专利名称：作为ccr5－拮抗剂用于治疗aids和相关的hiv感染的4－[(z)－(4－溴苯基)(乙氧亚胺基 ...的制作方法
技术领域：
本专利申请一般地公开了一种制备药用盐的新的方法。具体地公开了一种新的合成4-[(4-溴苯基)(乙氧亚胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧桥-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶的药用盐，和特别是4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧亚胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧桥-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶的药用盐的方法。更进一步地公开了一种制备富集于所需要的特定的旋转构型的药用盐的方法。本申请要求2001年11月29日申请的美国临时专利申请，Docket No.60/334,330，和2002年4月19申请的美国临时专利申请，Docket NO 60/373,778的优先权。
背景技术：
4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧亚胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧桥-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶(式I)公开在2001年10月15日申请的待决，共同-拥有的美国专利申请，系列No.60/329,566中。
式I的化合物还公开在共同拥有的于2000年5月1日申请的美国专利申请，系列No.09/562,815中，将其公开内容在此引入作为参考。该临时专利申请公开了一些可有效用于治疗AIDS和相关的HIV感染的新的CCR5受体拮抗剂。据报道CCR-5受体还可介导炎症性疾病比如关节炎、类风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应中的细胞转移，和预计这些受体的抑制剂可有效用于治疗这些疾病，和治疗其它炎症性疾病或症状比如炎症性肠病、多发性硬化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。
一般地，药用化合物是以它们的药物可接受的盐的形式使用的。对于CCR5受体拮抗剂比如式I的化合物也是这样，这使得这样的化合物的可药用盐的制备变得相当重要。
式I的化合物没有手性中心，且可通过化学合成控制肟的几何结构为Z构型。然而，由于在
图1中以a和b标明的两个单键的限制性旋转，式I的化合物是以内旋转异构体或旋转异构体的混合物形式存在的。在路线图1中描述了这四个旋转异构体之间的相对关系。因而结构A和B具有非对映体的关系而结构C和D具有非对映体的关系。
图1
路线图1为了方便起见，这四个旋转异构体是按照它们在手性HPLC柱上的洗脱顺序以异构体1、2、3和4表示的。
虽然一般的盐的合成方法典型地获得比例为1∶1∶1∶1的旋转异构体1、2、3和4，但更可取的是找到可获得某些旋转异构体被择优富集的旋转异构体群的合成方法。
发明概述在一个实施方案中，本发明公开了一种制备碱性化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物的方法，其中所述混合物包括比其它相应盐的旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比(即被择优富集的)的一或多种该盐的旋转异构体或旋转异构体对，所述方法包括使所述碱性化合物与酸在与溶剂的混合物中反应。本发明还教导一种制备药学有用的盐的方法。另外，本发明教导了一种以高产率形成式I的化合物的药学有用的或者相反的盐的方法。本发明还教导了以高产率和以比所述盐的其它相应旋转异构体或旋转异构对高的摩尔百分比直接制备特定的式I化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的方法。在这种情况下，该方法可保持式I化合物中肟的立体化学不受干扰。另外，本发明能够形成一种碱性化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物，其中所述混合物包括比所述盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比(即被择优富集的)的一或多种该盐的旋转异构体或旋转异构体对，其中盐是通过如下方法制备的，该方法包括使所述碱性化合物与酸在与溶剂的混合物中反应。
术语“高产率”是指希望的、择优富集的产物的产率至少为约55％。因此，与先前已知的方法不同，本方法提供一种可选择性的以比其它相应的旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比直接形成希望的旋转异构体或旋转异构体对的方法，先前已知的方法中得到1∶1∶1∶1比例的旋转异构体1、2、3和4的盐，因此需要分离或一些处理以富集希望的旋转异构体。术语“高的摩尔百分比”是指与其它旋转异构体(或旋转异构体对)相比以大约45∶55摩尔百分比的比例选择性的、择优形成某些优选的旋转异构体(或旋转异构体对)。术语“直接”是指“不需要另外的分离所获得的50∶50旋转异构体或旋转异构体对的步骤”，例如，如在常规方法中那样。因此，例如，在一种情况下，本方法分别得到(通过NMR和HPLC测定)比例为2.5∶2.5∶47.5∶47.5摩尔百分数的旋转异构体1∶2∶3∶4的盐。以上指示的比例2.5∶2.5∶47.5∶47.5可更方便地称为5∶95峰A∶B，以表示在非手性色谱条件下观察时的1，2旋转异构体与3，4旋转异构体的状态。