正的组合，如混合物或掺合物)中，或者(空间上)是分开排列的(如以所谓药盒或配套产品形式)。
在本发明的优选实施方案中，活性组分A和B彼此单独施用，特别是顺序施用。
这可以例如通过在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前数日(如约1周或仅1-4天)施用一天剂量的降脂剂来进行。
也可以在，例如严重血胆甾醇过多患者的现有降脂剂疗法内施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂，所述患者的升高的胆甾醇水平已使用降脂剂进行长期治疗。因此，在这种情况下，也可以在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前或者与之平行使用降脂剂。
在本发明优选的实施方案中，本发明的联用产品的活性组分A和B是顺序施用的，优选在施用可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂之前施用降脂剂。
不期望受理论的束缚，通过同时、顺序或平行施用降脂剂所致可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂作用的增强大概可用这样的事实进行解释，即降脂剂通过产生一氧化氮(NO)改善受损内皮功能(CurrentOpinion in Lipidology，1997，Vol.8，p362-368和Circulation，1998，97，p1129-1135)。可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂已显示出与NO联合的协同作用(参见，例如WO 00/06569，附

图1)。
依据本发明，降脂剂可选自·HMG-CoA还原酶抑制剂，·角鲨烯合成酶抑制剂，·胆酸吸收抑制剂(也称为胆酸阴离子交换剂或胆酸螯合剂)，·纤维酸(Fibrinsure)及其衍生物，·烟酸及其类似物，和·ω3-脂肪酸。
关于上述降脂剂的具体内容，在此请参考Gilbert R.Thompson &Rissitaza P.Naoumova的文章“降脂药物的新展望(New prospectsfor lipid-lowering drugs)”，Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727，该文章的全文在此引作参考。
在上述降脂剂中，本发明优选的是HMG-CoA还原酶抑制剂。在此缩写“HMG-CoA”表示“3-羟甲基戊二酰-辅酶A”。
再次，本发明特别优选的HMG-CoA还原酶抑制剂属于三甲氧苄嗪类(Vastatine)物质-文献中为简便起见通常称之为“他汀类”。
本发明特别优选的那些他汀类物质是·阿伐他汀(Atorvastatin)(可以以商品名Lipitor购自Parke-Davis)；·西伐他汀(Cerivastatin)(可以以商品名Lipobay或Baycol购自Bayer)；·氟伐他汀(可以以商品名Lescol购自Novartis)；·洛伐他汀(可以以商品名Mevacor购自Merck)；
·普伐他汀(可以以商品名Lipostat购自Bristol-MyersSquibb)；·辛伐他汀(可以以商品名Zocor购自Merck)；·匹伐他汀(Pitavastatin)(也称为“Nisvastatin”；NK-104；系统命名[S-[R*，S*(E)]]-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸)；·达尔伐他汀；·二氢美伐他汀；·美伐他汀；·Dihydrocompactin；·Compactin；和·罗素他汀(Rosuvastatin)(可以以商品名Crestor购自AstraZeneca；系统命名(+)-(3R，5S)-二-(7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸)；以及它们各自的盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
其中，十分特别优选的是阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀和罗素他汀，以及它们各自的盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
再次，其中尤其特别优选的是西伐他汀和阿伐他汀以及它们各自的盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
关于上述他汀类物质的具体内容，请参见Drugs of the Future1994，19(6)，p537-541和1995，20(6)，p611以及1996，21(6)，p642中的论述，这些文章均全文在此引作参考。
在本发明范围内，各种情况下术语“盐”是指各种化合物的生理可接受盐。这些可以是，例如无机酸、羧酸或磺酸的盐，尤其是与下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸，或者这些盐的混合物。但也可以指与常用碱形成的盐，例如碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)或者由氨或有机胺衍生的铵盐，以及这些盐的混合物，所述有机胺是例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、1-二苯羟甲胺或甲基哌啶。
