用于减轻或防止尼古丁瘾的口服控释剂型的制作方法

专利名称：用于减轻或防止尼古丁瘾的口服控释剂型的制作方法
本申请要求在2001年11月2日提出的美国临时申请60/336353号的优先权。
背景技术：
人们通常都知道，主动或被动吸烟草产品如香烟、雪茄和烟斗用烟，对吸烟者和遭受二次吸烟者，均产生严重的健康危害。人们也知道，使用别的形式的烟草如嚼烟，也对使用者产生严重的健康危害。此外，在公共场所吸烟正在加速受到限制或者是社会上不能接受的。
也已认识到，对惯于吸烟者来说，减少或停止吸烟常常是很困难的。这种困难对于大部分尼古丁成瘾者是存在的。因此已作出努力提供尼古丁替代品以满足吸烟者的尼古丁瘾，但避免了与使用烟草特别是吸烟相联系的对健康的危害。
近年来尼古丁替代治疗(NRT)作为减少或停止吸烟或者其他利用烟草形式的手段，已成功地工业化。这种工业化的NRT包括尼古丁胶(例如NICORETTE)以及尼古丁经皮的膏药(例如NICODERM)。
此外，尼古丁锭剂已经在美国之外上市，例如，打上STOPPERS和NICOTINELL标记的锭剂。据本发明的发明人所意识到的，这些锭剂是压缩片的形状。此外，美国专利5,593,684，5,721,257及5,362,496(Baker等人)公开了戒烟的方法和治疗体系，它采用经皮尼古丁供应以获得基线尼古丁血浆水平，辅之以经粘膜使用尼古丁，以满足短暂瘾。一种优选的经粘膜供应体系是用于口腔供应的锭剂，此锭剂包含分散在吸附剂或吸收剂赋形剂中的尼古丁以及非营养性甜味剂，它优选采用直接压制法制取。
尽管这种手段作为对减少或戒除吸烟的帮助是有用的，但是仍不断需要提供改进的NRT或变换的NRT。例如，使用者会优选使用除了嚼胶或经皮膏药的剂型。某些使用者会不喜欢或不可能使用嚼胶，而一些使用者则期望比经皮膏药一般提供的更迅速的瘾减轻。
因此，在此技术领域需要开发含尼古丁的口服控释制剂，它能迅速起作用，随后又长期有效，以减轻或防上尼古丁瘾以及克服本技术领域目前况状的欠缺。
本发明概述本发明提供了一种含有尼古丁活性成分的新的口服剂型制剂，此口服剂型使得能在口腔中和/或颊腔内释放尼古丁，因而使血浆尼古丁含量迅速升高，随后通过在胃肠道内提供尼古丁，在血液内长期维持尼古丁水平，以便减轻或防止尼古丁瘾。尼古丁活性成分还任选与抗抑郁药物或抗焦虑药物联用，以便减轻人们在试图戒烟期间可能体验到的尼古丁病理性退隐症状。也公开了往胃和肠供应尼古丁的这一新颖尼古丁制剂。
附图的简要描述

图1是表示此控释制剂的各层的示意图。
图2是表示在磷酸盐缓冲剂(pH7.4)中从根据实施例1制得的制剂释放尼古丁％的图。
图3是表示采用干涂法制得的控释制剂的横切面示意图。
图4是表示含有小珠的胶囊的横切面示意图。
图5是表示含有小珠的控释胶囊的示意图。
图6是表示用明胶包卷的控释尼古丁芯的示意图。
详细描述本发明涉及具有口内和胃肠道内释放特性的新的控释口服剂型制剂，它们可以采用控释片的形式和含有小丸、小珠等的胶囊的形式，它们含有尼古丁活性组分，任选含有抗抑郁药物和抗焦虑药物，这些制剂在使用时能在口腔内和/或颊腔内直接释放尼古丁活性组分，随后此口服剂型一旦抵达胃肠系统即释放尼古丁活性组分。在下文应该明白，口腔释放仅指立即释放到口腔和/或颊腔，以区别于尼古丁在胃肠道内的释放，后者可以是立即释放、持续释放，或者同时是二者。
本发明的口服剂型制剂可以是固体，或可以与任何多颗粒体系例如颗粒、球体、珠子、丸片、离子交换树脂珠以及别的多颗粒体系合用，以便获得所希望的尼古丁活性组分的持续释放，根据本发明制得的小珠、丸片、颗粒、球体等可以存在于胶囊之中或任何别的适用单元剂型之中。可以将适量在使用时间内能有效地提供所希望药物剂量的多颗粒放在胶囊中，也可以加入任何别的适用口内固体剂型例如片剂之中。关于全部这类任选制剂，人们希望此制剂如此制造，使得当它在口腔中时能产生起始的尼古丁立即释放，这种释放类似于立即释放制剂，人们也希望此制剂还产生胃肠道内释放组分，一旦它到达胃肠系统优选肠内，它在期望的时间内在血浆中提供和维持起治疗作用的尼古丁水平。口内释放组分的优选量为总剂量的约0.1％～15％，而胃肠道内释放组分的优选量为含在本发明制剂中的尼古丁活性组分总剂量的约85％～99.9％。在一些优选实施方案中，口内释放组分的量为总剂量的约2-4％，而胃肠道内释放组分的量为含在制剂中的尼古丁活性组分总剂量的约96-98％。
在优选实施方案中，此新颖控释剂型是固态制剂如片剂或丸剂。因此，在其最广泛的方面，这一片剂应包括胃肠(GI)道内释放的芯以及在其上面的口内释放层。如上面提到的，口内释放层往口腔和/或颊腔提供尼古丁的立即释放，迅速满足使用者的尼古丁瘾。GI道内释放芯能往GI道方便地释放尼古丁，在长时间内进行连续的和持续的尼古丁供应。因此，在使用中，本发明的固体剂型需要在嘴中保持一定时间，此时间应足以将所希望剂量尼古丁输送至口腔和/或颊腔。此后，此固体剂型被吞咽后，与第二阶段和往GI道输送尼古丁连接起来。
可以将GI道内释放芯如此设计，以便为尼古丁的输送提供多个不同的选择，它包括a)在胃中的立即释放；或b)在肠中的立即释放；或c)在肠中的持续释放；或d)在胃中的立即释放，随后在肠中立即释放或持续释放。