换言之，本方法提供了一种直接获得盐中，例如，甚至为95摩尔百分数的3，4异构体的方法。因此，例如，如果3，4异构体对是希望的具有高药物活性的异构体，则本方法可直接获得3，4异构体对，而不是像先前已知的方法那样先不得不获得等摩尔的1，2异构体对和3，4异构体对的混合物，而后麻烦的分离该混合物；这样的分离可能或不可能以相当好的产率得到希望的盐，且该方法还可能是昂贵的。另外，在某些盐的情况下，本发明的独特的方法可提供选择性的形成只有一个对映体的盐。由于药物组合物的活性可能根据组成它们的盐的种类而不同，因此本方法提供了一种以高富集对映体含量获得具有良好药物活性的希望的特定盐的独特途径。在式I化合物的情况下，本发明方法通过创造性地选择酸(用于盐的形成)和用于反应的溶剂介质实现了异构体的择优形成。在式I化合物的药物有用盐的情况下，对于药物活性而言，3，4异构体对是比1，2异构体对优选的。
获得式I化合物的盐的不同的旋转异构体的本发明方法具有多个优点它是经济的，可以容易地按比例放大和以高产率得到希望的比例。
发明描述在一个实施方案中，本发明公开了一种新的、易于使用的以高产率制备式I化合物的药用盐的方法。本发明还教导了以高产率择优制备式I化合物的盐的特定的旋转异构体或旋转异构体对的方法。本发明方法包括使式I的化合物(或一种类似的碱)与酸在所选择的溶剂介质的混合物中反应以获得不同比例的盐形式的旋转异构体。术语“混合物”是指成分的物理接触，如本领域技术人员所知的，例如，溶液，悬浮液，乳液，通过一种基质接触比如过柱等等。在例证说明中，如下面的实施例之一所示，当在丙酮中制备时，式I的化合物的固体苯磺酸盐中1，2对与3，4对的非对映异构体的比例分别是4∶96。然而，当在MTBE中制备时比例变为7∶93，在THF中制备时变为80∶20，当在甲苯或乙腈或水中制备时比例变为95∶5。可以通过改变酸和溶剂类似地制备其它的盐，如后文所示。
本文中所描述和举例说明的制备式I化合物的特定的目标旋转异构体的方法是非常简单的，足以被应用于一般地由碱性药物组合物制备药用盐。通过适当地选择溶剂介质，碱性化合物与酸(用于制备盐的酸)反应形成盐，选择性地以富集的摩尔百分比得到希望的旋转异构组合物。因此，在另一个实施方案中，本发明提供一种新的、简单的、以不相等的旋转异构体或旋转异构对的比例直接制备碱性化合物的希望的盐的方法。在另一个实施方案中，本发明教导了以高产率和旋转异构体群的选择性形成药用盐的方法。
下面非限制的列举包括代表根据本发明可用于形成盐的适宜的酸的阴离子。有用的盐的阴离子包括，例如，乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物/二盐酸盐，柠檬酸盐，N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺，乙二胺四乙酸盐，1，2-乙二磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，p-羟乙酰胺基苯基砷酸盐，己基间苯二酚盐，hyclate，氢溴酸盐，盐酸盐，2-羟基乙磺酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂基磺酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐(mucate)，nafate，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，琥珀酸钠盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，甲苯磺酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐/酒石酸氢盐，8-氯茶碱盐，三乙基碘化物(triethiodide)，己二酸盐，藻酸盐，氨基水杨酸盐，脱水甲叉柠檬酸盐，槟榔碱，asparate，硫酸氢盐，丁基溴化物，樟脑酸盐，二葡糖酸盐，二氢溴酸盐，丁二酸氢盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，氢氟酸盐，氢碘酸盐，亚甲基二(水杨酸盐)，萘二磺酸盐，乙二酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，苯基乙基巴比妥酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，硫氰酸盐，十一烷酸盐，乙酰氨基乙酸盐，N-乙酰基-L-天冬氨酰胺，N-乙酰基胱氨酸盐，金刚烷酸盐，adipoate，N-烷基氨基磺酸盐，蒽醌-1，5-二磺酸盐，arabolactansulfate，精氨酸盐，天冬氨酸盐，三甲铵乙内盐(betaine)，肉碱，4-氯-间甲苯磺酸盐，癸酸盐，二乙酰基硫酸盐，二苄基亚乙基二胺，二甲基胺，二邻甲氧苯基磷酸盐，二辛基磺基琥珀酸盐，双羟萘酸盐，果糖-1，6-二磷酸盐，葡萄糖磷酸，L-谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，月桂基硫酸盐，赖氨酸，2-萘磺酸盐，辛酸盐，丹宁酸盐和3，7-二甲基黄嘌呤乙酸盐。另外，在以下文献中讨论了由碱性药物化合物形成药用盐所通常考虑的合适的酸，例如，在S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)，1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，“The Practice ofMedicinal Chemistry”，(1996)，Academic Press，New York；Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection andUse”(2002)，Wiley-VCH，Zurich中；和在The Orange Book(Food& Drug Administration，Washington，D.C.在其网页上)中。将这些公开在此引入作为参考。
