专利名称：烟碱或异烟碱苯并噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下列通式化合物和它们药学上可接受的酸加成盐 或 其中R1为苯基、哌啶-1-基或吗啉基；A为-O-，且R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基；R”独立为氢或低级烷基；且n为1或2；或者A为-N(R’)-，且R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)2；R’和R”互相独立，为氢或低级烷基；且n为1或2；或者A为-CH2-，且R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、S-低级烷基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基(acetidinyl)、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基、-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基；R”独立为氢或低级烷基；且m为1、2或3；或者A为-S-，且R为低级烷基；或者A-R一起为-被低级烷基、-C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；或为被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；或为被低级烷基取代的吗啉基；或为任选被羟基或低级烷氧基取代的-C4-6-环烷基或-氮杂环丁烷-1-基；硫代吗啉-1，1-二氧代；-四氢吡喃或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
申请人出人意料地发现通式I的化合物是腺苷受体配体。特别地，本发明化合物对A2A-受体具有较好的亲和性并且对A1-和A3受体具有高选择性。
腺苷通过与细胞表面的特定受体相互作用调节了大量生理功能。作为药物目标的腺苷受体的潜能最初描述于1982年。腺苷不仅与生物活性核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环磷酸腺苷(cAMP)的结构和代谢有关，与生物化学甲基化剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的结构和代谢有关，也与辅酶NAD、FAD和辅酶A以及RNA的结构有关。腺苷和这些相关的化合物在调节细胞代谢和调节不同的中枢神经系统活动的许多方面有重要作用。
腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白-偶合受体家族。腺苷使腺苷受体活化从而启动信号传导机制。这些机制取决于与G蛋白结合的受体。每一腺苷受体亚型是根据腺苷酸环化酶效应器系统的特征来分类的，该系统利用cAMP作为第二信使。A1和A3受体，与Gi蛋白偶合抑制腺苷酸环化酶，从而降低细胞内cAMP水平，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶合，活化腺苷酸环化酶，从而升高细胞内cAMP水平。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C并调节钾和钙离子通道。A3亚型，除与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C并活化钙离子通道。
自不同的种属(犬、人、大鼠、狗、小鸡、牛、豚鼠)克隆的A1受体(326-328氨基酸)与哺乳动物具有90-95％的同源性。A2A受体(409-412氨基酸)可以自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆。A2B受体(332氨基酸)可以用自人类和小鼠克隆，人类的A2B与人类A1和A2A受体具有45％的同源性。A3受体(317-320氨基酸)可以自人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆。
人们认为，A1和A2A受体亚型在能量供应的腺苷调节中起到了辅助作用。作为ATP代谢产物的腺苷由细胞中扩散并产生局部作用，活化腺苷受体以降低氧的需求(A1)或者增加氧的供给(A2A)，因而恢复组织的能量的供求平衡。这两种亚型的作用均增加了供给组织的氧的量并保护细胞免受短期氧的不平衡引起的损伤。内源性腺苷的一个重要的功能是防止创伤过程中的损伤，例如缺氧、局部缺血(ischaemia)、低血压和癫痫。
另外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，并且增加了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在调节哮喘发作和其它过敏反应中起到了重要作用。
腺苷作为神经调节器，可以调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷作为能量代谢和神经元活动之间的中枢连接，可以随运动状态和(病理)生理条件而发生变化。在能量需求增加和可利用的能量减少的情况下(例如缺氧、低血糖和/或神经元活动过度)，腺苷提供了有效的保护性反馈机制。与腺苷受体的相互作用提供了治疗神经性和精神性疾病(例如癫痫、睡眠、运动紊乱(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症或成瘾)的潜在治疗目标。创伤(例如缺氧、局部缺血和癫痫)会使神经递质释放增加。这些神经递质与最终神经退化和神经死亡有关，从而引起个体脑损伤或死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制剂作用的腺苷A1激动剂可以用作神经保护剂。因此建议，腺苷作为内源性抗惊厥剂，可以抑制谷氨酸盐自刺激神经元的释放以及抑制神经元发炎。因此，腺苷激动剂可以用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS的活性并已证实可用作有效的认知增强药。选择性A2A拮抗剂在治疗各种形式的痴呆(例如阿尔茨海默氏病)和神经退化紊乱(如中风)中具有潜在的治疗效果。腺苷A2A受体拮抗剂可以调节纹状体GABAergic神经元活性，并调节运动的平稳和协调，因此提供了帕金森氏综合征的潜在治疗方法。腺苷也与大量的生理过程有关，包括镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁以及药物成瘾(安非他明、可卡因、类阿片、乙醇、烟碱、大麻素)。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉弛缓剂、安定药、抗焦虑药、止痛药、呼吸兴奋剂、抗抑郁剂以及治疗药物滥用治疗疾病的潜力。它们也可以用于治疗ADHD(注意力缺乏多动障碍)。
腺苷在心血管系统中的重要作用是作为心脏保护药物。内源性腺苷可以增加对局部缺血和缺氧的反应，并于创伤中和创伤后(前提条件)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可以保护心脏不受心肌缺血和再贯注引起的损害。A2A受体对肾上腺素能功能的调节作用与多种紊乱有关，例如冠心病和心力衰竭。在需要增强抗肾上腺素能作用的情况下，例如在急性心肌缺血中，A2A拮抗剂具有良好的治疗效果。A2A受体的选择性拮抗剂也可以增强腺苷在末端室上型心律失常中的作用。
腺苷可以调节肾功能的多个方面，包括肾素释放、肾小球过滤率和肾血流。对抗腺苷的肾作用的化合物可以用作潜在的肾保护药物。另外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和治疗糖尿病和肥胖症。
许多文献中描述了关于腺苷受体的最新知识，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H11113-1116，(1999)，以及Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目标是式IA和IB化合物本身、式IA和IB化合物和它们的药学上可接受的盐用于生产治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物的用途、它们的生产方法、含有这些化合物的药物和它们的生产方法以及式IA和IB化合物用于控制或预防基于腺苷系统调节的疾病中的用途，这些疾病有例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏、抑郁、药物成瘾(例如安非他明、可卡因、类阿片、乙醇、烟碱、大麻素)或者抗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫和药物滥用。另外，本发明的化合物也可以用作镇静剂、肌肉弛缓剂、安定药、抗癫痫剂、抗惊厥药和心脏保护药物，例如用于冠心病和心力衰竭。根据本发明，最优选的适应症是那些基于A2A受体拮抗活性的疾病以及包括中枢神经系统紊乱的疾病，例如治疗或预防阿尔茨海默氏病、某些抑郁病、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
此处使用的术语“低级烷基”意指包含1-6个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、i-丁基、2-丁基、t-丁基等。低级烷基基团优选具有1-4个碳原子。
术语“环烷基”意指含有4-6个碳原子的饱和的环状基团。
术语“卤素”意指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”意指其中烷基残基如上文定义的基团，并且该基团通过一个氧原子连接。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸为例如氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
优选的本申请的化合物为式IA化合物，其中R1为吗啉基且A为-O-。特别优选这样的化合物，其中R为环烷基、-(CH2)n-NHC(O)CH3、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基，例如下列化合物2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环戊基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-二甲氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基，A为-O-且R为-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基，例如下列化合物2-苄氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基，A为-NR’-且R为-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吗啉基(morpholidinyl)，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-异烟酰胺，
2-[乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-异烟酰胺，2-苄氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(苄基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-苯乙基-氨基)-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-苯乙氨基-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基，A为-NR’-且R为低级烷基、环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-N(R”)2或-(CH2)n-NR”-C(O)-低级烷基，例如下列化合物2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-乙氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-乙酰基氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环戊基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