根据本发明，(a)-(d)选择中的每一个均可设计为单独的口服剂型，如上所述，它也对口腔和/或颊腔提供尼古丁的立即释放。在上述(d)选择的情况下，此新颖制剂因此含有口内释放组分和双成分GI道内释放组分。这种双成分GI道内释放组分应含有肠内释放芯，以便对肠进行持续的或立即的尼古丁释放，它还应含有在肠内释放芯之上的胃内释放层，以便对胃提供尼古丁的立即释放。应该明白，“在肠中的持续的或立即的释放”可以包括对小肠、对大肠或者对二者的尼古丁输送。优选的是，肠溶涂层被置于胃内释放层和肠内释放芯之间。本技术领域技术熟练人员将会了解，下述的适用于GI道的组分和GI道的芯的材料也可用于制备这种双成分GI道组分。
此外，在其自身发明权利之内，这种双成分GI道内释放形式是一种新颖的尼古丁释放制剂，因此被认为是本发明的一部分，甚至没有口内释放组分时也如此。
本发明的固体剂型可任选包括别的层或部分，以达到或增强上述的所期望的释放特性。例如，人们希望在口内释放层内或其附近包括缓冲剂，以便使口腔和/或颊腔中的唾液达到pH7-10，从而提高通过口/颊粘膜对尼古丁的吸收。因此，缓冲层可以在口内释放层的上面或下面。此外，取决于所用缓冲剂及尼古丁的来源，可以有益地采用位于口内释放层和缓冲层之间的物理隔离层。另外，在希望GI道内释放芯仅往肠内输送尼古丁的那些场合下，可以利用在芯之上的肠溶涂层。
口内释放层含有由一种或多种水溶聚合物、一种或多种增塑剂、尼古丁源以及当然还有加工过程中所用的少量溶剂例如水形成的膜。在本发明中发现的有用水溶聚合物是亲水聚合物和多糖类以及烷基纤维素聚合物。
适用于口内释放层的亲水聚合物和多糖类包括羧甲基纤维素钠、部分交联的聚丙烯酸、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷、果胶、明胶、硅酸钙、淀粉、树胶如黄原胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、金合欢胶、阿拉伯胶或它们的混合物。最优选的亲水聚合物是分子量为3,000-1,000,000的HPMC(Dow Chemical Company)。
纤维素物质和聚合物包括烷基纤维素提供适用于形成口内释放层或涂布根据本发明的珠的疏水物质。作为例子，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，虽然技术人员将了解，其他纤维素和/或烷基纤维素聚合物可以容易地单独或混合地采用作为根据本发明的疏水涂层的一部分或全部。
一种商业供应的乙基纤维素含水分散液是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat是通过将乙基纤维素在水不溶混有机溶剂中溶解，然后在表面活性剂和稳定剂存在下将它在水中乳化而制得的。在均匀化生成亚微米小滴之后，在真空下蒸发掉有机溶剂形成假胶乳。在制造阶段中，增塑剂不加进假胶乳中。因此，在使用它作为涂料之前，有必要使Aquacoat与所用的合适增塑剂彻底混合。
另一类乙基纤维素的含水分散液是Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)，它是商业供应的。这一产品通过在制造过程中把增塑剂加进分散液中而制得。把聚合物的热熔体、增塑剂(癸二酸二丁酯)及稳定剂(油酸)制成均匀混合物，然后将它用碱溶液稀释，得到可涂于基片上的含水分散液。
适用于口内释放层的增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇、矿物油和植物油以及TriEthyl Acetate。通常，所包括的增塑剂数量是基于成膜剂浓度，例如最通常是成膜剂的约1～10％重量。但是，增塑剂的浓度只有在用本申请的特殊溶液和方法进行仔细实验后才能适当决定。
特别适用于基于乙基纤维素的口内释放层的增塑剂包括水不溶增塑剂，例如癸二酸二丁脂、对苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯及甘油三乙酸酯，虽然使用其他水不溶增塑剂(例如乙酰化的单酸甘油酯、对苯二甲酸酯类、蓖麻油，等等)也是可能的。对本发明的乙基纤维素含水分散液来说，柠檬酸三乙酯是特别优选的增塑剂。
本发明制剂中的尼古丁活性组分可选自广泛的尼古丁源，如药物上可接受的尼古丁盐。这类盐的非限制性例子包括尼古丁单酒石酸盐(SpectrumChemical Mfg.Corp.Simex，Seigfriend 2H20 CBC(America)Corp.)及酒石酸氢盐、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌一水合物及尼古丁水杨酸盐(FTL International Inc.，Seigfriend Interchem Corp.)。尼古丁油及尼古丁polacrilex也是潜在的尼古丁源。尼古丁polacrilex是尼古丁-离子交换树脂络合物，由Nicobrand商业供应。
优选的是，此口内释放层是在GI道内释放芯之上的膜，含有HPMC 5cps或HPMC 15cps，其数量为口内释放层的约6～20％重量。优选的口内释放层还含有约0.02～0.06％的增塑剂，此增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、矿物油和植物油、以及triethylacetate，和立即释放的口内/颊内剂量的足够尼古丁活性组分，其数量可以是口内释放层的0.1～0.2％重量。