通常，由碱性化合物与酸反应形成盐的已知方法得到等比例的旋转异构体或旋转异构体对，其需要在后续的另外的步骤中被分离。本发明的方法，通过在盐形成反应期间择优地富集某些本身占优势的旋转异构体群，可避免这种分离。
本发明方法可通过式I化合物的苯磺酸盐的形成来举例说明的。可将碱性的式I的化合物溶解在或紧密混合或悬浮在适宜的溶剂介质中。适宜的溶剂介质为，例如，酮、醚、烃或其混合物。适宜的酮包括，例如，丙酮、甲乙酮、甲基正戊基酮等等和其混合物，优选丙酮。适宜的醚为，例如，四氢呋喃、二甘醇二甲醚、甲基乙基醚和其混合物，优选四氢呋喃。适宜的烃是，例如，甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷和其混合物，优选甲苯。可以以固体或者以在相同的溶剂中的溶液(或紧密混合物或悬浮物)的形式加入苯磺酸。所使用的酸相对于式I的化合物的比例通常为0.9∶1.1摩尔比，优选0.9∶1摩尔比，典型地为1∶1摩尔比。溶剂的总量相对于式I的化合物的比例可以为约20∶1，优选约1 8∶1和典型地为约15∶1。另外，一般可将混合物在大约25-70℃，优选在大约25-60℃和典型地在大约40-60℃下搅拌或混合约1-15小时，而后在环境条件下放置，以使盐的晶体形成完全。可将盐通过过滤或类似的方法分离。当在一个使用丙酮作为酮溶剂的实施例时，发现如此形成的苯磺酸盐中非对映体的比例为4∶96(1，2异构体对3，4异构体对)。
如果在上述的方法中将式I的化合物溶于醚溶剂比如四氢呋喃中并以固体形式或以溶解在四氢呋喃中的形式用苯磺酸处理，得到上述异构体对的非对映异构体比例为5∶95。如果仅仅单独替代醚，将溶剂变为醚和烃的混合物，由此获得的盐的非对映体的比例变为40∶60。
另一个实例是式I的化合物的甲苯磺酸盐(或对甲苯磺酸盐)的制备。如果甲苯磺酸盐是由式I的化合物和对甲苯磺酸在例如醚溶剂中制备的，则得到非对映体比例为99∶1的1，2异构体对与3，4异构体对。然而，如果溶剂变为例如酮，则在所获得的盐中上述的比例转变为7∶93。
还可能仅仅获得盐的一个对映体形式而非对映体对。因此，例如，式I的化合物与二苯甲酰基酒石酸在酮类溶剂中比如丙酮、甲基乙基酮、甲基正戊基酮或其混合物，优选丙酮中反应，得到产率大于95％的单个的对映体(旋转异构体1)。根据起始酸是D-或L-构型的酸，盐的单一对映体形式具有相同的D-或L-构型。
由本发明制备的盐显示出适合于药物用途的希望的物理和化学特性。这样的特性的非限制性实例包括物理稳定性，化学稳定性，热稳定性，希望的吸湿性，溶解度，流动性等等。
提供了下面的非限制实施例和表1以便更进一步地举例说明本发明。
实施例除非另有说明，在实施例和表1中出现的下述缩写具有如下所述含义HPLC＝高效液相色谱法M.pt熔点NMR＝核磁共振谱mL＝毫升g＝克rt＝室温(环境)DMSO＝二甲亚砜THF＝四氢呋喃MTBE＝甲基叔丁基醚ACN＝乙腈EtOH＝乙醇MeOH＝甲醇IPA＝异丙醇EtOAc＝乙酸乙酯iPrOH＝异丙醇iPrOAc＝乙酸异丙酯TMSI＝三甲基甲硅烷基碘化物实施例实施例1式I化合物的苯磺酸盐的制备(4∶96)将式I的胺化合物(70克，125.6mmol)在丙酮(700毫升)中处理。向此溶液中加入溶于丙酮(350毫升)中的苯磺酸(19.9克，125.8mmol)。将反应混合物在45-60℃搅动12小时，而后于4小时内冷却到20-25℃。3小时后，将多相反应混合物过滤，并将固体用丙酮(140毫升)洗涤两次。分离收率为80-88％。通过HPLC测定该固体是96％的(3+4)旋转异构体。1H NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ8.2(d，J＝6.6Hz，1H)，7.7(d，J＝7.3Hz，2H)，7.6(d，J＝6.7Hz，2H)，7.5(m，重叠，3H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的，m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.5(br，重叠未解析的，m，3H)，3.3(t，J＝6.6Hz，1H)，3.1(br，重叠的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2至1.9(br，重叠的m，4H)，1.8(br，未解析的，m，4H)，1.4(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ166.8，146.2，143.2，140.8，139.9，134.2，132.6，132.3，130.2，129.8，127.3，126.2，123.7，70.6，65.2，46.6，43.5，40.1，38.9，34.1，33.2，27.7，18.8，15.7，15.0，14.7，14.5；M.P.195.5℃。
HRMSC28H37BrN4O3的计算值557.2127，实测值557.2126。
实施例2式I的化合物的柠檬酸盐(93∶7)在室温下向2.0克式I的化合物于30毫升EtOH中的溶液中加入0.7g的柠檬酸。在室温下搅拌3天后，过滤分离出相应的盐的白色固体，旋转异构体比例为93∶7。