2-环丁氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-丙基氨基-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-丙基-氨基)-异烟酰胺，2-(环己基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基，A为-CH2-且R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、S-低级烷基、-N(R”)2、-N(R”)-(CH2)m-环烷基或-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基，例如下列化合物2-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-乙氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-丁氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-二乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺，2-乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，4-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-丁酸叔-丁基酯，[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基甲酸甲基酯，
2-乙硫基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-乙硫基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基，A为-CH2-且R为吡咯烷基、-2-氧代-吡咯烷基、哌啶基，它们任选被低级烷氧基或羟基取代，或者为吗啉基或烷氧基，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶-1-基甲基-异烟酰胺，2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺，2-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
本申请优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基且A为-S-，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲硫基-异烟酰胺，或2-乙硫基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
本申请优选如下定义的式IA化合物，其中R1为吗啉基且A-R一起为被低级烷基、-C(O)-低级烷基或氧代基团取代的-哌嗪基；或为被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；或为被低级烷基取代的吗啉基；或为被羟基或低级烷氧基取代的-环己基或-氮杂环丁烷-1-基；或为-四氢吡喃；或为1，1-二氧代-硫代吗啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺，2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-异烟酰胺，2-(4-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-氮杂环丁烷-1-基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺，2-(3-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-{(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-异烟酰胺，2-(1，1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
本申请优选如下定义的式IA化合物，其中R1为哌啶基且A-R一起为被低级烷基取代的哌嗪基，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺。
本申请优选如下定义的式IA化合物，其中R1为苯基，A为-O-且R为低级烷基，例如下列化合物2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
进一步优选如下定义的式IA化合物，其中R1为哌啶基。特别优选这样的化合物，其中A为-CH2-且R为吡咯烷基或吗啉基，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-甲基-异烟酰胺。
也优选如下定义的式IB化合物，例如这样的化合物，其中R1为吗啉基，A为-O-且R为低级烷基、-(CH2)2-O-低级烷基或环烷基，例如6-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，6-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，6-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，或6-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺。
本发明式IA和I-B化合物和它们药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下文描述的方法，这些方法包括a)使下式的化合物
或 与下式的化合物H-A-R (5)在碱存在下反应，得到下式的化合物 或 其中R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基，Y为氯或溴，A为O或S，且n为1或2；b)使下式的化合物 或 与下式的化合物HNRR’ (6)反应，得到下式的化合物
或 其中R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)，或者R和R’一起与N原子形成下列基团任选被低级烷基、C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；任选被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；任选被低级烷基取代的吗啉基；任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷-1-基；或硫代吗啉-1，1-二氧代；或2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基，Y为氯或溴且n为1或2；或者c)使下式的化合物 或 与下式的化合物H-R (9)反应，得到下式的化合物 或
其中R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-S-低级烷基，或为被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基、-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基，R”互相独立，为氢或低级烷基且m为1、2或3，或d)使下式的化合物 或 与下式的化合物H-O-R (5)得到下式的化合物 或 其中R为-(CH2)m-O-低级烷基或为低级烷基且m为1、2或3，或e)使下式的化合物 或
与下式的化合物Bu3Sn-A’-R/催化剂(cat)或B(OH)2-A’-R/催化剂反应，得到下式的化合物 或 其中A’-R一起为C4-6-环烯基或二氢吡喃且Y为溴，然后使式IA4或IB4化合物与氢和催化剂反应，得到下式的化合物 或 其中A-R一起为C4-6-环烷基或四氢吡喃，且如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
式IA和IB化合物可以根据方法a)-e)的变通方案和下列流程1-10制备。
制备式IA或IB化合物，其中A为-O-或-S-且R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基且n为1或2。
式IA1或IB1的化合物(其中A为氧或硫)的一个制备方法为采用式(4A)的2-氨代-或2-溴代-异烟酰胺中间体或式(4B)的2-氯代-或2-溴代-烟酰胺中间体作为原料制备，制备方法如下列反应流程
图1和2所示
流程图1 其中R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基)、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基，A为O或S，且n为1或2。
HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
流程图2 其中R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基，A为O或S，且n为1或2。
HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
制备式(2A)或(2B)化合物起始原料式(IA)的2-氯代异烟酸或2-溴代异烟酸或式(IB)的2-氯代烟酸或2-溴代烟酸可以自商业获得，例如Maybridge Chemicals，或根据本领域熟知的方法制备。
通过下列方法，式(IA)的2-卤代异烟酸或式(IB)的2-卤代烟酸可以转化为相应的式(2A)或(2B)的酰基卤化物衍生物将式(IA)或(IB)化合物与过量的卤化剂，例如草酰氯或草酰溴，或亚硫酰氯或亚硫酰溴反应，该反应采用催化剂如N，N-二甲基甲酰胺或吡啶、在有机溶剂(优选二氯甲烷或二氯乙烷)中、于室温下进行约2-16小时，优选16小时。通过常规方法分离式(2)的产物，优选不经进一步纯化用于下一步骤。
式(4A)或(4B)化合物的制备可以根据EP 00113219.0中公开的方法制备起始原料式(3)的2-氨基-苯并噻唑化合物。
可以通过下列方法制备式(4A)或(4B)化合物用略微过量的式(2A)或(2B)的酰基卤化物处理式(3)的2-氨基-苯并噻唑化合物，该反应在含有碱(优选N-乙基二异丙胺或三乙基胺)的非质子有机溶剂(优选在二氯甲烷和四氢呋喃的混合物)中、于室温下进行2-24小时，优选24小时。通过常规方法分离式(4A)或(4B)的产物，优选采用层析或再结晶进行纯化。
式(4A)或(4B)化合物的另一制备方法也可以直接自式(2A)或(2B)化合物制备式(4A)或(4B)化合物。在该方法中，将式(2A)或(2B)化合物用化学计算量的肽偶合试剂(优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU))在含有碱(优选N-乙基二异丙胺)的醚溶剂(优选四氢呋喃)中、于室温下处理30-90分钟。然后将该混合物用式(3)的2-氨基-苯并噻唑化合物在溶剂混合物(优选在四氢呋喃、二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺的混合物)中、于室温下处理16-24小时，优选24小时。通过常规方法分离式(4)的产物，并优选采用层析或再结晶的方法纯化。
式IA1或IB1化合物(A为氧或硫)的制备一个制备式IA1或IB1化合物的方法是，将式(4A)或(4B)化合物用过量的适当的式(5)的醇或硫醇处理，该醇可以自商业获得或通过本领域熟知的方法制备，可以选自伯或仲脂族醇或硫醇或芳族醇或硫醇，在每一种情况下均采用金属氢化物作为碱，优选氢化钠或氢化钾。这些反应可以在醚溶剂(例如二噁烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，优选为二噁烷，任选含有共溶剂如N，N-二甲基甲酰胺)中、于室温至溶剂的回流温度之间(优选100℃)进行2-72小时，优选16小时。通过常规方法分离式I的产物，其中A为氧或硫，优选采用层析或再结晶的方法纯化。
式IA2和IB2化合物的制备，其中A为-N(R’)-且R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)2，或R和R’与N原子一起形成下列基团任选被低级烷基、C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；任选被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；任选被低级烷基取代的吗啉基；任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷-1-基，或硫代吗啉-1，1-二氧代或2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基，Y为溴且n为1或2。
一个制备式IA1和IB1化合物的方法为如下列的反应流程图3和4所示，采用式(4A)的2-溴代-异烟酰胺中间体或式(4B)的2-氯代-或2-溴代烟酰胺中间体作为原料。
流程图3R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)2，或R和R’与N原子一起形成下列基团任选被低级烷基、C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；任选被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；任选被低级烷基取代的吗啉基；任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷-1-基，或硫代吗啉-1，1-二氧代或2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基。R’和R”互相独立，为氢或低级烷基，Y为溴，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基且n为1或2。