可用于本发明的他汀盐的实例是Fluindostatin(氟伐他汀的一钠盐)；匹伐他汀的一钾盐和钙盐；以及(+)-(3R，5S)-二-(7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羟基-6(E)-庚烯酸(“罗素他汀”，“ZD4522”或“S4522”，购自Shionogi或AstraZeneca公司)。可用于本发明的他汀盐的其它实例是西伐他汀、阿伐他汀和普伐他汀的一钠盐和一钾盐以及钙盐。
其它优选的HMG-CoA还原酶抑制剂记载于EP-A-0325130和EP-A-0491226中，这两篇文献的内容均在此引作参考。EP-A-0325130涉及取代的吡啶，EP-A-0491226描述了取代的吡啶基二羟基庚烯酸衍生物及其盐，尤其包括本发明特别优选的西伐他汀(EP-A-0491226的权利要求6)。
按本发明同样优选的是WO-A 99/11263中提及的他汀类，该文献的公开内容在此引作参考。
按本发明同样优选的是出版物Bioorganic & MedicinalChemistry，Vol.5，No.2，p437-444(1997)中提及的HMG-CoA还原酶抑制剂，该出版物的公开内容在此引作参考。
HMG-CoA还原酶抑制剂的另一篇综述包含于Pharmazie inunserer Zeit，Vol.28，No.3，p147-1152(1999)。
按本发明优选的上述胆酸吸收抑制剂(胆酸螯合剂)是考来烯胺(可以以商品名Qestran购自Bristol-Myers Squibb)和考来替泊(可以以商品名Colestid购自Pharmacia & Upjohn)(另外参见Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727)。
按本发明优选的上述纤维酸衍生物是环丙贝特(可以以商品名Modalim购自Sanofi Winthrop)、非诺贝特(可以以商品名Lipantil购自Fournier)、吉非贝齐(可以以商品名Lopid购自Parke-Davis)、苯扎贝特(Bezafibrat)和氯贝丁酯(另外参见Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727)。
上面提及的烟酸类似物中，按本发明优选的是阿西莫司(可以以商品名Olbetam购自Pharmacia & Upjohn)(另外参见Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727)。
上面提及的ω3-脂肪酸中，按本发明优选的是灭吐灵(由SevenSeas市售)(关于此，也可参见Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)，7(5)，p715-727)。
依据本发明，可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂可优选选自出版物WO 98/16223、WO 98/16507、WO 98/23619、WO 00/06567、WO00/06568、WO 00/06569和WO 00/21954中描述的化合物。这些出版物的内容在此引作参考。
特别优选使用下式(I)的可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂及其异构体形式、盐和N-氧化物 其中R1是具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和的、部分不饱和的或芳族的5或6元杂环，该基团可通过氮原子连接并且任选地被相同或不同的下列取代基取代至多3次-氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、直链或支链的以及任选被卤素-、酰氧基-、芳硫基-或杂芳硫基-取代的各自具有至多6个碳原子的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、任选被直链或支链的具有至多4个碳原子的烷基取代的C6-10-芳基，或者是NO、NHCO-C1-6-烷基、N(CO-C1-6烷基)2、NHSO2-C1-6-烷基；-式RINCORII的基团，该基团通过氮原子与分子的其余部分相连，其中RI和RII与它们相连的酰胺基团一起形成5-7元杂环，该杂环可以是饱和的或部分不饱和的、可任选地包含另一个选自N、O、S的杂原子并且可以具有1-5个选自氧代、C1-6-烷基、羟基、羟基-C1-6-烷基、卤素的其它取代基，或者可以与C6-10-芳环或与C3-8-环烷基环稠合，其中的两个碳原子可任选地通过氧原子连接；-选自-OSO2-C1-6-烷基、-OSO2-C3～8-环烷基、-OSO2-苯基的基团，其中苯环可任选地被取代；
