专利名称：作为高选择性环加氧酶－2抑制剂的联吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为高选择性环加氧酶-2-抑制剂的联吡啶衍生物及其制备方法。
背景技术：
大多数非甾族化合物类消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性来产生诸如消炎、止痛和退热的效果。而且，它们可以抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。最初，只知道在母牛体内发现的作为组成酶的环加氧酶-1。但是现在已经确认环加氧酶-2明显有别于环加氧酶-1，并且它可容易地被促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等物质激发。
前列腺素具有各种病理学和生理学功能。准确地说，作为组成酶的环加氧酶-1参与了基本的内源性前列腺素的分泌，并且在诸如胃的内环境平衡和肾血液循环等生理功能方面起重要的作用。另一方面，环加氧酶-2由发炎因子、激素、生长因子、细胞因子等诱导，并且因此在前列腺素的病理学作用方面起重要的作用。因此，与诸如传统的非甾族化合物药剂等消炎药相比，由于环加氧酶-2的选择性抑制剂的作用机理不同，所以预计该抑制剂应该没有副作用，且具有消炎、止痛和退热的效果。而且，估计它还能抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。特别地，它的诸如肠胃毒性、肾脏毒性之类的副作用可能较小。同时也认为它可防止收缩性前列腺素类化合物的合成，并且因此抑制前列腺素类化合物引起的平滑肌收缩。因此，它可有效地用于治疗早产、痛经、哮喘和与嗜酸性白细胞相关的一些疾病。此外，许多文献披露，它可广泛用于治疗骨质疏松症、青光眼和抑郁症，特别是还披露了环加氧酶-2的选择性抑制剂的有用性(参考文献John Vane，“走近更好的阿司匹林(Towards a better aspirin)”，自然(Nature)，Vol.367，p215-216，1994；BrunoBattistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1和COX-2走近选择性更高的非甾族化合物消炎药(COX-1 and COX-2Toward theDevelopment of More Selective NSAIDs)”，药物新闻与观察(Drug Newsand Perspectives)，Vol.7，p501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“选择性的环加氧酶抑制剂(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)”，医药化学年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)，James A.Bristol编，Vol.30，p179-188，1995)。
有报道称，环加氧酶-2的选择性抑制剂具有多种结构形式。在这些形式中，研究最多的是二芳基杂环结构，即一种三环体系，并且已采用它来构成许多备选物质。在这种结构中，关键是一个苯基上存在氨磺酰基或甲基磺酰基。最初的具有该结构的物质被确定为Dup697(生物有机和医药化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，Vol.5，No.18，p2123，1995)。此外，有文献披露了作为衍生物的具有吡唑结构的SC-58635(医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol 40，p1347，1997)和具有呋喃酮结构的MK-966(WO 95/00501)等。
发明内容
基于上述技术背景，本发明的发明人进行了试验，试图开发出作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的新化合物。结果发现式1的联吡啶衍生物满足上述目的，该联吡啶衍生物具有甲磺酰基吡啶基团作为常规化学品的特定结构。
因此，本发明的一个目的是提供式1联吡啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供式1化合物的制备方法。
以下更为详细地描述本发明。
本发明涉及以下式1联吡啶衍生物。
<式1>
其中，R为氢；C1-C6烷基，其未被取代或具有卤素或羟基作为取代基；C3-C7环烷基；C1-C5链烯基，其未被取代或具有C1-C3烷基作为取代基；C1-C3烷氧基-C1-C5烷基；芳基-C1-C5烷基；苯基，其未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基；或包含杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮、硫或氧，并且，所述杂芳基未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基。
本发明的化合物也可以以其可药用盐形式和旋光异构体存在，其中，可药用盐是指包括有机盐和无机盐在内的在药学上可接受的无毒盐。所述无机盐包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌等的盐，更优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。所述有机盐包括伯胺、仲胺或叔胺、天然取代的胺、环胺以及通过阳离子交换树脂制备的改性盐等。优选地，所述有机盐可选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
此外，当本发明的化合物为碱性时，其可为包括有机酸和无机酸在内的可药用无毒酸的盐形式。优选地，所述酸选自乙酸、己酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、10-十一碳烯酸等，更优选地，所述酸选自琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。
对于本发明的优选实施方案，以下将更清楚地描述式1化合物3-异丙氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；
3-环己氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；6′-甲基磺酰基-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2，3′-联吡啶；(R)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇；和(S)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇。
本发明的式1化合物可通过采用式2化合物作为催化剂与式3化合物在溶剂存在下进行反应而制得。
<式1>
<式2>
<式3>
其中，R如前所述。