如上面提及的，使用足以使唾液处于pH7-10范围的缓冲剂是希望的。这通过使用分开的缓冲剂层或将缓冲剂直接加进口内释放层中而做到。
本发明思考过的缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝、以及上述缓冲剂的混合物。当使用缓冲剂而且加至口内释放层内时，它们可以以设计使得唾液达到所希望pH的任何合适数量而加入。典型的是，口内释放层可包含缓冲物，数量为约0.5～3.0mg/每片，但应明白，可多用或少用，这取决于所希望唾液pH的终点。
GI道内释放芯包含足以产生1-60mg当量尼古丁游离碱的尼古丁源，还可以含有抗抑郁药、抗焦虑药，和一种或多种聚合物，这些聚合物根据所希望的在GI道内释放特点而选择。例如，如果希望在胃中的尼古丁立即释放，此芯可含有一种或多种选自亲水聚合物和多糖类以及上面讨论过的烷基纤维素聚合物的聚合物，还可含有增塑剂，它们均如在前面讨论的口内释放层的那样。
当人们希望在胃和/或肠内持续释放尼古丁时，此GI道内释放芯含有尼古丁活性组分，任选的抗抑郁剂，及一种或多种选自亲水聚合物和多糖类、烷基纤维素和丙烯酸类聚合物的聚合物。
这些聚合物的典型存在量为高达GI道内释放芯的约80％的范围内，更优选为约5～50％的范围内。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠，部分交联的聚丙烯酸、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、果胶、明胶、或它们的混合物。最优选的亲水聚合物是分子量为3,000～100,000的HPMC，GI道内释放芯还可含有填料，其数量范围为芯的10-80％，最优选为30-60％。此填料为本技术领域公知的合适填料，其非限制性例子包括磷酸氢钙、预凝胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、微品纤维，它们单独使用或合并使用。最优选的填料是磷酸氢钙和预凝胶化淀粉，它们单独使用或合并使用。GI道内释放芯还可含有润滑剂，其非限制性例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、植物油、滑石、淀粉、矿物油及PROV。最优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酸，它们单独使用或合并使用。在芯中的润滑剂数量为约0.5-10％，最优选为1-4％。此芯任选含有助流剂如二氧化硅、玉米淀粉或滑石，它们单独使用或合并使用，其范围为芯的约0.5-10％，最优选约为0.5-1.0％。最优选的助流剂是二氧化硅。
为了在肠内的尼古丁释放，优选使用在GI道内释放芯之上的肠溶涂层，即实际上防止在胃中溶解的涂层。肠溶涂层优选是一种或多种丙烯酸聚合物，而且还可以含有一种或多种增塑剂。
对于本发明的丙烯酸类聚合物适用的增塑剂例子包括但不限于柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯NFXVI、柠檬酸三丁酯、对苯二甲酸二丁酯、以及可能的1，2-丙二醇。已证明适用于提高由丙烯酸膜所形成膜的弹性的其他增塑剂例如EudragitRL/RS清漆溶液，包含聚乙二醇、丙二醇、对苯二甲酸二乙酯、蓖麻油及甘油三乙酸酯。
在本发明中可以使用任何抗抑郁药或抗焦虑药，它们单独使用或合并使用。抗抑郁药可以是三环的抗抑郁药如阿米替林和地昔帕明，或优选是再摄取5-羟色胺的选择性抑制剂如氟苯氧丙胺、舍曲林、西酞普兰、氟戊肟胺、pararatine及丁氨苯丙硐。这些药物应以公知的治疗有效数量加入。
肠溶涂层用的疏水物质可含有任何公知的能阻止在胃中溶解的药物上可接受物质。优选的是肠溶涂层聚合物可以含有药物上可接受的丙烯酸类聚合物，它包括但不限于丙烯酸与甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、及甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。此肠溶涂层还可包含填料、增塑剂和本技术领域公知的其他物质。
在某些优选实施方案中，此丙烯酸类聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物组成。甲基丙烯酸铵共聚物在本技术领域是公知的，并以带有少量季铵基的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的彻底聚合的共聚合物而被描述在NFXVII之中。
为了获得所希望的溶解分布，有必要将两种或多种具有不同物理性质的甲基丙烯酸铵共聚物加入，这些物理性质例如是季铵基与中性(甲基)丙烯酸酯的不同摩尔比。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物，对于制备可根据本发明而使用的pH依赖涂层，是有用的、术语“pH依赖涂层”对本发明目的来说被定义为具有这样一些特性(例如溶解性)，这些特性随环境pH而改变(例如由于在活体外溶解介质的改变导致的，或由于剂型通过胃肠道所导致的)。