-式-O-CX-NRIIIRIV基团，其中X是O或S；RIII和RIV可以彼此相同或不同并且选自H、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、任选取代的羟基-C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、任选取代的羟基羰基-C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的苯基、任选通过C1-6-烷基与氮原子相连的饱和5-7元杂环或者任选取代的C3-8-环烷基，其中R3和R4不能同时为H；或者RIII和RIV与和它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可任选地包含另外一个选自N、O、S的杂原子和/或可任选地被取代或者与苯环稠合；-式NRVSO2RVI的基团，其中RV和RVI与和它们相连的杂原子一起形成5-7元杂环，该杂环可以是饱和的或部分不饱和的、可任选地包含另外一个或多个选自N、O、S的杂原子并且可任选地被取代；-具有至多10个碳原子的直链或支链的烯基或炔基或者具有至多20个碳原子的直链或支链的烷基，它们本身可任选地被羟基、氨基、叠氮基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链的或支链的酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳族杂环、卤素、氰基、具有至多6个碳原子的二烷基氨基、具有至多6个碳原子的烷基氨基和/或具有3-8个碳原子的环烷基或者式-OR4的基团取代，其中R4是具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基，-饱和的或部分不饱和的C3-C8-环烷基，该环烷基可任选地被下列取代基取代一次或多次氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、磺酰氨基、各自具有至多6个碳原子的直链的、环状的或支链的酰基、酰氨基、烷氧基、苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基和/或任选被具有至多6个碳原子的直链或支链的环烷基取代，所述环烷基本身可以被氨基、巯基、羧基、羟基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、各自具有至多6个碳原子直链的、环状的或支链的酰基、酰氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷硫基、苯基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、硝基、氰基、卤素取代，-3-8元环，该环可以是饱和的、不饱和的或者部分不饱和的，其包含1-4个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子并且也可通过N连接，其中特别优选的是咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉代、哌啶、哌嗪、呲咯烷、三唑基、吡咯、吡啶、硫代吗啉代、s-氧代硫代吗啉代和S，S-二氧代硫代吗啉代或者下式的基团 或 其中n是1或2；并且该基团任选被包含两个环氧原子且与该3-8元环形成双环单元或螺环单元的5或6元环，和/或羟基、氰基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代一次或多次，其中的烷基、酰基和烷氧羰基可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，-下式的基团 或-S(O)c-NR6R7其中a、b和b′相同或不同并且是数字0、1、2或3，
R5是氢或者具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基，c是数字1或2，且R6与R7相同或不同，它们是氢或者具有至多10个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可任选地被3-8个碳原子的环烷基或者被6-10个碳原子的芳基取代，所述环烷基或芳基又可被卤素取代、或表示可任选被卤素取代的6-10个碳原子的芳基、或3-7个碳原子的环烷基，或者R6和R7与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可任选地包含另外一个氧原子或者-NR8基团，其中R8是氢、具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基或下式的基团 或苄基或苯基，其中的环系任选被卤素取代，-式-SO3H或-S(O)dR9的基团，其中d是数字1或2，R9是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基、3-8个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和或不饱和的5或6元杂环，其中的环系可任选地被卤素或者被各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，-式PO(OR10)(OR11)的基团，其中R10和R11相同或不同并且是氢、具有至多8个碳原子的直链或支链的烷基、3-8个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者苄基，-具有3-8个环原子的氧环烷基(oxycycloalkyl)或式-CON＝C(NH2)2、-C＝NH(NH2)、-NH-C(＝NH)NH2或(CO)eNR12R13的基团，其中e是数字0或1，R12和R13相同或不同并且是氢、具有至多14个碳原子的直链或支链的烷基、具有3-14个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者具有至多5个选自N、O、S的杂原子的3-10元饱和的或不饱和的环，其中所述基