实施例3式I化合物的富马酸盐的制备(95∶5)将式I的胺化合物(21.0克，37.7mmol)溶于工业乙醇(105毫升)中。将得到的溶液加热到60℃。向其中加入富马酸(4.8克，41.3mmol)溶于工业的乙醇(105毫升)中的溶液。将反应混合物在60-65℃搅拌12小时，然后将其冷却到20-25℃。将多相反应混合物过滤，并将固体用工业乙醇(21毫升)洗涤。分离产率为75-85％。该固体是95％的(1+2)旋转异构体。1HNMR(400MHz，CD3OD，非对映体的混合物)δ8.3(d，J＝6.7Hz，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.3(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，6.6(s，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7和3.2(br，重叠未解析的，m，3H)，3.3(br，1H)，3.1(br，重叠的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1(br，未解析的m，3H)，1.9和1.8(br，重叠的，m，5H)，1.5(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CD3OD，非对映体的混合物)δ170.5，165.4，158.0，145.8，140.3，138.4，136.2，134.6，132.5，130.8，129.2，127.3，125.6，122.9，69.8，64.7，46.0，42.9，41.5，30.0，33.8，32.9，27.7，26.3，18.4，17.1，15.7，15.0，14.7，14.4，13.8，13.5。
M.P.228.2℃。
由其它的溶剂得到富马酸盐(应用0.9-0.94当量的富马酸)1.MeOH/回流 19hr/冷却到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝97∶3；0.4％E-异构体2.EtOH/70-75℃ 19hr/冷却到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝96.5∶3.5；0.3％E-异构体3.EtOH/60-65℃ 19hr/冷却到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝96.5∶3.5；0.01％E-异构体83％的分离产率。
4.i-PrOH/80℃ 19hr/冷却到10℃。
(1，2)∶(3，4)＝90∶105.MeCN/80℃ 19hr/冷却到10℃。(1，2)∶(3，4)＝94∶66.丙酮/回流 19hr/冷却到10℃。(1，2)∶(3，4)＝92.5∶7.57.MeOH∶i-PrOH(3∶1)/回流2hr/RT，14hr(1，2)∶(3，4)＝97.4∶2.680％的分离产率。
8.EtOH/i-PrOH(4∶1)/回流2hr/RT，14hr (1，2)∶(3，4)＝95∶583％的分离产率。
9.EtOH/回流，21Hr/10℃ 1hr。 (1，2)∶(3，4)＝96∶483％的分离产率。
10.EtOH/回流6hr/5℃ 1hr。(1，2)∶(3，4)＝95.2∶4.8。
实施例4式I化合物的盐酸盐(95∶5)将式I的胺化合物(0.5g，0.9mmol)在异丙醇(105毫升)中处理。加入于HCl的异丙醇溶液(0.9毫升，0.9mmol)。将得到的悬浮液在80℃下搅拌12小时，而后于3小时内冷却到0℃。过滤固体，用冰冷的异丙醇(5毫升)洗涤两次。该固体是＞94％的(1+2)旋转异构体。分离产率为80-90％。1H NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ8.2(d，J＝6.8Hz，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7和3.5(br，重叠未解析的，m，3H)，3.3(br，1H)，3.1(br，重叠的，3H)，2.9(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(s，3H)，2.1(br，未解析的m，3H)，2.0(br，未解析的，m，1H)，1.8(br，未解析的，m，4H)，1.4(s，3H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ166.8，161.8，159.4，146.2，140.9，139.9，134.2，132.6，132.5，132.2，130.2，130.1，127.2，123.7，70.7，70.6，65.3，46.6，43.6，43.4，40.1，38.9，35.1，34.1，33.2，27.7，25.3，18.4，15.7，14.8，14.6，14.4。M.P.208.1℃。
HRMSC28H37BrN4O3的计算值557.2127，实测值557.2131。
实施例5.盐酸盐(5∶95)向搅拌的式I化合物(1.0克)于10ml丙酮中的溶液中加入0.45ml盐酸溶液(4.0N于异丙醇中)。搅动过夜后，将混合物过滤，得到白色固体，旋转异构体比例为5∶95。
实施例6.3-羟基-2-萘甲酸盐(12∶88)向搅拌的式I化合物(1.0克)于10ml丙酮中的溶液中加入0.34g 3-羟基-2-萘甲酸于3mL EtOH中的溶液。搅动过夜后，将混合物过滤，得到白色固体，旋转异构体比例为12∶88。
实施例7.式I化合物的L-苹果酸盐(93∶7)在室温下向2.4克式I的化合物于25毫升丙酮中的溶液中加入0.5g的L-苹果酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为93∶7。
实施例8.式I化合物的L-苹果酸盐(8∶92)在室温下向19克式I的化合物于40毫升丙酮中的溶液中加入于20毫升EtOH中的4.3g L-苹果酸。在0℃下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为8∶92。