例如，有一族由甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和别的中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它们也称甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，以Eudragit市场供应，产自Rohm Tech，Inc。有若干不同类型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。EudragitL是在pH＜约5.7下不溶胀而在pH＞约6下溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH＜约6.5下不溶胀而在pH＞约7下溶解。EudragitRL及EudragitRS是水中可溶胀的，被这些聚合物吸收的水的数量是pH-依赖性的，但是，涂有EudragitRL及RS的剂型是pH-不依赖性的。术语“pH-不依赖”对本发明目的来说被定义为具有这样一些特性(例如溶解性)，它实际上不受pH影响，即当采用美国药典XXII(1990)的USP搅拌浆法，在100rpm下在900ml含水缓冲液中，于任何时间内在某一pH下释放的methylphenidate的数量与在任何别的pH下释放的数量之差，不大于10％。
在某些优选实施方案中，此丙烯酸类涂层含有两种供自Rohm Pharma的商品名分别为EudragitRL30D及EudragitRS30D的丙烯酸类树脂清漆的混合物。EudragitRL30D及EudragitRS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其带少量季铵基，铵基与残留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在EudragitRL30D中为1∶20，而在EudragitRS30D中则为1∶40，平均分子量约为150,000。代码符号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指这些试剂的渗透性能。EudragitRL/RS混合物在水及消化液中是不溶的。但是，由该混合物形成的涂层在水溶液及消化液中可溶胀、可渗透。
本发明的EudragitRL/RS分散液可以以任何希望的比例混合到一起，以便最终获得具有所希望溶解分布的持续释放制剂。希望的持续释放制剂可以例如由来自100％EudragitRL，50％Eudragit RL和50％EudragitRS，以及10％EudragitRL90％EudragitRS的阻滞涂层而获得。当然，本技术领域技术熟练人员认识到，别的丙烯酸类聚合物也可以使用，例如用EudragitL。
如前面提到的，在希望缓冲剂与尼古丁源分开的场合，采用作为片剂或丸剂最上层的缓冲剂隔离层是有益的。缓冲剂层含有一种或多种把唾液pH从5.6-7.6升至8.0的缓冲剂，从而使尼古丁活性组分转变，以便通过口内膜易于吸收。例如，把唾液的pH升至8-9，使尼古丁盐转变为尼古丁碱。碱性介质是必要的，以便将尼古丁盐转变为易于吸收的尼古丁游离碱。优选的是缓冲层的pH应为8-11。优选的缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化铝，以及上述缓冲剂的混合物。优选的缓冲剂是碳酸钠。缓冲剂优选构成外部缓冲剂隔离层的约0.01-6％，最优选为约0.1-0.3％。构成缓冲剂隔离层的其他组分包括成膜物质例如亲水聚合物和多糖类和/或烷基纤维素聚合物，例如HPMC 5cps，HPMC 15cps，它们构成外部缓冲剂隔离层的约6-20％；增塑剂例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇、矿物油、植物油、及Triethyl acetate，它们构成外部缓冲剂隔离层的约0.2-0.06％；以及在制造过程中用于溶解物质的水。
采用在缓冲剂层与口内释放层之间安置物理隔离层以便进一步将尼古丁活性组分与缓冲物分离是有益的。在这种情况中，可采用在缓冲剂层之上形成物理隔离层，但没有缓冲剂。
如上面提到的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、植物油、滑石、淀粉、矿物油、PRU，以及它们的混合物。
用于本发明的助流剂包括二氧化硅、玉米淀粉、喷雾干燥的乳糖、预凝胶化的淀粉和滑石，它们单独使用或混合使用。
用于本发明的填料包括磷酸氢钙、预凝胶化的淀粉、喷雾干燥乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、微晶纤维、金合欢胶、阿拉伯胶及其他的普通用于药物制剂的药理学上惰性物质，以及它们的混合物。
其他用于提高稳定性、吸收性、香味、气味及口用freshener的组分也可加到制剂中。这类组分包括抗氧化剂如丁基-羟基甲苯和生育酚及其盐类、维生素E，吸收增强剂如表面活性剂、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及环糊精的其他衍生物；掩盖尼古丁气味的调味剂；以及口用freshener如薄荷、薄荷醇、胡椒、烟草、肉桂、胡椒薄荷、留兰香、茴香及桉树；营养性或非营养性(为了对糖尿病人的健康有利或为了减少卡路里消耗)甜味剂。其他组分例如牙齿增白剂、防蛀牙化合物、防细菌化合物及防腐剂也可以加入，而且也已被本发明预期的。