团可任选地被6-10个碳原子的芳基、杂环基、3-7个碳原子的环烷基、羟基、氨基或者各自具有至多6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，并且在其中e＝1的情况下，R12和R13也可以与和它们相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O、S的杂原子的5或6元环，它们可任选地被羟基、具有至多8个碳原子的烷氧基或烷基取代至多3次，并且在e＝0的情况下，R12和R13也可以是具有至多14个碳原子的直链、支链或环状的酰基，各自具有至多6个碳原子的羟烷基、直链或支链的烷氧羰基或酰氧基烷基，或者式-SO2R14的基团，其中R14是具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基，条件是在其中e＝0的情况下，R12和R13不都是氢，-嘌呤基，该基团可任选地被卤素、叠氮基、氰基、羟基、氨基、具有至多5个碳原子的一烷基氨基、各具有至多5个碳原子的二烷基氨基、具有至多5个碳原子的烷基和/或具有至多5个碳原子的烷氧基取代至多3次，R2和R3与包含的双键形成具有至多3个选自N、S和/或O的杂原子的6元饱和的或芳族杂环或者苯环，所述环可任选地被相同或不同的取代基取代至多3次，所述取代基是甲酰基、巯基、羧基、羟基、氨基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、卤素、苯基或具有至多6个碳原子的支链或支链烷基，该烷基本身又可以被羟基、氨基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A是苯基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5或6元芳族或饱和的杂环，所述各基团可任选地被相同或不同的取代基取代至多3次，所述取代基是巯基、羟基、甲酰基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基本身又可以被羟基、羧基、具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或式(CO)fNR15R16的基团，其中d是0或1的数，R15和R16相同或不同并且是氢、苯基、苄基或各具有至多5个碳原子的直链或支链的烷基或酰基。
本发明特别优选使用式(Ia)的可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂 其中R1是饱和的或不饱和的、任选取代的C3～8-环烷基，或者是饱和的、不饱和的或部分不饱和的3-8元杂环，该杂环可包含1-4个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子并且可任选地被取代，或者是式RiiiNCORiiii的基团，该基团通过氮原子与分子的其余部分连接，其中Riii和Riiii与和它们相连的酰胺基团一起形成5或6元饱和杂环，该杂环可任选地包含一个另外的氧原子并且可具有1-5个另外选自氧代、C1-4-烷基的取代基或者可与苯环稠合；或者是4-吡啶基或3-吡啶基；Rii是H、卤素或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团 本发明优选使用式(Ia)的化合物，其中Ri是可任选取代的环丙基、环丁基、环戊烯基、环戊基、环己基、1-
羟基环丙基或1-(氟甲基)环丙基或者是可任选取代的吗啉代、哌啶、哌嗪、吡咯烷、4-吡啶基或3-吡啶基、三唑基或硫代吗啉代；Rii是H、卤素或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团 本发明优选使用式(Ia)化合物，其中Ri是环丙基、1-羟基环丙基、吗啉代、4-吡啶基或3-吡啶基，Rii是H或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团 本发明式(I)化合物也可以以其盐的形式存在。通常，可以提及与有机或无机的碱或酸形成的盐。
在本发明范围内，生理可接受盐是优选的。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的实例是与下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理可接受盐也可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，例如由乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，它们可以呈影像和镜像关系(对映体)或者呈非影像和镜像关系(非对映体)。本发明涉及对映体或非对映体以及其各自的混合物。外消旋形式，像非对映体，可以采用已知方式，例如通过色谱分离法分离为立体异构体纯的组分。本发明化合物中存在的双键可以是顺式或反式构型(Z或E形式)。
此外，某些化合物可以以互变异构体形式存在。这是本领域专业技术人员已知的，本发明也同样包括这类化合物。
本发明化合物另外可以以其水合物形式存在，其中与化合物分子结合的水分子的数量取决于本发明的特定化合物。
除非另有说明，在本发明范围内，取代基一般具有下列含义烷基通常是具有1-20个碳原子的直链或支链的烃基。可提及的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