流程图4 R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)2，或R和R’与N原子一起形成下列基团任选被低级烷基、C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；任选被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；任选被低级烷基取代的吗啉基；任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷-1-基，或硫代吗啉-1，1-二氧或2-氧杂代-双环[2.2.1]庚-5-基，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基，Y为氯代或溴代，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基且n为1或2。
为制备式IA2或IB2化合物，将式(4A)的2-溴代-异烟酰胺中间体或式(4B)的2-氯代-或2-溴代-烟酰胺中间体用大量过量的适当的式(6)的胺处理，该胺可以自商业获得或通过本领域熟知的方法制备，选自伯或仲脂族胺或芳族胺，在每一情况下均采用金属碳酸盐作为碱，优选碳酸铯。这些反应可以在不加入溶剂的情况下或任选在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)存在下、在升高的温度(优选在约140℃下)进行2-48小时，优选24小时。采用常规方法分离式IA2或IB2的产物，其中A为氮，优选采用层析或再结晶的方法纯化。
制备式IA或IB化合物，其中A为-CH2-且R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-S-低级烷基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基、-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基，R”互相独立，为氢或低级烷基且m为1、2或3。
一个制备式IA或IB化合物(其中A为CH2)的方法为如下列反应流程图5和6所示，采用式(4A1)的2-氯代甲基-异烟酰胺中间体或式(4B1)的2-氯代甲基-烟酰胺中间体作为原料。
流程图5 其中流程图的式IA3-1化合物中的R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-S-低级烷基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基或-N(R”)-C(O)O-低级烷基，R”互相独立，为氢或低级烷基且m为1、2或3，且该流程图式IA3-2中的R为-(CH2)m-O-低级烷基或烷基；流程图6 其中此流程图式IB3-1化合物中的R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-S-低级烷基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基，R”互相独立，为氢或低级烷基且m为1、2或3，且此流程图式IB3-2化合物中的R为-(CH2)m-O-低级烷基或烷基，R”为氢或低级烷基，且m为1、2或3。
一个制备式IA3-1或IA3-2和IB3-1或IB3-2的方法为如下列反应流程图7和8所示，采用适当取代的苯并噻唑-2-基-胺(3)和2-氯代甲基-异烟酰氯(4A1)或2-氯代甲基-烟酰氯(4B1)作为原料。
流程图7 流程图8 制备式IA或IB化合物，其中A为-CH2-且R为-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基。
一个制备式IA3-1、IA3-2、IB3-1或IB3-2化合物的方法为将式(4A1)或(4B1)化合物用过量的适当的式(5)的醇处理，该醇可以自商业获得或可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以选自伯或仲脂族醇或芳族醇，在每一情况下均采用金属氢化物作为碱，优选氢化钠或氢化钾。这些反应可以在任选含有共溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)的醚溶剂(如二噁烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，优选二噁烷)，或各自的醇溶剂中、于室温至溶剂的回流温度下(优选约100℃)进行2-72小时，优选16小时。采用传统方法分离式I产物，其中A为CH2O，优选通过层析或再结晶纯化。
制备式IA或IB化合物，其中A为-CH2-且R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R’)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基，R”互相独立，为氢或低级烷基，且m为1、2或3。
为制备式IA或IB化合物，其中A为-CH2-，将式(4A1)或(4B1)的2-氯代-异烟酰胺中间体用大量过量的适当的式(9)的胺处理，该胺可以自商业获得或通过本领域熟知的方法制备，并选自伯或仲脂族胺或芳族胺。这些反应可以在不加入溶剂或任选在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)存在下、于升高的温度(优选约60℃)进行2-48小时，优选4小时。采用传统方法分离式I的产物，其中A为CH2，优选采用层析或再结晶纯化。
制备式I化合物，其中A-R一起为C4-6-环烷基或四氢吡喃。
一个制备式IA4或IB4和IA5或IB5化合物的方法如下列反应流程图9和10所示。
流程图9
其中A’-R一起为C4-6-环烯基或二氢吡喃且A-R一起为C4-6-环烷基或四氢吡喃。
流程图10 其中A’-R一起为C4-6-环烯基或二氢吡喃且A-R一起为C4-6-环烷基或四氢吡喃。
制备式IA4和IB4化合物式(7)化合物的起始原料三丁基锡烷可以自商业获得，例如Fluka，或可以根据本领域熟知的方法制备。
式IA4或IB4化合物通过下述方法制备将式(4A)的2-溴代-异烟酰胺中间体或式(4B)的2-溴代-烟酰胺中间体用过量的式(7)化合物三丁基锡烷在含有钯催化剂(优选双(三苯基膦)氯化钯(II))的有机溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺)中、在其它添加剂(如三苯膦、氯化锂和2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚)存在下处理。该反应于升高的温度(优选约100℃)下进行约16-96小时，优选约72小时。采用常规方法分离式IA4或IB4产物，优选采用层析或再结晶的方法纯化。
式IA4或IB4化合物的另一制备方法式(8)化合物的起始原料硼酸可以自商业获得，例如Fluka，或根据本领域熟知的方法制备。
式IA4或IB4化合物也可以通过下述方法制备将式(4A)的2-溴代-异烟酰胺中间体或式(4B)的2-溴代-烟酰胺中间体用过量的式(8)化合物硼酸处理。该反应在含有钯催化剂(优选双(三苯基膦)氯化钯(II))和无机碱(优选碳酸钠)的含水溶剂(优选水和二噁烷的混合物)中进行。该反应也优选在其它添加剂(例如三苯膦、氯化锂和2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚)存在下进行。并优选于溶剂的回流温度(优选100℃)下进行约16-96小时，优选约48小时。采用常规方法分离式IA4或IB4的产物，优选采用层析或再结晶的方法纯化。
制备式IA5和IB5化合物一个制备式IA5或IB5化合物的方法为在氢化催化剂(优选10％披钯炭)存在下，将式IA4或IB4化合物氢化。这些反应可以在有机溶剂的混合物(优选甲醇和二氯甲烷的混合物)中、于室温和一个或一个以上的大气压下(优选一个大气压下)进行2-48小时，优选约16小时。采用常规方法分离式IA5或IB5的产物，其中A为碳，优选采用层析或再结晶纯化。
分离和纯化化合物此处描述的化合物和中间体的分离和纯化可以采用下述方法进行，如果需要，采用适当的分离或纯化方法，如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析、厚层层析、制备性低压或高压液相层析或将这些方法结合使用。适当的分离方法的具体描述可参考下文的制备和实施例。然而，也可以采用其它类似的分离方法。
式IA和IB化合物的盐式IA或IB的化合物可能是碱性的，例如其中残基A-R含有一个碱性基团如脂族或芳族胺部分。在这种情况下，式IA或IB化合物可以转化为相应的酸加成盐。
转化的完成可以通过用至少化学计算量的适当的酸进行，所述酸为如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，然后加入在类似溶剂中的酸。温度保持于0℃-50℃。得到的盐可以自发沉淀或用极性更小的溶剂提取。
式IA和IB碱性化合物的酸加成盐用至少化学计算量的适当的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水等处理可以转化为相应的游离碱。
式IA和IB化合物和它们药学上有用的加成盐具有药理学性质。具体而言，已发现本发明的化合物为腺苷受体配体并对腺苷A2A受体呈现出高亲和性。
通过下文给出的实验对这些化合物进行研究人类腺苷A2A受体通过采用塞姆利基森林病毒表达系统，将人类腺苷A2A受体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达。收获细胞，离心洗涤2次，均化并再次离心洗涤。将最后洗涤的膜沉淀物悬浮于含有120mM的NaCl、5mM的KCl、2mM的CaCl2和10mM的MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH7.4)(缓冲液A)中。[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定在96孔板中在2.5μg膜蛋白质、0.5mgYsi-聚-l-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶存在下在终体积为200μl缓冲液A中进行。非特异性结合采用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)进行测定。于10μM-0.3nM范围内的10个浓度测定化合物。所有测定均一式两份并进行至少2次。于室温下，孵育测定板1小时，然后离心过滤并采用Packard Topcount scintillation计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值，用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
优选化合物的pKi＞8.5。在下表描述了一些化合物对hA2-受体的亲和性数据
式IA和IB化合物以及式IA和IB化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，如以下列形式片剂、包衣、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或混悬剂。然而，也可以直肠给药(如栓剂)、胃肠外(如注射溶液)给药。
可以将式IA和IB化合物与用于药物制剂生产的药用惰性的无机或有机载体一起进行加工。可以采用乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如，作为片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适当的软明胶胶囊剂的载体为，例如，植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊中通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的适当的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。适当的栓剂的载体为，例如，天然或硬化油、石蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
另外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有另一种有治疗价值的物质。
含有式IA和IB化合物或它们药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目标，同样还包括它们的生产方法，该方法包括将一种或多种式IA和IB化合物和/或药学上可接受的酸加成盐，如果需要，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起配制为盖伦制剂形式。