在通过使式2化合物与式3化合物反应而制备式1化合物时，所用的催化剂为乙酸钯、四(三苯膦)钯、双(三苯膦)钯氯化物等，最优选四(三苯膦)钯。此外，可采用N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)等作为溶剂，其中，最优选采用二甲基甲酰胺。优选该反应在回流条件下进行。
式2化合物和式3化合物可如以下反应式1所示制备
<反应式1>
其中，R如前定义，X为离去基团，X优选卤素基团，如Br、I或Cl。
如反应式1所示，式2化合物可通过在碱存在下使2-溴-3-吡啶酚烷基化而获得。所述碱为氢化钠、碳酸钾、氢氧化钾等，最优选氢化钠和碳酸钾。
式3化合物可这样制备首先，使2，5-二溴吡啶与甲硫醇钠在有机溶剂中反应。有机溶剂例如为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醚等，最优选二甲基甲酰胺。在采用四氢呋喃或乙醚作为有机溶剂时，应将其纯化。然后，采用氧化剂将在上述反应中形成的中间体硫化物氧化成砜。优选地，可采用的氧化剂为过硫酸氢钾制剂(OXONE)、过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、间氯过苯甲酸等。更优选使用过氧化邻苯二甲酸镁六水合物。在上述方法获得的中间体中插入锡试剂。优选所述锡试剂例如为三甲基氯化锡、三丁基氯化锡、三甲基溴化锡、三丁基溴化锡、六甲基二锡等。更优选采用六甲基二锡。
用于制备本发明化合物的方法并不局限于上述描述，特别是反应条件如反应溶剂、碱、催化剂等。
进而，本发明的化合物可采用和结合在本说明书中所述的各种合成方法或者本领域公知的参考文献以同等并且任意的方式进行制备。
本领域技术人员将会理解，在上述描述中公开的具体的实施方案可易于作为改变或设计其它实施方案的基础。
本发明式1化合物对环加氧酶-2具有选择性抑制活性，从而可用作酶抑制剂。作为对环加氧酶-2的选择性抑制剂，式1化合物可成为常规非甾族消炎药的替代品。具体而言，其可改善常规非甾族消炎药的副作用，可用于患有以下疾病的患者胃溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃肠出血、低凝血酶原血症等。此外，预期其还可有效地用于治疗炎症，如骨关节炎、风湿性关节炎等。
具体实施例方式
以下实施例描述了本发明实用的和当前优选的实施方式。
但是，本领域技术人员可以理解，考虑到这些公开内容，在本发明的精神和范围内可对本发明进行改进和修改。
<参考例1>
制备5-溴-2-甲硫基吡啶使2，5-二溴吡啶(5g)与甲硫醇钠(1.4g)混合，溶解于二甲基甲酰胺(30ml)中，然后回流5小时。反应完成后，加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取以便分离出有机层。将分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶15)。结果，获得油状的5-溴-2-甲硫基吡啶(3.47g，收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，2.52(s，3H)<参考例2>
制备5-溴-2-甲基磺酰基吡啶将5-溴-2-甲硫基吡啶(3.47g)溶解于二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中，其混合比为5∶1(v/v；体积比)，缓慢滴加单过氧化邻苯二甲酸镁(MMPP)六水合物。在室温下反应3小时，反应完毕后，滤出单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物，加入碳酸氢钠和盐水进行稀释，用二氯甲烷萃取，以便分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥并进行减压蒸馏。结果，获得白色固体状的5-溴-2-甲基磺酰基吡啶(3.7g，收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.09(d，H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝8Hz)，3.24(s，3H)<参考例3>
制备2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶将5-溴-2-甲基磺酰基吡啶(1.6g)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(390mg)混合，并溶解于乙二醇二甲醚(DME)(30ml)中。向溶液中加入六甲基二锡(3.2ml)，回流15小时。反应完成后，将溶剂减压蒸馏，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。将分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，并进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)。结果，获得2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶(1.6g，收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.76(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝8Hz)，3.17(s，3H)，0.36(s，9H)<参考例4>
制备2-溴-3-异丙氧基吡啶将氢化钠(160mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，并缓慢地滴加溶解于二甲基甲酰胺中的2-溴-3-吡啶酚(500mg)。然后，向溶液中加入2-溴丙烷(0.53ml)，在室温下反应5小时。向悬浮液中加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。结果，获得油状的2-溴-3-异丙氧基吡啶(300mg，收率48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.53(h，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)
<参考例5>
制备2-溴-3-环戊氧基吡啶将氢化钠(160mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，并缓慢地滴加溶解于二甲基甲酰胺中的2-溴-3-吡啶酚(500mg)。然后，向溶液中加入溴代环戊烷(0.63ml)，在室温下反应5小时。向悬浮液中加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。结果，获得油状的2-溴-3-环戊氧基吡啶(480mg，收率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.33(q，1H)，1.90(m，6H)，1.87(m，2H)<参考例6>