烯基通常是具有2-20个碳原子并且具有一个或多个，优选具有一或两个双键的直链或支链的烃基。可提及的实例包括烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基。
炔基通常是具有2-20个碳原子的并且具有一个或多个，优选一或两个三键的直链或支链的烃基。可提及的实例是乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
酰基通常是通过羰基连接的具有1-9个碳原子的直链或支链的低级烷基。可提及的实例是乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基通常是通过氧原子连接的具有1-14个碳原子的直链或支链的烃基。可提及的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”作为同义词使用。
烷氧基烷基通常是被具有至多8个碳原子的烷氧基取代的具有至多8个碳原子的烷基。
烷氧羰基可用下式表示 此处烷基通常是具有1-13个碳原子的直链或支链的烃基。可提及例如下列的烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
环烷基通常是具有3-8个碳原子的环状烃基。环丙基、环戊基和环己基是优选的。可提及的实例是环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明范围内，环烷氧基是其烃基是环烷基的烷氧基。该环烷基通常具有至多8个碳原子。可提及的实例是环丙氧基和环庚氧基。术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”被用作同义词。
芳基通常是具有6-10个碳原子的芳族基团。苯基和萘基是优选的芳基。
在本发明范围内，卤素是氟、氯、溴和碘。
在本发明范围内，杂环通常是饱和的、不饱和的或芳族的3-10元，例如5或6元杂环，它可包含至多3个选自S、N和/或O的杂原子并且在氮原子的情况下，它也可通过氮原子相连。可提及的实例是噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基是优选的。术语“杂芳基”代表芳族杂环基团。
除上述两种活性组分A和B外，本发明的联用产品还可包含任何其它活性成分，只要它们不与所述适应症冲突并且不影响可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂和降脂剂的作用即可。尤其可将有机硝酸酯或NO供体，即刺激cGMP合成的化合物或者抑制单磷酸环鸟苷(cGMP)分解的化合物加到本发明的组合物中。
在本发明范围内，有机硝酸酯和NO供体一般是通过释放NO或NO类物质发挥其治疗作用的物质。硝普钠、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、吗多明和SIN-1是优选的。
本发明另外包括与抑制单磷酸环鸟苷(cGMP)分解的化合物的联合。这些化合物尤其是磷酸二酯酶1、2和5的抑制剂；按照Beavo和Reifsnyder(1990)TiPS 11，p150-155的命名法。这些抑制剂加强本发明化合物的作用并增强所需药理作用。
任选存在的这些其它成分，可如同活性组分A和B一样，可以以与A和/或B一起的真正混合物形式或者以空间上与它们分开的形式存在。这些其它活性成分的施用可以与活性组分A和/或B平行、同时或顺序给药。
本发明联用产品中选存在的其它活性成分包括，例如·增强勃起能力的其它活性成分，例如cGMP PDE抑制剂，如昔地那非(EP-B-0463756)、IC 351(WO 95/19978)或vardenafil(WO99/24433)；α-肾上腺素能拮抗剂，如育亨宾或Zonagen公司的Vasomax；或者其它物质，例如WO-A-98/52569中提及的那些，该文献内容在此引作参考；或前列腺素E1；或血清素拮抗剂；·用于心血管类适应症的活性成分；·用于CNS和脑部适应症的活性成分；·维生素；·矿物质；·微量元素。
在各种情况下，所有常规的给药形式都适于施用两种活性组分A和B(以及任选存在的其它活性成分)。优选经口、舌、舌下、鼻、透皮、颊、静脉内、直肠、吸入或者非胃肠途径进行给药。优选经口、舌下或鼻途径进行给药。口服给药是尤其优选的。
此外，如果是分开或在不同时间给药，也可以以不同的剂型施用两种活性组分A和B。
两种活性组分A和B-在一起或者空间上分开-在每种情况下，都可以采用本身已知的方式使用惰性、无毒的可药用载体或溶剂，将它们转化为常规制剂，如片剂、包衣片、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液剂。在这些情况下，治疗活性组分A和B各自应以占混合物整体约0.5-90％重量，即足以达到所述剂量范围的量存在。
所述制剂可如下生产，例如将两种活性组分A和B添加到溶剂和/或载体中，可适当使用乳化剂和/或分散剂，在例如用水作为稀释剂的情况下，可适当使用有机溶剂作为助溶剂。
对于活性组分A或B各自而言，为获得有效和适宜的结果，人用口服给药剂量是0.001-50mg/kg，优选0.001mg/kg-20mg/kg，尤其是0.001-10mg/kg体重，尤其优选0.001mg/kg-5mg/kg体重。
然而，在适当的时候，仍需要偏离这里提及的量，这尤其取决于体重和给药途径的性质，或者针对联用产品的个体行为、制剂性质以及给药时间和间隔。因此，在某些情况下，低于上述最低剂量可能就已足够，而在其它一些情况下，则须超过所述上限剂量。