本发明的式IA和IB化合物与它们的药学上可接受的盐可以用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺乏、抑郁、哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫和药物滥用。另外，本发明的化合物也可以用作镇静剂、肌肉弛缓剂、安定药、抗癫痫剂、抗惊厥药和心脏保护药，并可以用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症为中枢神经系统紊乱，例如可以用于治疗和预防某些抑郁病、神经保护和帕金森病。
剂量在很大范围内变化，当然，在每一种特定的情况下，可以根据个体的需求有所调整。在口服给药的情况下，成人的剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的它们药学上可接受的盐。日剂量可以以单一剂量给药，也可以以分剂量给药，另外，如果允许，也可以超过给药上限。
片剂制剂(湿法制粒)成分 mg/片5mg 25mg100mg 500mg1.式IA或IB化合物 5 25 100 5002.无水乳糖DTG125 105 301503.Sta-Rx 15006 6 6 304.微晶纤维素 30 30 301505.硬脂酸镁 1 1 1 1总计 167 167 167 831生产流程1.混合成分1、2、3和4并用纯净水制粒。
2.于50℃，干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；用适当的压力进行压制。
胶囊制剂成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1.式IA或IB化合物 5 25 100 5002.无水乳糖DTG 159123 148 ---3.玉米淀粉25 35 40704.滑石10 15 10255.硬脂酸镁1 22 5总计 200200 300 600
生产流程1.在适当的混合器中将成分1、2和3混合30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊。
下列制备和实施例是用于说明本发明但不用于限制本发明的范围。
实施例12-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺a.)2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于5℃，用90分钟，向搅拌的10.8g(40.8mmol)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和17.3ml(102mmol)N-乙基二异丙胺的500ml THF溶液中滴加入7.90g(44.9mmol)2-氯代-异烟酰氯的250ml二氯甲烷溶液并于室温下继续搅拌16小时。加入30ml甲醇淬灭反应混合物并真空浓缩。将残留物再悬浮于乙酸乙酯并顺次用饱和的碳酸氢钠溶液、0.5M盐酸和饱和的盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩至约100ml。于室温下，将得到的悬浮液放置过夜72小时，然后加入100ml乙醚并于室温下，将悬浮液搅拌1小时。过滤收集晶体并真空干燥得到9.79g(59％)2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为棕色结晶固体。ES-MSm/e(％)429(M{37Cl}+Na+，11)，427(M{35Cl}+Na+，30)。407(M{37Cl}+H+，30)，405(M{35Cl}+H+，100)。
b)2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于室温下，向搅拌的0.058ml(0.74mmol)2-甲氧基乙醇的2ml二噁烷溶液中加入49mg(1.24mmol)氢化钠(60％分散于矿物油中)并继续搅拌10分钟。然后加入200mg(0.49mmol)2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺并于115℃加热混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并顺次用1M盐酸和饱和的盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速层析(2/1乙酸乙酯/甲苯)得到109mg(50％)2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)467(M+Na+，16)，445(M+H+，100)。
采用类似方法得到实施例22-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和二乙二醇单甲醚的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)511(M+Na+，13)，489(M+H+，100)。
实施例32-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺a)2-溴代-异烟酸向搅拌的29.0g(169mmol)2-溴代-4-甲基吡啶的150ml浓硫酸溶液中分份加入67.9g(231mmol)重铬酸钾并将反应混合物用冰浴冷却以使温度保持于20-50℃。加入完成后，于室温下继续搅拌2小时。将反应混合物缓慢倾至2l冰水并于室温下搅拌混合物1小时。过滤收集得到的晶体，用水洗涤至洗涤液无色，真空干燥得到30.0g(88％)2-溴代-异烟酸，为白色结晶固体。EI-MS m/e(％)203(M{81Br}+，100)，201(M{79Br}+，93)。122([M-Br]+，98)。
b)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺向搅拌的3.81g(18.8mmol)2-溴代-异烟酸的50ml THF溶液中加入7.16g(18.8mmol)HATU和3.21ml(18.8mmol)N-乙基二异丙胺并于室温下继续搅拌90分钟。然后加入5.00g(18.8mmol)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺的50ml二噁烷溶液和10mlDMF，并于室温下搅拌16小时。将反应混合物倾至300ml的1M盐酸中，并搅拌混合物20分钟。过滤收集得到的晶体，用水然后用乙醚洗涤，并真空干燥得到7.53g(89％)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)473(M{81Br}+Na+，30)，471(M{79Br}+Na+，34)。451(M{81Br}+H+，100)，449(M{79Br}+H+，80)。
c)2-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于室温下，向搅拌的0.52ml(8.90mmol)乙醇的30ml二噁烷溶液中加入486mg(11.1mmol)氢化钠(55％分散于矿物油)并将混合物于50℃加热30分钟。然后加入1.00g(2.23mmol)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，将混合物于115℃加热72小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物再悬浮于二氯甲烷，并顺次用水和饱和的盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物再悬浮于甲醇并真空浓缩至2ml，加入20ml乙醚，过滤收集得到的晶体并真空干燥得到410mg(44％)2-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为淡黄色晶状固体。ES-MS m/e(％)437(M+Na+，24)，414(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例42-苄氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和苄基醇的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)499(M+Na+，40)，477(M+H+，100)。
实施例52-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和甲醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)423(M+Na+，31)，401(M+H+，100)。
实施例6N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和2-羟基甲基吡啶的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)500(M+Na+，23)，478(M+H+，100)。
实施例7N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺于140℃，将装有聚四氟乙烯盖的厚壁压力玻璃试管中的搅拌的200mg(0.45mmol)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、1.23ml(8.90mmol)2-(2-甲氨基乙基)吡啶和290mg(0.89mmol)碳酸铯悬浮液加热24小时。将反应混合物冷却至室温并倾至水中。用二氯甲烷提取混合物3次，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速层析(0/100-2.5/97.5甲醇/二氯甲烷)，随后在乙醚中研磨得到160mg(71％)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺，为淡黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)505(M+H+，100)。
采用类似方法得到实施例8N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-(2-氨基乙基)-吡啶的NMP溶液。ES-MS m/e(％)491(M+H+，100)。
实施例92-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-(2-甲氧基乙基)-甲胺。ES-MS m/e(％)458(M+H+，100)。
实施例10N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和1-甲基哌嗪。ES-MS m/e(％)469(M+H+，100)。
实施例112-(2-甲氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-甲氧基乙胺。ES-MS m/e(％)444(M+H+，100)。
实施例122-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和1-乙酰基哌嗪。ES-MS m/e(％)519(M+Na+，32)，497(M+H+，100)。
实施例13N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-吡啶甲胺。ES-MS m/e(％)477(M+H+，100)。
实施例14N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺。ES-MS m/e(％)511(M+H+，100)。
实施例152-(2-乙酰基氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-乙酰基-乙二胺。ES-MS m/e(％)493(M+Na+，19)，471(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例16N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2，2，2-三氟代-乙氧基)-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和2，2，2-三氟代乙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)491(M+Na+，81)，469(M+H+，100)。
实施例17N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-异烟酰胺采用2-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)520(M+Na+，47)，498(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例18N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和4-(2-氨基乙基)-吗啉。ES-MS m/e(％)499(M+H+，100)。
实施例19N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和1-(2-氨基乙基)-哌啶。ES-MS m/e(％)497(M+H+，100)。
实施例202-[乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-[2-(乙氨基)乙基]吡啶。ES-MS m/e(％)519(M+H+，100)。