实施例9.式I化合物的(S)-扁桃酸盐(93∶7)在室温下向3.0克式I的化合物于16毫升乙腈中的溶液中加入0.8g(S)-扁桃酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为93∶7。
实施例10.式I化合物的粘酸盐(52∶48)在室温下向3.0克式I的化合物于40毫升甲醇中的溶液中加入1.1g粘酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为52∶48。
实施例11.水杨酸盐(95∶5)向搅拌的式I化合物(1.0克)于10ml乙酸异丙酯中的溶液中加入0.25g水杨酸的1毫升EtOH溶液。搅动过夜后，将混合物过滤，得到白色固体，旋转异构体比例为95∶5。
实施例12.式I化合物的琥珀酸盐(83∶17)在室温下向3g式I的化合物于6毫升MeOH中的溶液中加入0.63g琥珀酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为83∶17。
实施例13.对甲苯磺酸盐(7∶93)在室温下向搅拌的5g式I的化合物游离碱于100mL丙酮中的溶液中加入1.7g对甲苯磺酸。搅动过夜后，将混合物过滤，得到白色固体，旋转异构体比例为7∶93。
实施例14.对甲苯磺酸盐(97∶3)向搅拌的5g式I的化合物游离碱于25mL乙腈中的溶液中加入1.7g对甲苯磺酸。搅动过夜后，将混合物过滤，得到白色固体，旋转异构体比例为97∶3。
实施例15.于THF中用对甲苯磺酸(99∶1)向5.0g(9.0mmol)351125-S的25ml THF溶液中加入1.7g(8.9mmol)对甲苯磺酸。将得到的混合物加热回流过夜，冷却到室温，过滤得到旋转异构体比例为99∶1的固体。
实施例16.式I化合物的反式乌头酸盐(91∶9)在室温下向3.0克式I的化合物于6毫升EtOH中的溶液中加入0.9g反式乌头酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为91∶9。
实施例17.式I化合物的顺式乌头酸盐(58∶42)在室温下向3.0克式I的化合物于6毫升EtOH中的溶液中加入0.9g顺式乌头酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为58∶42。
实施例18.式I化合物的D-樟脑酸盐(5∶95)向式I的化合物(100g，179mmol)的乙醇(800毫升)溶液中加入溶于乙醇(70毫升)中的D-樟脑酸(34.1克，171mmol)。将反应混合物在56℃下搅拌3小时，然后冷却到0℃。将固体过滤，并用乙醇(200毫升)洗涤。分离产率为65-85％。通过HPLC测定该固体是＞95％的(3+4)旋转异构体。1HNMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ8.2(d，J＝6.6Hz，1H)，7.6(d，J＝7.3Hz，2H)，7.4(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝6.6Hz，2H)，4.7(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.5(br，重叠的未解析的，m，3H)，3.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.1(br，重叠的，3H)，2.9(m，1H)，2.7(t，J＝6.6Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2和2.1(br，未解析的m，4H)，1.7-1.9(br，未解析的，m，6H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)，1.1(m，重叠的，6H)，0.8(s，3H)；13C NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ166.9，146.2，140.7，139.9，134.2，132.6，132.1，130.1，127.3，70.6，65.3，57.6，55.3，46.7，43.5，40.1，34.0，33.7，33.1，27.7，23.8，23.5，22.0，21.9，18.8，15.0，14.7，14.4。HRMSC28H37BrN4O3的计算值557.2127，实测值557.2131。M.P.195.6℃。
实施例19.式I化合物的1，2-顺式环己烷二甲酸盐(78∶12)在室温下向3.0克式I的化合物于8毫升THF中的溶液中加入0.93g的1，2-顺式环己烷二甲酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为78∶22。
实施例20.式I化合物的1，2-反式环己烷二甲酸盐(83∶17)在室温下向3.0克式I的化合物于10毫升THF中的溶液中加入0.93g的1，2-反式环己烷二甲酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为83∶17。
实施例21.式I化合物的(R)-柠苹酸盐(77∶23)在室温下向3.0克式I的化合物于10毫升甲醇中的溶液中加入0.8g(R)-柠苹酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为77∶23。
实施例22.式I化合物的柠康酸盐(86∶14)在室温下向3.0克式I的化合物于6毫升丙酮中的溶液中加入0.7g柠康酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为86∶14。