在服用相对较大的量的情况下，建议分配成一天中的多次给药。
权利要求
1.一种联用产品，其包含至少一种活性组分A和至少一种活性组分B作为药物活性成分，其特征在于活性组分A是可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂以及活性组分B是降脂剂。
2.权利要求1的联用产品，用于治疗疾病。
3.权利要求1或2的联用产品，其特征在于两种活性组合物A和B可以彼此分开，尤其是时间上分开施用。
4.权利要求1-3任一项的联用产品，其特征在于活性组分A和B呈功能性单位，尤其是混合物或掺混物形式。
5.权利要求1-4任一项的联用产品，其特征在于活性组分A和B呈空间上彼此分开的形式，尤其是药盒形式。
6.权利要求1-5任一项的联用产品，其特征在于降脂剂(活性组分B)选自(a)HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)角鲨烯合成酶抑制剂；(c)胆酸吸收抑制剂(“胆酸螯合剂”)；(d)纤维酸及其衍生物；(e)烟酸及其类似物；(f)ω3-脂肪酸。
7.权利要求6的联用产品，其特征在于降脂剂(活性组分B)是HMG-CoA还原酶抑制剂，并且尤其是选自他汀类，优选选自阿伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀和罗素他汀以及它们各自的盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
8.权利要求7的联用产品，其特征在于降脂剂(活性组分B)是阿伐他汀或其盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
9.权利要求7的联用产品，其特征在于降脂剂(活性组分B)是西伐他汀或其盐、水合物、醇化物、酯和互变异构体。
10.权利要求1-9任一项的联用产品，其特征在于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂(活性组分A)选自下式(I)的化合物及其异构体形式、盐和N-氧化物 其中R1是具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和的、部分不饱和的或芳族的5或6元杂环，该杂环可通过氮原子连接并且可任选地被相同或不同的下列取代基取代至多3次-氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、直链或支链的以及任选被卤素-、酰氧基-、芳硫基-或杂芳硫基-取代的各自具有至多6个碳原子的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、任选被直链或支链的具有至多4个碳原子的烷基取代的C6-10-芳基，或者是NO、NHCO-C1-6-烷基、N(CO-C1-6烷基)2、NHSO2-C1-6-烷基；-式RINCORII的基团，该基团通过氮原子与分子的其余部分相连，其中RI和RII与和它们相连的酰胺基团一起形成5-7元杂环，该杂环可以是饱和的或部分不饱和的、可任选地包含另一个选自N、O、S的杂原子并且可以具有1-5个选自氧代、C1-6-烷基、羟基、羟基-C1-6-烷基、卤素的其它取代基，或者可以与C6-10-芳环或与C3-8-环烷基环稠合，其中的两个碳原子可任选地通过氧原子连接；-选自-OSO2-C1-6-烷基、-OSO2-C3-8-环烷基、-OSO2-苯基的基团，其中苯环可任选地被取代；-式-O-CX-NRIIIRIV基团，其中X是O或S；RIII和RIV可以彼此相同或不同并且选自H、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、任选取代的羟基-C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基、任选取代的C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、任选取代的羟基羰基-C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的苯基、任选通过C1-6-烷基与氮原子相连的饱和5-7元杂环或者任选取代的C3-8-环烷基，其中R3和R4不能同时为H；或者RIII和RIV与和它们相连的氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可任选地包含另一个选自N、O、S的杂原子和/或可任选地被取代或者与苯环稠合；-式NRVSO2RVI的基团，其中RV和RVI与和它们相连的杂原子一起形成5-7元杂环，该杂环可以是饱和的或部分不饱和的、可任选地包含另外一个或多个选自N、O、S的杂原子并且可任选地被取代；-具有至多10个碳原子的直链或支链的烯基或炔基或者具有至多20个碳原子的直链或支链的烷基，它们本身可任选地被下列基团取代羟基、氨基、叠氮基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链的或支链的酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-6元芳族杂环、卤素、氰基、具有至多6个碳原子的二烷基氨基、具有至多6个碳原子的烷基氨基和/或具有3-8个碳原子的环烷基或者式-OR4的基团，其中R4是具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