实施例212-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-(2甲氧基乙基)乙胺。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
实施例222-(2-乙氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-乙氧基乙胺。ES-MS m/e(％)458(M+H+，100)。
实施例232-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和顺式-2，6-二甲基吗啉。ES-MS m/e(％)实施例242-环己基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺a)2-环己-1-烯基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺向搅拌的400mg(0.89mmol)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺的10mlDMF溶液中加入661mg(1.78mmol)三-n-丁基-环己-1-烯基-锡烷、75mg(0.11mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、140mg(0.53mmol)三苯膦、317mg(7.48mmol)氯化锂和一小药勺端的2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚。于100℃，加热混合物72小时，然后真空浓缩。粗略快速层析(2/98甲醇/二氯甲烷)得到520mg橙色固体，主要含有2-环己-1-烯基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，并且可以不经进一步纯化用于下一步骤。ES-MS m/e(％)451(M+H+，100)。
b)2-环己基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺向搅拌的585mg(理论上至多1.30mmol)粗品2-环己-1-烯基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺的5ml甲醇和10ml二氯甲烷溶液中加入500mg 10％披钯炭，然后于室温、氢气氛下，将混合物搅拌16小时。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。快速层析(1/19甲醇/二氯甲烷)，随后用乙醚和戊烷研磨得到125mg(21％)2-环己基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)475(M+Na+，26)，453(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例25N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和1-甲基-哌嗪-2-酮。ES-MS m/e(％)505(M+Na+，31)，483(M+H+，100)。
实施例262-氮杂环丁烷-1-基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和氮杂环丁烷。ES-MS m/e(％)426(M+H+，100)。
实施例27N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和4-甲氧基-哌啶。ES-MS m/e(％)484(M+H+，100)。
实施例28N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和3-甲氧基-哌啶。ES-MS m/e(％)484(M+H+，100)。
实施例292-(4-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和1-乙基-哌嗪-2-酮。ES-MS m/e(％)519(M+Na+，28)，497(M+H+，100)。
类似于实施例24得到实施例30
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与三-n-丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷、双(三苯基膦)氯化钯(II)、三苯膦、氯化锂和2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚的DMF溶液。然后用披钯炭催化在甲醇和二氯甲烷中氢化。ES-MS m/e(％)477(M+Na+，16)，455(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例31N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-{(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5-氧杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。ES-MS m/e(％)590(M+Na+，17)，468(M+H+，100)。
实施例322-(3-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和3-羟基-哌啶。ES-MS m/e(％)470(M+H+，100)。
实施例332-(4-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和4-羟基-哌啶。ES-MS m/e(％)470(M+H+，100)。
实施例346-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺a)6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺向搅拌的1.89g(7.54mmol)6-氯代-烟酸的20ml THF溶液中加入2.87g(7.54mmol)HATU和1.28ml(7.54mmol)N-乙基二异丙胺，并于室温下继续搅拌30分钟。加入2.00g(7.54mmol)4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺的20ml二噁烷和4mlDMF溶液并于室温下继续搅拌16小时。将反应混合物倾至350ml水中，搅拌混合物30分钟。过滤收集得到的晶体，用甲醇、乙醚洗涤，真空干燥得到3.03g(99％)6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)429(M{37Cl}+Na+，15)，427(M{35Cl}+Na+，38)。407(M{37Cl}+H+，40)，405(M{35Cl}+H+，100)。
b)6-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺于室温下，向搅拌的0.24ml(4.94mmol)乙醇的5ml二噁烷溶液中加入270mg(6.18mmol)氢化钠(55％分散于矿物油)并于50℃，加热混合物30分钟。然后加入500mg(1.23mmol)6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺并于80℃加热混合物16小时。将反应混合物冷却至室温并倾至水中。用二氯甲烷提取混合物3次，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空蒸发。快速层析(1/99甲醇/二氯甲烷)，随后用乙醚研磨得到270mg(53％)6-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)437(M+Na+，26)，415(M+H+，100)。
类似地得到实施例356-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和甲醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)423(M+Na+，15)，401(M+H+，100)。
实施例366-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺于120℃，加热在装有聚四氟乙烯盖的厚壁玻璃压力试管中的搅拌的200mg(0.49mmol)6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺、2.53g(19.8mmol)1-乙酰基哌嗪和290mg(0.89mmol)碳酸铯的4mlNMP悬浮液24小时。将反应混合物物冷却至室温并倾至水中。将混合物用二氯甲烷提取3次，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。快速层析(0/99-4/96甲醇/二氯甲烷)，随后用乙醚研磨得到77mg(31％)6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，为白色结晶固体。ES-MS m/e(％)519(M+Na+，26)，417(M+H+，100)。
类似于实施例34得到实施例376-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和2-甲氧基乙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)467(M+Na+，24)，445(M+H+，100)。
类似于实施例36得到实施例38N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与碳酸铯和1-甲基-哌嗪的NMP溶液。ES-MS m/e(％)469(M+H+，100)。
实施例396-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与碳酸铯和顺式-2，6-二甲基-吗啉的NMP溶液。ES-MS m/e(％)506(M+Na+，31)，484(M+H+，100)。
实施例40N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与碳酸铯和2-吡啶甲胺。ES-MS m/e(％)499(M+Na+，19)，477(M+H+，100)。
实施例416-(2-甲氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与碳酸铯和2-甲氧基乙胺。ES-MS m/e(％)444(M+H+，100)。
类似于实施例34得到实施例42N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-丙氧基-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和丙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)429(M+H+，100)。
实施例436-丁氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和丁醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)465(M+Na+，40)，443(M+H+，100)。
实施例446-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和异丙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)451(M+Na+，20)，429(M+H+，100)。
实施例456-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与氢化钠和环己醇和二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)491(M+Na+，24)，469(M+H+，100)。
实施例462-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺将2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺(240mg，0.55mmol)溶于N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(1.0g，12mmol)，并于60℃加热混合物1小时。真空除去挥发成分并将残留物经SiO2层析，用二氯甲烷/甲醇19/1洗脱。得到目标化合物，为黄色晶体(170mg，71％收率)。MSm/e＝472(M+H+)。
依据实施例46的常规方法，制备实施例47-62化合物实施例472-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-甲氧基-乙基胺制备目标化合物，为黄色晶体(68％收率)。MSm/e＝458(M+H+)。
实施例482-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用N-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺制备目标化合物，为灰白色固体(76％收率)。MSm/e＝486(M+H+)。