实施例23.式I化合物的2，2-二甲基丙二酸盐(87∶13)在室温下向3.0克式I的化合物于11毫升THF中的溶液中加入0.7g 2，2-二甲基丙二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为87∶13。
实施例24.式I化合物的内消旋-2，2-二甲基丁二酸盐(88∶12)在室温下向3.0克式I的化合物于10毫升甲醇中的溶液中加入0.79g内消旋-2，3-二甲基丁二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为88∶12。
实施例25.式I化合物的2，2-二甲基-琥珀酸盐(91∶9)在室温下向3.0克式I的化合物于6毫升甲醇中的溶液中加入0.78g 2，2-二甲基-琥珀酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为91∶9。
实施例26.式I化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐(“DBTA”)向式I的化合物(6.0克，10.8mmol)的丙酮(200毫升)溶液中加入溶于丙酮(50毫升)中的二苯甲酰基-D-酒石酸(3.6克，9.6mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌16小时，将固体过滤，并用丙酮(25毫升)洗涤两次。分离产率为55-65％。通过HPLC测定该固体是＞95％的旋转异构体1。1H NMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ8.3(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝7.6Hz，4H)，7.7(m，重叠的，4H)，7.6(t，J＝7.6Hz，4H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0Hz，2H)，3.7-3.1(br，重叠未解析的，m，3H)，3.4-3.1(br，重叠的，5H)，2.9(m，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2-1.8(br，重叠的，8H)，1.5(s，3H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；M.P.179.8℃。
HRMSC28H37BrN4O3的计算值557.2127，实测值557.2131。
实施例27.式I化合物的二苯甲酰基-L-酒石酸盐向式I的化合物(6.0克，10.8mmol)的200毫升丙酮溶液中加入溶于丙酮(50毫升)中的二苯甲酰基-L-酒石酸(3.6克，9.6mmol)。将得到的反应混合物在25℃下搅拌16小时，将固体过滤，并用丙酮(25毫升)洗涤两次。分离产率为55-65％。通过HPLC测定该固体是＞95％的旋转异构体2。1HNMR(400MHz，D2O，非对映体的混合物)δ8.3(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(d，J＝7.6Hz，4H)，7.7(m，重叠的，4H)，7.6(t，J＝7.6Hz，4H)，7.4(d，J＝6.6Hz，1H)，7.2(d，J＝7.3Hz，2H)，4.6(br，未解析的m，1H)，4.0(q，J＝7.0 Hz，2H)，3.7-3.1(br，重叠未解析的，m，3H)，3.4-3.1(br，重叠的，5H)，2.9(m，3H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2-1.8(br，重叠的，8H)，1.5(s，3H)，1.2(t，J＝7.0Hz，3H)；M.P.179.1℃。HRMSC28H37BrN4O3的计算值557.2127，实测值557.2131。
实施例28.式I化合物的戊二酸盐(93∶7)在室温下向3.0克式I的化合物于6毫升甲醇中的溶液中加入0.7g的戊二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为93∶7。
实施例29.4-羟基苯甲酸盐(2∶98)向搅动的10克式I化合物游离碱的100毫升乙酸异丙酯溶液中加入2.5g 4-羟基苯甲酸于50mL EtOH中的溶液。将混合物加热到65℃，直到获得一澄清的溶液。冷却到室温后，将混合物过滤，得到旋转异构体比例为2∶98的白色固体。
实施例30.式I化合物的丙二酸盐(82∶18)在室温下向3.0克式I的化合物的12毫升THF溶液中加入0.57g的丙二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为82∶18。
实施例31.式I化合物的(R)-甲基丁二酸盐(82∶18)在室温下向2.0克式I的化合物的5毫升丙酮溶液中加入0.47g(R)-甲基丁二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为82∶18。
实施例32.式I化合物的2-甲基戊二酸盐(2∶98)在室温下向3.0克式I的化合物的11毫升乙腈溶液中加入0.78g 2-甲基戊二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为2∶98。
实施例33.式I化合物的3-甲基戊二酸盐(90∶10)在室温下向3.0克式I的化合物的12毫升乙腈溶液中加入0.78g 3-甲基戊二酸。在室温下搅拌过夜后，过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为90∶10。
实施例34.式I化合物的1，5-萘二磺酸盐(1∶1盐)(4∶96)在45℃下，向1.0克式I的化合物的10毫升乙腈溶液中加入于10毫升MeOH中的0.5g 1，5-萘二磺酸。搅拌回流后1小时，将溶液冷却到室温。过滤分离出相应的盐，为白色固体，旋转异构体比例为4∶96。