在一种优选实施方案中，本发明提供了一种控释固体制剂，例如片剂，它含有一系列具有不同特性的层，这些层包括缓冲剂隔离层、物理隔离层、口内释放层、及带有肠溶涂层的GI道内释放芯。此固体制剂优选在口内释放层与肠溶涂层之间还可以有一个缓冲剂层。此固体制剂如此设计，使得在口服时，此制剂产生包括口内释放层(它含有一部分处于立即释放形态的尼古丁活性组分)的外层的迅速溶解和吸收，由此导致当此固体口服制剂还在口腔中时药物在治疗血浆中的水平的迅速提高。接着是此固体口服制剂通过胃时的不吸收期，随后是一旦固体口服制剂的芯到达肠内，药物即从制剂中持续释放出来，达到所希望的血浆水平。可以把固体口服制剂放在口腔中或舌头下，以便外层(包括口内释放层)溶解和/或吸收。随后，可以将芯连同其剩余的层例如肠溶涂层及任选的缓冲层，用水或不用水而吞咽下。在另一优选实施方案中，本发明提供被包在胶囊中的珠，其中此胶囊被尼古丁活性组分和其他pH改变组分和/或调味组分浸渍或覆盖。在胶囊内的每个珠含有GI道内释放芯。每个珠在GI道内释放芯之上可任选含有肠溶涂层或缓冲层。制剂如此设计，使得在口服时尼古丁从用尼古丁活性组分浸渍或涂覆过的胶囊中迅速溶解，从而导致当制剂仍在口腔中时药物在治疗血浆中的水平迅速升高。接着是当制剂通过胃时的低吸收期(如果不采用肠溶涂层的话)或不吸收期(如果包括肠溶涂层的话)，随后是一旦它们到达肠内，药物从珠中控释出来，以维持血浆药物水平。胶囊可以放在口腔中以便尼古丁的吸收，以后可以用水或不用水而将胶囊吞咽下。任选尼古丁浸渍或覆盖过的胶囊可以如此设计，使它在口腔中完全溶解和使得使用人能仅吞下小丸。对于这样一种胶囊，这些珠可以进行肠溶涂覆，以便这些珠在到达肠之前它们仍完整。
在本发明的别的实施方案中，可以调整珠的大小和药物从制剂释放的能力分布(profile)，以便获得所希望的药物代谢动力学分布。
在另一优选实施方案中，固体制剂包括外部缓冲隔离层、物理隔离层、立即释放层(它含0.25mg-1.0mg尼古丁碱，以便在服下1-10分之内控制香烟瘾)和内部的持续释放芯(它含有20-60mg尼古丁碱，可以在6-24小时内升高尼古丁血浆水平)。此固体配制可以任选在立即释放层及内部持续释放芯之间有一个肠溶涂层。此固体制剂可以任选在立即释放层及肠溶涂层之前有一个缓冲剂层，或者，在没有肠溶涂层时，在立即释放层及内部持续释放芯之前有一个缓冲剂层。
本发明还涉及口内控释制剂，它们既迅速起效又在以后维持血浆浓度，随后在睡觉期间降低尼古丁血浆浓度至低于最小有效浓度，以减少与高尼古丁浓度相关的对睡觉的打扰。
在某些优选实施方案中，取决于所用的持续释放制剂，此制剂提供了在口服后的约2～30分钟内达到尼古丁活性组分最大血浆浓度，并在口服后至少约4小时产生有效血液水平。
本发明的制剂如此设计，使得在口内吸收之后，由于外层的迅速溶解和吸收，产生治疗血浆水平的迅速升高，随后在尼古丁从GI道内释放组分控释之后的低吸收期，以维持治疗血浆水平。在从口内释放组分释放出的尼古丁被吸收后，按照药物的消失动力学，血浆水平会降低。
用GI道内释放芯制剂制造的片(球体、珠等等)，通过用合适大小筛子进行过筛、将各组分混合及将所得混合物挤压至硬度约为5-20scu而制得。挤压机是在本技术领域是公知的，例如stoke F3可用于制造持续释放芯。用GI道内释放芯的制剂涂覆的球或珠通过例如将药物活性剂溶于水中以及随后用Wurster芯棒把此溶液喷到基质例如Nu Pariel18/20珠之上制得。这些外加的成分任选在涂珠之前也被加入以帮助药物粘结到珠上，和/或在溶液着色前加入，等等。例如，可以将带或不带着色剂(例如Opadry，由Colorcon，Inc.商业供应)的含羟丙基甲基纤维素等的产物，在将它涂到珠上之前，加到溶液中并将此溶液混合(例如混合1小时)。然后还可以任选用缓冲剂将所得的已涂覆基质(在本实施例中是珠)进行涂覆，将治疗活性剂与肠溶涂层分离。适用隔离剂的例子是含有羟丙基甲基纤维素的隔离剂。但是，任何本技术领域公知的成膜剂均可使用。优选的是此隔离剂不影响最终产品的溶解速度。
然后这些珠可用疏水物质的水溶液进行涂覆，疏水物质的水分散液优选还含有有效量的增塑剂，如柠檬酸三乙酯。可以使用预配制的乙基纤维素含水分散液，例如Aquacoat或Surelease。如果使用Surelease，不必分开地加入增塑剂。或者，可以使用丙烯酸类聚合物的预配制含水分散液，例如Eudragit。
本发明的肠溶涂层溶液除了含有成膜剂、增塑剂和溶剂(即水)外，还优选含有着色剂以使产品精美和区分产品。可以将着色剂加到治疗用活性剂的溶液中，或者除了疏水物的含水分散液外，再加入着色剂。例如，可以通过使用基于水基、乙醇或丙二醇基的着色剂分散液，研磨过的铝薄片及遮光剂如二氧化钛而往Aquacoat加入着色剂，使用的方法是利用剪切力把着色剂加至水溶聚合物溶液中，然后利用低剪切力加至已增塑的Aquacoat中。作为代替，任何使本发明制剂产生颜色的适合方法均可使用，当丙烯酸类聚合物的含水分散液被使用时，适合于使制剂产生颜色的组分包括二氧化钛和有色颜料例如氧化铁颜料。但是，颜料的加入可能增大涂料的阻滞作用。