实施例492-{[(2-乙氧基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用N-(2-乙氧基-乙基)-乙基-胺制备目标化合物，为棕色固体(67％收率)。MSm/e＝500(M+H+)。
实施例502-[(2-乙氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-乙氧基-乙基胺制备目标化合物，为黄色固体(44％收率)。MSm/e＝472(M+H+)。
实施例512-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用N-丁基-甲基胺制备目标化合物，为黄色固体(70％收率)。MSm/e＝470(M+H+)。
实施例522-丁氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用丁基(bytyl)胺制备目标化合物，为黄色固体(58％收率)。MSm/e＝456(M+H+)。
实施例532-二乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用二乙基胺制备目标化合物，为淡黄色固体(55％收率)。MSm/e＝456(M+H+)。
实施例54N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺采用吡咯烷制备目标化合物，为黄色晶体(63％收率)。MSm/e＝454(M+H+)。
实施例55N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶-1-基甲基-异烟酰胺采用哌啶制备目标化合物，为灰白色固体(56％收率)。MSm/e＝468(M+H+)。
实施例56N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺采用吗啉制备目标化合物，为淡棕色固体(76％收率)。MSm/e＝470(M+H+)。
实施例57N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-异烟酰胺采用4-甲氧基-哌啶制备目标化合物，为淡棕色固体(99％收率)。MSm/e＝498(M+H+)。
实施例58N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺采用甲基胺制备目标化合物，为黄色晶体(30％收率)。MSm/e＝414(M+H+)。
实施例592-乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用乙基胺制备目标化合物，为黄色晶体(70％收率)。MSm/e＝428(M+H+)。
实施例602-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用C-环丙基-甲基胺制备目标化合物，为黄色晶体(70％收率)。MSm/e＝454(M+H+)。
实施例612-氮杂环丁烷-1-基-甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用氮杂环丁烷制备目标化合物，为黄色晶体(24％收率)。MSm/e＝440(M+H+)。
实施例624-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-丁酸叔-丁基酯采用4-氨基-丁酸叔-丁基酯在10份四氢呋喃中制备目标化合物，为淡棕色固体(43％收率)。MSm/e＝542(M+H+)。
实施例634-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-丁酸用三氟代乙酸(1§.0ml，13mmol)处理4-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-丁酸叔-丁基酯(214mg，0.40mmol)得到目标化合物，收率＞95％，为淡棕色固体。MSm/e＝486(M+H+)。
实施例64N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基)-异烟酰胺向2-吡咯烷酮(2.0ml，26mmol)中加入氢化钠(45mg，1.1mmol，60％在矿物油中)，15分钟后，加入2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺(210mg，0.50mmol)并于80℃，将混合物搅拌3小时。用水(15ml)处理混合物并蒸发至干。快速层析(SiO2，洗脱液二氯甲烷/甲醇19∶1)，随后自二氯甲烷/乙醇中再结晶，得到目标化合物，为黄色晶体(129mg，55％收率)。MSm/e＝468(M+H+)。
实施例65[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基甲酸甲基酯将N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺(180mg，0.44mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液顺次用吡啶(52μl，0.65mmol)和氯代甲酸甲酯(43μl，0.57mmol)处理，并于室温下搅拌15小时。再加入吡啶(25μl，0.31mmol)和氯代甲酸甲酯(20μl，0.26mmol)并将混合物再搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠(15ml)，并将混合物用乙酸乙酯提取4次。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干。快速层析(SiO2，洗脱液二氯甲烷/甲醇19∶1)得到目标化合物，为黄色晶体(115mg，56％收率)。MSm/e＝472(M+H+)。
实施例662-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于0℃，用氢化钠(38mg，0.95mmol，60％在矿物油中)处理2-甲氧基乙醇(2.6ml，48mmol)，剩余的溶液用1小时温热至室温。加入N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺(200mg，0.48mmol，溶于四氢呋喃(2.0ml))，并于80℃搅拌混合物15小时。然后蒸发混合物至干，用饱和的碳酸钠(20ml)处理并每次用20ml二氯甲烷提取4次。干燥并蒸发合并的有机相。快速层析(SiO2，洗脱液二氯甲烷/甲醇20∶0-19∶1)得到目标化合物，为淡黄色晶体(104mg，48％收率)。MSm/e＝459(M+H+)。
实施例672-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于0℃，将N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺(200mg，0.48mmol，溶于四氢呋喃(5.0ml))用甲醇钠(81mg，1.4mmol)处理，并于50℃加热混合物15小时。用饱和的碳酸钠(4.0ml)淬灭混合物，每次用15ml二氯甲烷提取4次，干燥并蒸发合并的有机相。快速层析(SiO2，洗脱液先用二氯甲烷/甲醇0-5％，再用二氯甲烷/乙酸乙酯30％-60％)得到目标化合物，为淡黄色晶体(49mg，25％收率)。MSm/e＝415(M+H+)。
制备实施例46-67的中间体。
实施例68(中间体)2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺(2.3g，8.7mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入N-乙基二异丙胺(6.0ml，35mmol)并将溶液冷却至0℃。用15分钟加入溶于四氢呋喃(50ml)中的2-氯代甲基-异烟酰氯(2.4g，10.5mmol)，然后加热混合物至70℃1小时。蒸发挥发部分，残留物溶于乙酸乙酯和水，过滤并将残留物与干燥和蒸发的有机相合并。自二氯甲烷/乙酸乙酯再结晶得到目标化合物，为淡棕色固体(2.9g，81％收率)。MSm/e＝420(M+H+)。
实施例692-氯代甲基-异烟酰氯(中间体)将2-氯代甲基-异烟酸甲基酯(根据Scopes等在J.Med.Chem.1992，35，492中描述的方法制备)用LiOH在MeOH和水中水解，并随后用草酰氯/二甲基甲酰胺在二氯甲烷中形成酰氯，得到目标化合物，为淡棕色油状物，收率约80％，可以不经进一步纯化使用。
实施例70N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-异烟酰胺如实施例46所述，采用2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺和吡咯烷制备目标化合物，为淡黄色晶体(67％收率)。MSm/e＝452(M+H+)。
实施例71N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-甲基-异烟酰胺如实施例1所述，采用2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺和吗啉制备目标化合物，为淡黄色晶体(54％收率)。MSm/e＝468(M+H+)。
制备实施例70和71的中间体。
实施例722-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺(中间体)如制备2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺所述，采用4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基-胺制备目标化合物，为黄色晶体(70％收率)。MSm/e＝417(M+H+)。
实施例732-(1，1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺a)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-硫代吗啉-4-基-异烟酰胺将在装有聚四氟乙烯盖的厚壁压力玻璃试管中的搅拌的500mg(1.11mmol)2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺、1.15g(11.1mmol)硫代吗啉和725mg(2.23mmol)碳酸铯的悬浮液于140℃加热48小时。冷却反应混合物至室温并倾至水中。用乙酸乙酯提取混合物3次，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。快速层析(1/99甲醇/二氯甲烷)，随后经乙醚/乙酸乙酯/己烷研磨得到290mg(55％)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-硫代吗啉-4-基-异烟酰胺，为灰白色结晶固体。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
b)2-(1，1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺于室温下，向搅拌的500mg(1.06mmol)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-硫代吗啉-4-基-异烟酰胺的5ml甲醇和5ml二氯甲烷溶液中加入652mg(1.06mmol)过硫酸氢钾制剂并继续搅拌60小时。然后小心加入5ml饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，加入碳酸氢钠溶液调节反应混合物的pH。用二氯甲烷提取混合物3次，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速层析(0.5/99.5甲醇/二氯甲烷)，随后用乙醚研磨，得到90mg(17％)2-(1，1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，为黄色结晶固体。ES-MS m/e(％)504(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例742-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和氮杂环丁-3-醇的NMP溶液。ES-MS m/e(％)442(M+H+，100)。
实施例752-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐的NMP溶液。ES-MS m/e(％)456(M+H+，100)。
实施例762-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和3-乙氧基-氮杂环丁烷盐酸盐的NMP溶液。ES-MS m/e(％)470(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例772-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和异丙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)429(M+H+，100)。