使用HPLC的旋转异构体比例测定通过向HPLC(215nm检测器，YMC-Pack pro-C-18，250×4.6mm，4mcm，25-30℃，使用流动相A10％CH3CN90％ 10mM磷酸氢钾(pH值6.2)和B80％CH3CN20％ 10mM磷酸氢钾(pH值6.2)；梯度条件0分钟，70％A30％B；25分钟，70％A30％B；40分钟0％A100％B)柱中注入溶于冷水的盐样品测定旋转异构体比例。对于典型的苯磺酸盐，发现旋转异构体1和2具有约14.2分钟的保留时间，而旋转异构体3和4具有约16.5分钟的保留时间。
表1
虽然在本文中的实施例和表1描述了式I的化合物的盐的非对映体对的制备，但对本公开的材料、方法和反应条件的许多改进、改变和变换都是对本领域技术人员显而易见的。所有这些改进、改变和变换都在本发明的精神和保护范围之内。
权利要求
1.一种制备碱性化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物的方法，其中所述混合物包括比该盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比的一或多种该盐的旋转异构体或旋转异构体对，所述方法包括使所述碱性化合物与酸在与溶剂的混合物中反应。
2.权利要求1的方法，其中所述盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是45∶55。
3.权利要求2的方法，其中所述盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是25∶75。
4.权利要求3的方法，其中所述盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是10∶90。
5.权利要求1的方法，其中所述碱性化合物是药物化合物。
6.权利要求2的方法，其中所述酸是药用酸。
7.权利要求1的方法，其中所述酸是以相对于所述碱性化合物约1∶1的比例使用的。
8.权利要求1的方法，其中所述溶剂是以相对于所述碱性化合物约15∶1的比例使用的。
9.权利要求1的方法，其中所述碱性化合物具有式I的结构∶ 式I
10.权利要求9的方法，其中所述高的摩尔百分比是指所述式I化合物的盐的1，2旋转异构体对与所述式I化合物的盐的3，4旋转异构体对相比的浓度。
11.权利要求9的方法，其中所述高的摩尔百分比是指所述式I化合物的盐的3，4旋转异构体对与所述式I化合物的盐的1，2旋转异构体对相比的浓度。
12.权利要求9的方法，其中所述盐选自苯磺酸盐，萘-1，5-二磺酸盐，马来酸盐，(D)-樟脑酸盐，(L)-樟脑酸盐，2-甲基戊二酸盐，3-甲基戊二酸盐，4-羟基苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，二苯甲酰基-D-酒石酸盐，二苯甲酰基-L-酒石酸盐，富马酸盐，盐酸盐和氢溴酸盐。
13.权利要求12的方法，其中所述盐是苯磺酸盐。
14.权利要求1的方法，其中所述溶剂是酮，醚，烃或其混合物。
15.权利要求14的方法，其中所述酮选自丙酮，甲基乙基酮，甲基正戊基酮和其混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述酮是丙酮。
17.权利要求14的方法，其中所述醚选自四氢呋喃，二甘醇二甲醚，甲基乙基醚和其混合物，和所述烃选自甲苯，二甲苯，氯苯，己烷，庚烷和其混合物。
18.权利要求13的方法，其中所述苯磺酸盐是在大约25-70℃形成的。
19.权利要求12的方法，其中所述盐是二苯甲酰基酒石酸盐。
20.权利要求19的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸盐是通过式I的化合物与二苯甲酰基酒石酸在酮溶剂中反应制备的。
21.权利要求20的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸是(D)酸。
22.权利要求20的方法，其中所述二苯甲酰基酒石酸是(L)酸。
23.权利要求12的方法，其中所述盐是对甲苯磺酸盐。
24.权利要求23的方法，其中所述对甲苯磺酸盐是通过所述式I的化合物与对甲苯磺酸在醚溶剂中反应制备的。
25.权利要求24的方法，其中所述醚是四氢呋喃。
26.权利要求24的方法，其中所述对甲苯磺酸盐是通过所述式I的化合物与对甲苯磺酸在酮溶剂中反应制备的。
27.权利要求26的方法，其中所述酮是丙酮。
28.一种制备式I化合物的苯磺酸盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物的方法，其中所述混合物包括比该苯磺酸盐的其它相应的旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比的一或多种该苯磺酸盐的旋转异构体或旋转异构体对，所述方法包括(a)制备所述式I化合物在溶剂中的第一种紧密混合物；(b)维持所述第一种紧密混合物在大约25-70℃；(c)制备苯磺酸在与步骤(a)中所述相同的溶剂中的第二种紧密混合物；(d)混合所述第一种紧密混合物和所述第二种紧密混合物以制备一种联合混合物，维持该联合混合物在大约25-70℃以导致苯磺酸盐的形成；和(e)分离该苯磺酸盐。
29.权利要求28的方法，其中所述苯磺酸盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是45∶55。
30.权利要求28的方法，其中所述苯磺酸盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是25∶75。