在将疏水聚合物如烷基纤维素的含水分散液涂到基质的配制之中，优选的是，将已涂覆的基质在高于已增塑聚合物玻璃化转变温度、相对湿度大于环境条件下进行固化，直至达到终点为止，此终点是指已涂覆的制剂已达到这样一种溶解分布，即当处于贮存条件例如高温和/或高湿度之下，溶解分布实际上不受影响。通常，在这些制剂中，固化时间约为24小时或更长，固化条件可以例如是约60℃和85％相对湿度。关于这类制剂的稳定化的详细信息公布在美国专利5,273,760、5,681,585及5472712之中，它们均作为一个整体被收作参考文献。
本发明的已涂制剂的持续释放分布能够予以改变，例如通过改变用疏水物的含水分散液进行的涂覆的数量，通过改变相对于疏水物的增塑剂数量，通过加入别的组分或赋形剂，通过改变制造方法，等等。最终产物的溶解分布也可以改进，例如通过增大或降低肠溶涂层的厚度。
已增塑的疏水物质的含水分散液可以涂到含有治疗用活性剂的基质上，方法是用本技术领域公知的合适喷涂设备进行喷涂。在优选实施方案中，使用了Wurster流态化床体系，在其中，从底部附近喷入的空气喷射流，使芯物质流态化并影响干燥，而同时被喷上丙烯酸类聚合物涂层。考虑到治疗用活性剂的物理特性和加入增塑剂的方式等等，优选使用足够数量的疏水物含水分散液，以便当已涂覆基质暴露于含水溶液例如胃液时，获得治疗用活性剂(即药物)预定持续释放。在用疏水物涂覆后，用成膜剂例如Opadry再进行涂覆，也任选涂覆于珠上。为了基本上减少珠的聚集，这种涂层应提供。
从本发明的持续释放制剂的尼古丁和/或抗抑郁剂的释放，能被进一步影响，即通过加入一种或多种释放改进剂，或通过提供穿过涂层的一个或多个通道，而调整到所希望的速度。疏水物与水溶物的比例，除了别的因素外，还根据所需释放速度和所选物质的溶解度特性来决定。
起成孔剂作用的释放改进剂可以是有机的或无机的，并包括在使用环境中可从涂层中溶解、萃取或浸滤出来的物质。成孔剂可包含一种或多种亲水物质如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。
本发明的持续释放芯也可包括侵蚀促进剂如淀粉sr(Primcontrol)和树胶。
本发明的持续释放芯还可包括在使用环境中适用于形成微孔薄片的物质，例如由碳酸的线型聚酯组成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基在聚合物链中重复出现。
释放改进剂还可包括半渗透聚合物。在某些优选实施方案中，释放改进剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或甲基丙烯酸酯共聚物，或者上述的任何混合物。
实施例1-控释片剂(湿涂)的制造和组成各层的示意图如图1所示。
实施例1(a)-GI道内(持续)释放芯(层4)为形成内芯，全部原料均用合适筛子过筛，并在PK掺混机中以10-15RPM混合10分钟。在这些组分被混合后，用深凹面约为5/16″的冲压机和F3压机将这一物质压成硬度为4-10SCU的220-240mg片芯。用于形成该实施例的持续释放芯的组分列于下表1中。
表1
实施例1(b)-口内释放层(层3)用HPMC 5cpc、HPMC 15cpc及丙二醇以表2所列比例制成约10-12％(w/w)固体含量膜水溶液的混合物1000g。随后，往200g膜溶液中加入6.5g尼古丁酒石酸氢盐。将得自实施例1(a)的芯1000g(相当于4310片)放入涂布盘(Acela Cota，12″直径)中，并将此膜溶液以每分钟6-8g的速度喷出。入口温度为80-90℃，出口温度为38-42℃。喷出期间涂覆盘以10-12rpm旋转。继续喷出直到膜溶液喷完(206.5g)。涂覆后获得的大约重量约为3％w/w。
表2
实施例1(c)-物理隔离层(层2)用HPMC 5cpc、HPMC 15cpc及丙二醇以表3所列比例制成约10-12％固体含量(w/w)的膜水溶液的混合物1000g。随后用这一膜水溶液喷在实施例1(b)的立即释放层顶部。使用了约100-200g这种中性溶液。
表3
实施例1(d)-缓冲隔离层(层1)用HPMC 5cp、HPMC 15cpc、丙二醇及碳酸钠以表4所列比例制成约10-12％固体含量膜水溶液的混合物1000g，得到高pH溶液(pH8-10)。用这一膜水溶液喷在实施例1(c)的物理隔离层顶部。在这一实施例中用了约100-200g这种高pH溶液。
表4
实施例1(e)为说明本发明的尼古丁剂型的释放特性，把实施例1的固体剂型放在USP I型装置(篮)中，并在37℃(±0.5℃)的USP磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中以100RPM旋转。在5、15、30、45、60和90分钟并在2、3、4、6、8和12小时收集样品以测定释放出的尼古丁。结果列于下图表1中。
图表1
实施例2-控释片剂(干涂)的制造和组成各层的示意图如图3所示。
实施例2(a)-胃肠道(持续)释放芯按照实施例1(a)或实施例3，用表8、9及10的片剂，制造GI道内持续释放芯，具体依据所希望的溶解分布是6-12小时或更长时间而定。
实施例2(b)-口内释放层，为在口腔内快速崩解而采用快溶工艺此口内释放层由下表5中所列组分组成。原料均通过#20US筛子过筛，但山梨糖醇除外。胡椒薄荷和蓝#2则通过#5US筛子过筛。全部原料均在PK掺混器中以10-15RPM混合10分钟。使用F3单冲压机，用手把1000mg立即释放掺混物装入冲压模子中。把实施例2(a)的持续释放芯放在位于冲压模中的口内释放部分的中间的上部，进行挤压，得到有两部分的片，GI道内持续释放芯在内部，而口内释放部分构成外壳。作出的改变可以是用外层把GI道内持续释放芯完全包起来。