实施例782-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和环己醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)469(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例792-环己基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和环己基胺的NMP溶液。ES-MS m/e(％)468(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例80N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲硫基-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与甲硫醇钠的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)417(M+H+，100)。
实施例812-乙硫基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与乙硫醇钠的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)431(M+H+，100)。
实施例822-丁硫基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和丁硫醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)459(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例832-苄氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和苄胺。ES-MS m/e(％)476(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例842-异丁氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和2-甲基-丙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)443(M+H+，100)。
实施例852-环戊基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和环戊醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)455(M+H+，100)。
实施例862-(2-二甲氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和2-二甲氨基乙醇的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)458(M+H+，100)。
实施例87N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和N-(2-羟基乙基)吗啉的二噁烷和DMF溶液。ES-MS m/e(％)500(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例882-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和2-二甲氨基乙胺。ES-MS m/e(％)457(M+H+，100)。
实施例892-环戊基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和环戊胺。ES-MS m/e(％)454(M+H+，100)。
实施例902-环丁氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和环丁胺。ES-MS m/e(％)440(M+H+，100)。
类似于实施例36得到实施例916-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺采用6-氯代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺与碳酸铯和N-(2-甲氧基乙基)乙胺。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例922-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和N-乙酰基乙醇胺的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)472(M+H+，100)。
类似于实施例7得到实施例93N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-丙基氨基-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和丙胺。ES-MS m/e(％)428(M+H+，100)。
实施例94N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-丙基-氨基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-甲基-N-丙胺的DMF溶液。ES-MS m/e(％)442(M+H+，100)。
实施例952-(环己基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-甲基环己胺。ES-MS m/e(％)482(M+H+，100)。
实施例962-(苄基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-甲基苄胺。ES-MS m/e(％)490(M+H+，100)。
实施例97N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-苯乙基-氨基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-甲基-2-苯基乙胺。ES-MS m/e(％)504(M+H+，100)。
实施例98N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-苯乙氨基-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和苯基乙胺。ES-MS m/e(％)490(M+H+，100)。
实施例992-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N，N，N’-三甲基乙二胺。ES-MS m/e(％)471(M+H+，100)。
实施例100N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与碳酸铯和N-甲基哌嗪。ES-MS m/e(％)467(M+H+，100)。
类似于实施例1得到实施例1012-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用2-溴代-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺与氢化钠和甲醇的二噁烷溶液。ES-MS m/e(％)392(M+H+，100)。
下列实施例是根据实施例46的方法，采用中间体68(2-氯代甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺)制备实施例1022-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用4-羟基-哌啶制备目标化合物，为黄色晶体(68％收率)，mp 125℃。MSm/e＝484(M+H+)。
实施例1032-乙硫基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用乙硫醇和N-乙基-二异丙胺(1.1eq)和甲醇钠(1eq)，制备目标化合物，为淡棕色晶体(41％收率)，mp 158-159℃。MSm/e＝445(M+H+)。
实施例1042-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用N-(2-乙氧基)-甲基乙基胺制备目标化合物，为黄色晶体(41％收率)，mp 159-160℃。MSm/e＝486(M+H+)。
实施例105(S)-2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷制备目标化合物，为黄色固体(45％收率)，mp 110-113℃。MSm/e＝498(M+H+)。
实施例106(S)-2-(3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用(S)-3-甲氧基甲基吡咯烷制备目标化合物，为淡黄色固体(30％收率)，mp 93-96℃。MSm/e＝498(M+H+)。
实施例107N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-异烟酰胺采用2-甲基-咪唑和二噁烷制备目标化合物，为淡棕色固体(87％收率)，mp 264-265℃。MSm/e＝465(M+H+)。
实施例1082-[(乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺将N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺(207mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并用吡啶(0.07ml，0.85mmol)和乙酰氯(0.05ml，0.7mmol)处理，于室温下，搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)，分层并将水相用每次10ml的二氯甲烷提取2次。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发。自乙酸乙酯再结晶，得到目标化合物，为淡黄色固体(80％收率)，mp 228-230℃。MSm/e＝456(M+H+)。
根据实施例108的方法，制备109的化合物。
实施例1092-[(甲氧基乙酰基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺采用甲氧基乙酰氯制备目标化合物，为黄色固体(73％收率)，mp210℃。MSm/e＝486(M+H+)。
权利要求
1.下列通式化合物和它们药学上可接受的酸加成盐 其中R1为苯基、哌啶-1-基或吗啉基；A为-O-，且R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基；R”独立为氢或低级烷基；且n为1或2；或者A为-N(R’)-，且R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌定基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)2；R’和R”互相独立，为氢或低级烷基；且n为1或2；或者A为-CH2-，且R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、S-低级烷基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基、-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基；R”独立为氢或低级烷基；且m为1、2或3；或者A为-S-，且R为低级烷基；或者A-R一起为-被低级烷基、-C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；或为被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；或为被低级烷基取代的吗啉基；或为任选被羟基或低级烷氧基取代的-C4-6-环烷基或-氮杂环丁烷-1-基；硫代吗啉-1，1-二氧代；-四氢吡喃或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
2.权利要求1的式IA化合物。
3.权利要求2的化合物，其中R1为吗啉基。
4.权利要求3的化合物，其中A为-O-。
5.权利要求4的化合物，其中R为环烷基、-(CH2)n-NHC(O)CH3、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-O-低级烷基或低级烷基。
6.权利要求5的化合物，所述化合物为2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-乙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环戊基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-二甲氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)异烟酰胺。