基，-饱和的或部分不饱和的C3-C8-环烷基，该环烷基可任选地被下列取代基取代一次或多次氨基、叠氮基、甲酰基、巯基、羧基、羟基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、磺酰氨基、各自具有至多6个碳原子的直链的、环状的或支链的酰基、酰氨基、烷氧基、苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷硫基、烷氧羰基、硝基、氰基、卤素、苯基和/或任选被具有至多6个碳原子的直链或支链的环烷基取代，所述环烷基本身可以被氨基、巯基、羧基、羟基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、各自具有至多6个碳原子直链的、环状的或支链的酰基、酰氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷硫基、苯基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、硝基、氰基、卤素取代，-3-8元环，该环可以是饱和的、不饱和的或者部分不饱和的，其包含1-4个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子并且也可通过N连接，其中特别优选的是咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉代、哌啶、哌嗪、吡咯烷、三唑基、吡咯、吡啶、硫代吗啉代、s-氧代硫代吗啉代和S，S-二氧代硫代吗啉代或者下式的基团 或 其中n是1或2；并且该基团可以任选被包含两个环氧原子且与该3-8元环形成双环单元或螺环单元的5或6元环，和/或羟基、氰基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧羰基取代一次或多次，其中的烷基、酰基和烷氧羰基可以被羟基、氨基、卤素、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，-下式的基团 或-S(O)c-NR6R7其中a、b和b′相同或不同并且是0、1、2或3的数，R5是氢或者具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基，c是1或2的数，且R6与R7相同或不同，它们是氢或者具有至多10个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可任选地被3-8个碳原子的环烷基或者被6-10个碳原子的芳基取代，所述环烷基或芳基又可被卤素取代、或是可任选被卤素取代的6-10个碳原子的芳基、或3-7个碳原子的环烷基，或者R6和R7与氮原子一起形成5-7元饱和杂环，该杂环可任选地包含另外一个氧原子或者-NR8基团，其中R8是氢、具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基或下式的基团 或苄基或苯基，其中的环系任选被卤素取代，-式-SO3H或-S(O)dR9的基团，其中d是1或2的数，R9是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基、3-8个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的饱和或不饱和的5或6元杂环，其中的环系可任选地被卤素或者被各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，-式PO(OR10)(OR11)的基团，其中R10和R11相同或不同并且是氢、具有至多8个碳原子的直链或支链的烷基、3-8个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者苄基，-具有3-8个环原子的氧环烷基或式-CON＝C(NH2)2、-C＝NH(NH2)、-NH-C(＝NH)NH2或(CO)eNR12R13的基团，其中e是0或1的数，R12和R13相同或不同并且是氢、具有至多14个碳原子的直链或支链的烷基、具有3-14个碳原子的环烷基、6-10个碳原子的芳基或者具有至多5个选自N、O、S的杂原子的3-10元饱和的或不饱和的环，其中所述基团可任选地被6-10个碳原子的芳基、杂环基、3-7个碳原子的环烷基、羟基、氨基或者各自具有至多6个碳原子的直链或支链的烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，并且在其中e是1的情况下，R12和R13也可以与和它们相连的氮原子一起形成具有至多3个选自N、O、S的杂原子的5或6元环，该环可任选地被羟基、具有至多8个碳原子的烷氧基或烷基取代至多3次，并且在其中e是0的情况下，R12和R13也可以是具有至多14个碳原子的直链、支链或环状的酰基，各自具有至多6个碳原子的羟烷基、直链或支链的烷氧羰基或酰氧基烷基，或者式-SO2R14的基团，其中R14是具有至多4个碳原子的直链或支链的烷基，条件是在其中e是0的情况下，R12和R13不都是氢，-嘌呤基，该基团可任选地被卤素、叠氮基、氰基、羟基、氨基、具有至多5个碳原子的一烷基氨基、各具有至多5个碳原子的二烷基氨基、具有至多5个碳原子的烷基和/或具有至多5个碳原子的烷氧基取代至多3次，R2和R3与包含的双键形成具有至多3个选自N、S和/或O的杂原子的6元饱和的或芳族杂环或者苯环，所述环可任选地被相同或不同的取