表5
实施例3-控释胶囊的制造和配方控释胶囊的示意图如图4所示。
通过将尼古丁酒石酸氢盐混合进聚合物基质中以获得持续释放分布而制得直径6-8mm的圆片。这些片具有不同强度和溶解分布，例如1型片含相当11mg尼古丁碱的33.33mg尼古丁酒石酸氢盐，2型含有相当于6mg尼古丁碱的18.2mg尼古丁酒石酸氢盐，3型含有相当于3mg尼古丁碱的9.2mg尼古丁酒石酸氢盐。
缓冲的混合物，口内释放混合物及1、2和3小丸的组成列于表6、7、8、9和10。
表6
表7
表8
表9
表10
将00号的硬明胶胶囊首先用含表#7组分的缓冲混合物填充，而当1、2和3型小丸形成时(5/16″圆形深凹腔冲头，硬度8-10scu)，将它们填入硬的明胶胶囊内部，然后最后填入含尼古丁的立即释放物。把盖子扣进硬明胶胶囊的体内。
实施例4含尼古丁珠的控释胶囊控释胶囊的示意图如图5所示。
本实施例提供了包入胶囊中的尼古丁珠，此胶囊则用改变pH和/或调味组分进行了浸渍或复盖。胶囊中的每个珠含有内部控释芯。人们预想，此胶囊可放在口腔中，而明胶层被溶解。随后，此胶囊可以用水或不用水而吞下，而胶囊的残留物及小珠运动通过胃部，使得药物从小珠控释出来，维持血浆水平。
任选如此设计胶囊，以便在口腔中完全溶解，和使得使用者仅吞下小丸。关于这种胶囊，这些珠可以进行肠溶涂覆，以便维持这些珠不损伤直到它们到达肠为止。任选每个珠在内部持续释放芯之上可以含有也可不含有不同厚度的肠溶涂层或缓冲层，以具有不同溶解分布如立即释放和6/12小时持续释放。这些珠可以任选在肠溶涂层与内部持续释放芯之间有一缓冲剂层。它然后使尼古丁从浸渍或涂覆了尼古丁活性组分的珠中迅速溶解，因而导致当此制剂仍在口腔中时药物迅速提高到治疗血浆水平。
实施例5制剂的示意图如图6所述。
实施例5提供了一种持续释放尼古丁芯，它被包在胶囊之中，此胶囊的一侧已用pH改变组分和/或调味组分浸渍或覆盖，另一侧则用立即释放尼古丁浸渍。包覆的技术可以是将芯浸在明胶溶液之中，或用两片软明胶包裹。此胶囊可放在口腔中把立即释放的尼古丁吸收。然后借助或不借助水而可以把胶囊吞下，胶囊的壳可以如此设计，以便在口腔中完全溶解，以及使使用者吞下持续释放芯；或者如果不接受，在口腔中水化之后仍然维持不损伤，以生成更滑动的表面以有利吞下。
权利要求
1.一种口服控释制剂，它迅速开始减轻尼古丁瘾，随后是减轻尼古丁瘾的持续期，包含a)对口腔和/或颊腔运送立即释放尼古丁的口内释放组分；b)对胃和/或肠持续运送尼古丁释放的胃肠(GI)道内释放组分。
2.权利要求1制剂是固体。
3.权利要求2的制剂，其中该固体包括小丸、片剂或胶囊，其中a)该口内释放组分是口内释放层，它位于GI道内释放组分之上；及b)该GI道内释放组分是GI道内释放芯，它位于该口内释放层之下。
4.权利要求3的制剂，其中该GI道内释放组分在胃内产生尼古丁的立即释放。
5.权利要求4的制剂，其中该GI道内释放组分也在肠内产生尼古丁释放。
6.权利要求5的制剂，其中在肠内的尼古丁释放是持续释放。
7.权利要求5的制剂，其中在肠内的尼古丁释放是立即的。
8.权利要求3的制剂，其中在胃中，很少或没有尼古丁释放，而尼古丁被释放进肠中。
9.权利要求1的制剂是胶囊剂。
10.权利要求9的制剂，包含a)胶囊，它往口腔和/或颊腔中立即释放尼古丁；b)在该胶囊中的珠，它往GI道释放尼古丁。
11.权利要求9的制剂，包含a)胶囊；及b)在该胶囊中的物质，它在口内立即释放尼古丁以及GI道内释放立即尼古丁。
12.权利要求3和11的制剂，其中该口内释放组分还包括缓冲剂，其数量足以使唾液的pH改变为pH7-pH10，以便提高通过口腔和颊腔的粘膜对尼古丁的吸收。
13.权利要求3的制剂，还含有在该口内释放层之上或之下的缓冲剂层，其中该缓冲剂层含有当尼古丁在口内立即释放时被放出的缓冲剂，以便优化唾液的pH，使得尼古丁经过口腔和颊腔的粘膜而被优化吸收。
14.权利要求13的制剂，还含有位于口内释放层与缓冲剂层之间的物理隔离层。
15.权利要求3的制剂，还含有位于口内释放层和GI道内释放芯之间的肠溶涂层，使得在口腔/颊腔内立即释放尼古丁后，在胃内仅有很少或没有尼古丁释放，而在肠内则产生尼古丁的持续的或立即的释放。
16.权利要求3的制剂，其中该口内释放层是一层膜，它含有i)尼古丁的源；ii)一种或多种水溶的成膜聚合物；iii)一种或多种增塑剂；及iv)溶剂，其数量是以形成该水溶聚合物与增塑剂的膜。
17.权利要求16的制剂，其中该水溶聚合物是选自亲水聚合物和多糖类以及烷基纤维素聚合物中的一种或多种。
18.权利要求17的制剂，其中该亲水聚合物和多糖类以及烷基纤维素选自羧甲基纤维素钠、部分交联的聚丙烯酸、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷、果胶、明胶、硅酸钙、乙基纤维素、淀粉、树胶或它们的混合物。
19.权利要求17的制剂，其中在口内释放层中的该水溶聚合物存在量范围是该口内释放层的约35％-95％重量。
20.权利要求19的制剂，其中在口内释放层中的该水溶聚合物存在量范围是该口内释放层的约75％-95％重量。
21.权利要求20的制剂，其中该水溶聚合物的存在量是该口内释放组分的约80％重量。
22.权利要求18的制剂，其中该水溶聚合物选自乙基纤维素及HPMC。