7.权利要求4的化合物，其中R为-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-吗啉基-或-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基。
8.权利要求7的化合物，所述化合物为2-苄氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-异烟酰胺。
9.权利要求3的化合物，其中A为-N(R’)-。
10.权利要求9的化合物，其中R为-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-吗啉基。
11.权利要求10的化合物，所述化合物为N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-异烟酰胺，2-[乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-异烟酰胺，2-苄氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(苄基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-苯乙基-氨基)-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-苯乙氨基-异烟酰胺。
12.权利要求9的化合物，其中R为低级烷基、环烷基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-O-低级烷基或-(CH2)n-NR”-C(O)-低级烷基。
13.权利要求12的化合物，所述化合物为2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-乙氧基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-乙酰基氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环戊基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环丁氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-丙基氨基-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(甲基-丙基-氨基)-异烟酰胺，2-(环己基-甲基-氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
14.权利要求3的化合物，其中A为-CH2-。
15.权利要求14的化合物，其中R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-N(R”)-(CH2)m-环烷基、S-低级烷基或-N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基。
16.权利要求15的化合物，所述化合物为2-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(2-乙氧基-乙氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(丁基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-丁氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-二乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氨基甲基-异烟酰胺，2-乙氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，4-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-丁酸叔-丁基酯，[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基甲酸甲基酯，2-乙硫基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-乙硫基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
17.权利要求14的化合物，其中R为被低级烷氧基或羟基任选取代的吡咯烷基、-2-氧代-吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基或烷氧基。
18.权利要求17的化合物，其中所述化合物为N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-哌啶-1-基甲基-异烟酰胺，2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺，2-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
19.权利要求3的化合物，其中A为-S-。
20.权利要求19的化合物，所述化合物为N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲硫基-异烟酰胺，或2-乙硫基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
21.权利要求3的化合物，其中A-R一起为被低级烷基、-C(O)-低级烷基或氧代基团取代的-哌嗪基，或为被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基，或为被低级烷基取代的吗啉基，或为任选被羟基或低级烷氧基取代的-环己基或-氮杂环丁烷-1-基，或为-四氢吡喃，或为1，1-二氧代-硫代吗啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
22.权利要求21的化合物，所述化合物为N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺，2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-异烟酰胺，2-(4-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-环己基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-氮杂环丁烷-1-基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-异烟酰胺，2-(3-羟基-哌啶-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺，N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-{(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-异烟酰胺，2-(1，1-二氧代-11 6-硫代吗啉-4-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，或2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
23.权利要求2的化合物，其中R1为哌啶基。
24.权利要求23的化合物，其中A为-CH2-且R为吡咯烷基或吗啉基。
25.权利要求24的化合物，其中所述化合物为N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-甲基-异烟酰胺，或N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-吗啉-4-基-甲基-异烟酰胺。
26.权利要求1的式IB化合物。
27.权利要求26的化合物，其中R1为吗啉基。
28.权利要求27的化合物，其中A为-O-且R为低级烷基、-(CH2)2-O-低级烷基或环烷基。
29.权利要求28的化合物，所述化合物为6-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，6-异丙氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，6-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺，或6-环己基氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺。
30.权利要求23的化合物，其中A-R一起为被低级烷基取代的哌嗪基。
31.权利要求30的化合物，所述化合物为N-(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异烟酰胺。
32.权利要求2的化合物，其中R1为苯基，A为-O-且R为低级烷基。
33.权利要求32的化合物，所述化合物为2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺。
34.制备权利要求1定义的式IA或IB化合物的方法，所述方法包括a)使下式的化合物 或 与下式的化合物H-A-R(5)在碱存在下反应，得到下式的化合物 或 其中R为-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-O-低级烷基、低级烷基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)2、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-2-氧代-吡咯烷基或C4-6-环烷基，Y为氯或溴，A为O或S，且n为1或2；b)使下式的化合物 或 与下式的化合物HNRR’ (6)反应，得到下式的化合物 或 其中R为低级烷基、C4-6-环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-N(R”)-C(O)-低级烷基、-(CH2)n-吗啉基或-(CH2)n-N(R”)，或者R和R’一起与N原子形成下列基团任选被低级烷基、C(O)-低级烷基或氧代基团取代的哌嗪基；任选被低级烷氧基或羟基取代的哌啶基；任选被低级烷基取代的吗啉基；任选被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷-1-基；或硫代吗啉-1，1-二氧代；或2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基，R’和R”互相独立，为氢或低级烷基，Y为氯或溴且n为1或2；或者c)使下式的化合物 或 与下式的化合物H-R (9)反应，得到下式的化合物 或 其中R为-N(R”)-(CH2)m-O-低级烷基、-N(R”)2、-S-低级烷基，或为被羟基或低级烷氧基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，或为吗啉基、-N(R”)-(CH2)m-C4-6-环烷基、N(R”)-(CH2)m-C(O)O-低级烷基、-N(R”)-(CH2)m-C(O)OH、-2-氧代-吡咯烷基、-N(R”)-C(O)O-低级烷基、-O(CH2)m-O-低级烷基或烷氧基，R”互相独立，为氢或低级烷基且m为1、2或3，或d)使下式的化合物 或 与下式的化合物H-O-R (5)得到下式的化合物 或 其中R为-(CH2)m-O-低级烷基或为低级烷基且m为1、2或3，或e)使下式的化合物 或 与下式的化合物Bu3Sn-A’-R/催化剂或B(OH)2-A’-R/催化剂反应，得到下式的化合物 或 其中A’-R一起为C4-6-环烯基或二氢吡喃且Y为溴，然后使式IA4或IB4化合物与氢和催化剂反应，得到下式的化合物 或 其中A-R一起为C4-6-环烷基或四氢吡喃，且如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
35.权利要求1-33中任一项的化合物，采用权利要求34所述方法或类似方法制备。
36.药物，该药物含有一种或多种如权利要求1-33中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
37.权利要求36的药物，用于治疗与腺苷受体相关的疾病。
38.权利要求1-33中任一项的化合物在治疗疾病中的用途。
39.权利要求1-33中任一项的化合物在生产治疗与腺苷A2A受体相关的疾病的药物中的用途。
40.上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物和它们药学上可接受的酸加成盐，在式中，R
文档编号A61P25/18GK1617722SQ02822839
公开日2005年5月18日 申请日期2002年11月11日 优先权日2001年11月19日
发明者A·弗洛尔, R·雅各布-劳特恩, R·D·诺可罗司, C·里莫 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司