代基取代至多3次，所述取代基是甲酰基、巯基、羧基、羟基、氨基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、叠氮基、卤素、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身又可以被羟基、氨基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A是苯基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5或6元芳族或饱和的杂环，所述各基团可任选地被相同或不同的取代基取代至多3次，所述取代基是巯基、羟基、甲酰基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链的酰基、烷硫基、烷氧酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、叠氮基、卤素、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基本身又可以被羟基、羧基、各自具有至多5个碳原子的直链或支链的酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或式(CO)fNR15R16的基团，其中d是0或1的数，R15和R16相同或不同并且是氢、苯基、苄基或各具有至多5个碳原子的直链或支链的烷基或酰基。
11.权利要求10的联用产品，其特征在于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂选自式(Ia)的化合物 其中R1是饱和的或不饱和的、任选取代的C3~8-环烷基，或者是饱和的、不饱和的或部分不饱和的3-8元杂环，该杂环可包含1-4个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子并且可任选地被取代，是式RiiiNCORiiii的基团，该基团通过氮原子与分子的其余部分连接，其中Riii和Riiii与和它们相连的酰胺基团一起形成5或6元饱和杂环，该杂环可任选地包含另外一个氧原子并且可具有1-5个另外选自氧代、C1-4-烷基的取代基或者可与苯环稠合；或者是4-吡啶基或3-吡啶基；Rii是H、卤素或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团
12.权利要求11的联用产品，其特征在于Ri是任选取代的环丙基、环丁基、环戊烯基、环戊基、环己基、1-羟基环丙基或1-(氟甲基)环丙基或者是任选取代的吗啉代、哌啶、哌嗪、吡咯烷、4-吡啶基或3-吡啶基、三唑基或硫代吗啉代；Rii是H、卤素或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团
13.权利要求11的联用产品，其特征在于Ri是环丙基、1-羟基环丙基、吗啉代、4-吡啶基或3-吡啶基，Rii是H或NH2，或者Ri和Rii一起形成下式的基团
14.降脂剂用于增强可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂的功效的用途。
15.一种制备权利要求1-13任一项的组合物的方法，其特征在于将至少一种降脂剂和至少一种可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂任选与常规助剂和添加剂转化为适于施用的形式。
16.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
17.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
18.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗血栓栓塞疾病和局部缺血的药物中的应用。
19.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗性功能障碍的药物中的应用。
20.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗动脉硬化的药物中的应用。
21.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗性骨质疏松的药物中的应用。
22.权利要求1-13任一项的组合物在制备具有抗炎作用的药物中的应用。
23.权利要求1-13任一项的组合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
24.权利要求16-23任一项的应用，其中权利要求1-13任一项的组合物与有机硝酸酯或NO供体或者与抑制单磷酸环鸟苷(cGMP)分解的化合物联合使用。
全文摘要
本发明涉及联用产品，其包含至少一种活性组分A和至少一种活性组分B作为药物活性成分，其中的活性组分A是可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激剂，活性组分B是降脂剂。两种活性组分A和B可以同时或者以时间上分开的方式使用，即呈功能性单位或者彼此分开的形式。
文档编号A61K31/22GK1571669SQ02820566
公开日2005年1月26日 申请日期2002年8月5日 优先权日2001年8月17日
发明者H·比斯乔夫, J·－P·斯塔斯奇 申请人:拜耳医药保健股份公司