23.权利要求16的制剂，其中该增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、矿物油和植物油、triethylacetate、癸二酸二丁酯、对苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰化的单酸甘油酯、对苯二甲酸酯、蓖麻油及它们的混合物。
24.权利要求23的制剂，其中于该口内释放层中该增塑剂存在数量为该水溶聚合物的约1％-10％。
25.权利要求23的制剂，其中该一种或多种增塑剂选自丙二醇、triethylacetate及柠檬酸三乙酯。
26.权利要求1的制剂，其中该尼古丁在该制剂中以尼古丁的药物上可接受的盐存在。
27.权利要求26的制剂，其中该尼古丁盐在该口内释放层中存在量在0.1-2.0％重量的范围内。
28.权利要求26的制剂，其中该药物上可接受的盐选自尼古丁单酒石酸盐、尼古丁酒石酸氢盐、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌一水化物及尼古丁水杨酸盐。
29.权利要求28的制剂，其中该盐是尼古丁酒石酸氢盐。
30.权利要求1的制剂，其中该尼古丁选自尼古丁油及尼古丁离子交换树脂络合物。
31.权利要求30的制剂，其中该树脂络合物是尼古丁polacrilex。
32.权利要求12和13的制剂，其中该缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化铝、以及它们的混合物。
33.权利要求13的制剂，其中该缓冲剂层包含缓冲剂及成膜聚合物。
34.权利要求33的制剂，其中该缓冲剂的存在量为该缓冲剂层的约0.01-0.06％重量。
35.权利要求32的制剂，其中该缓冲剂是碳酸钙。
36.权利要求33的制剂，还含有一种或多种增塑剂。
37.权利要求15的制剂，其中该肠溶涂层是药物上可接受的丙烯酸聚合物的膜。
38.一种口内控释剂型，它含有i)GI道内释放芯，它由在聚合物基体中的尼古丁组成，而这种基体选自亲水聚合物和多糖类、烷基纤维素聚合物、丙烯酸类聚合物及它们的混合物的一种或多种；ii)在该芯上的口内释放层，而此芯含有在一种或多种亲水聚合物和多糖类、烷基纤维素聚合物及它们的混合物的膜之中的尼古丁；及缓冲剂层，它含有iii)在位于该口内释放层之上的聚合物膜中的一种或多种缓冲剂，而该缓冲剂的存在量足以调整唾液的pH至优化尼古丁在口腔/颊腔中的吸收的范围。
39.权利要求38的制剂，还包括位于该缓冲剂层及口内释放层之间的物理隔离层，该隔离层是聚合物膜，它防止在该口内释放层中的尼古丁与在该缓冲剂层中的缓冲剂相互作用。
40.权利要求38的制剂，还含有位于该芯及该口内释放层之间的肠溶涂层。
41.一种对需要的病人提供尼古丁取代治疗的方法，它使用含有口内尼古丁释放组分和GI道内尼古丁释放组分的口内控释制剂，包括下列步骤a)将该制剂放入病人的口腔/颊腔内一段时间，此时间足以从该口内释放组分往口腔/颊腔输送尼古丁，从而减轻起初的尼古丁瘾；及b)随后吞咽下该制剂，往该病人的GI道提供来自GI道内释放组分的尼古丁持续释放，从而持续减轻尼古丁瘾。
42.权利要求41的方法，其中该口内释放组分在口服后产生的尼古丁血浆水平足以减轻尼古丁瘾约2～30分钟。
43.权利要求41的方法，其中该GI道内释放组分在口服后产生的尼古丁血浆水平足以减轻尼古丁瘾至少约4小时。
44.权利要求41的方法，其中该口内释放组分含有约0.25mg-1.0mg尼古丁游离碱。
45.权利要求41的方法，其中该GI道内释放组分含有约10-60mg尼古丁游离碱。
46.权利要求41的方法，其中该制剂还含有起治疗有效量的抗抑郁药。
47.权利要求46的方法，其中该抗抑郁药选自选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂和三环抗抑郁剂。
48.权利要求47的方法，其中该选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂选自氟苯哌苯醚、氟苯氧丙胺、舍曲林、西酞普兰、氟戊肟胺、pararetine及丁氨苯丙酮。
49.权利要求47的方法，其中该三环抗抑郁药选自阿米替林和地昔帕明。
50.权利要求1的制剂，还含有治疗有效量的抗抑郁药和/或抗焦虑药。
51.一种口内控释制剂，它含有双成分GI道内释放组分，它在胃中产生立即的尼古丁活性组分释放和在肠内的尼古丁释放，这双成分GI道内释放组分包括a)用于对肠立即或持续尼古丁释放的肠道内释放组分；及b)用于对胃立即释放混合物的胃内释放层。
52.权利要求1的制剂，还包括位于肠内释放芯与胃内释放层之间的肠溶涂层。
全文摘要
本发明提供了－种新口服制剂，它含有尼古丁活性组分，还可以含有抗抑郁药，这些制剂通过控制释放活性组分，减轻人们试图戒烟期间可能感受的一些尼古丁退瘾性脑综合症。
文档编号A61K9/52GK1822819SQ02824852
公开日2006年8月23日 申请日期2002年10月28日 优先权日2001年11月2日
发明者普拉萨德·S·阿杜苏米利, 库昂·Q·安, 陈成裕, 约翰·J·刘, 斯坦利·J·莱奇 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司