31.权利要求28的方法，其中所述苯磺酸盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对的摩尔百分比是5∶95。
32.权利要求28的方法，其中所述溶剂是酮，醚，烃或其混合物。
33.权利要求32的方法，其中所述酮选自丙酮，甲基乙基酮，甲基正戊基酮和其混合物。
34.权利要求33的方法，其中所述酮是丙酮。
35.权利要求32的方法，其中所述醚选自四氢呋喃，二甘醇二甲醚，甲基乙基醚和其混合物，和所述烃选自甲苯，二甲苯，氯苯，己烷，庚烷和其混合物。
36.一种碱性化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物，其中所述混合物包括比该盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比的一或多种该盐的旋转异构体或旋转异构体对，所述盐通过一种包括使所述碱性化合物与酸在与溶剂的混合物中反应的方法制备。
37.权利要求36的混合物，其中所述碱性化合物是式I的化合物∶ 式I所述酸是苯磺酸，所述盐是苯磺酸盐，和所述苯磺酸盐的一或多种旋转异构体或旋转异构体对与所述苯磺酸盐的其它相应旋转异构体或旋转异构体的摩尔百分比是45∶55。
38.权利要求37的混合物，其中所述溶剂是酮，醚，烃或其混合物。
39.一种碱性化合物的酸式盐，其中所述碱性化合物具下式I的结构 和其中所述酸式盐选自乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物/二盐酸盐，柠檬酸盐，N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺，乙二胺四乙酸盐，1，2-乙二磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，p-羟乙酰胺基苯基砷酸盐，己基间苯二酚盐，hyclate，氢溴酸盐，盐酸盐，2-羟基乙磺酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂基磺酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，nafate，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，琥珀酸钠，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，甲苯磺酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐/酒石酸氢盐，8-氯茶碱盐，三乙基碘化物，己二酸盐，藻酸盐，氨基水杨酸盐，脱水甲叉柠檬酸盐，槟榔碱，asparate，硫酸氢盐，丁基溴化物，樟脑酸盐，二葡糖酸盐，二氢溴酸盐，丁二酸氢盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，氢氟酸盐，氢碘酸盐，亚甲基二(水杨酸盐)，萘二磺酸盐，乙二酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，苯基乙基巴比妥酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，硫氰酸盐，十一烷酸盐，乙酰氨基乙酸盐，N-乙酰基-L-天冬氨酰胺，N-乙酰基胱氨酸盐，金刚烷酸盐，adipoate，N-烷基氨基磺酸盐，蒽醌-1，5-二磺酸盐，arabolactansulfate，精氨酸盐，天冬氨酸盐，三甲铵乙内盐，肉碱，4-氯-间甲苯磺酸盐，癸酸盐，二乙酰基硫酸盐，二苄基乙二胺，二甲胺，二邻甲氧苯基磷酸盐，二辛基磺基琥珀酸盐，双羟萘酸盐，果糖-1，6-二磷酸盐，葡萄糖磷酸盐，L-谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，月桂基硫酸盐，赖氨酸，2-萘磺酸盐，辛酸盐，丹宁酸盐和3，7-二甲基黄嘌呤乙酸盐。
40.一种碱性化合物的富马酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
41.一种碱性化合物的(D)-樟脑酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
42.一种碱性化合物的苯磺酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
43.一种碱性化合物的(L)-樟脑酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
44.一种碱性化合物的二苯甲酰基-(D)-酒石酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
45.一种碱性化合物的二苯甲酰基-(L)-酒石酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
46.一种碱性化合物的苹果酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
47.一种碱性化合物的对甲苯磺酸盐，其中所述碱性化合物具下式的结构
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的碱性化合物的盐的旋转异构体或旋转异构体对的混合物的方法，其中所述混合物包括比该盐其它相应的旋转异构体或旋转异构体对高的摩尔百分比的一或多种该盐的旋转异构体或旋转异构体对，所述方法包括使所述碱性化合物与酸在与溶剂的混合物中反应。
文档编号A61P29/00GK1599610SQ02823935
公开日2005年3月23日 申请日期2002年11月26日 优先权日2001年11月29日
发明者M·陈, B·德萨, W·W·梁, S·唐 申请人:先灵公司