制备2-溴-3-环己氧基吡啶将氢化钠(160mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，并缓慢地滴加溶解于二甲基甲酰胺中的2-溴-3-吡啶酚(500mg)。然后，向溶液中加入溴代环己烷(0.7ml)，在室温下反应5小时。向悬浮液中加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。结果，获得油状的2-溴-3-环己氧基吡啶(220mg，收率30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.33(q，1H)，1.95-1.93(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.60-1.41(m，6H)<参考例7>
制备2-溴-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-吡啶将氢化钠(160mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)，并缓慢地滴加溶解于二甲基甲酰胺中的2-溴-3-吡啶酚(500mg)。然后，向溶液中加入1-氯-3-甲基-2-丁烯(0.63ml)，在室温下反应5小时。向悬浮液中加入水进行稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏。结果，获得油状的2-溴-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-吡啶(600mg，收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，5.45(t，1H)，4.59(d，2H，J＝4Hz)，1.82(s，3H)，1.73(s，3H)<参考例8>
制备(R)-3-(2-溴吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇将2-溴-3-吡啶酚(230mg)和碳酸钾(216mg)溶解于甲乙酮(10ml)并反应30分钟。然后，向溶液中加入(R)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(0.21ml)，在100℃下回流3小时。滤除碳酸钾，使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得(R)-3-(2-溴吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(260mg，收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.1-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J＝4Hz)<参考例9>
制备(S)-3-(2-溴吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇将2-溴-3-吡啶酚(230mg)和碳酸钾(216mg)溶解于甲乙酮(10ml)并反应30分钟。然后，向溶液中加入(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(0.21ml)，在100℃下回流3小时。滤除碳酸钾，进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得(S)-3-(2-溴吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(260mg，收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝2Hz)，7.29-7.26(m，2H)，4.1-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J＝4Hz)<实施例1>
制备3-异丙氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶将2-溴-3-异丙氧基吡啶(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得3-异丙氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶(80mg，收率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8Hz)，8.32(d，1H，J＝4Hz)，8.14(d，1H，J＝4Hz)，7.34-7.3(m，2H)，4.66(h，1H，J＝12Hz)，3.25(s，3H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H)<实施例2>
制备3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶将2-溴-3-环戊氧基吡啶(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶(89mg，收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.5(d，1H，J＝8Hz)，8.26(d，1H，J＝4Hz)，8.07(d，1H，J＝4Hz)，7.28-7.20(m，2H)，4.81(q，1H，J＝12Hz)，3.19(s，3H)，1.9-1.83(m，4H)，1.72-1.60(m，4H)<实施例3>
制备3-环己氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶将2-溴-3-环己氧基吡啶(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得3-环己氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶(90mg，收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8Hz)，8.33(d，1H，J＝4Hz)，8.14(d，1H，J＝4Hz)，7.35-7.25(m，2H)，4.38(q，1H，J＝12Hz)，3.24(s，3H)，1.95-1.93(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.60-1.41(m，6H)
<实施例4>
制备6′-甲基磺酰基-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2，3′-联吡啶将2-溴-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)吡啶(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得6′-甲基磺酰基-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2，3′-联吡啶(100mg，收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8Hz)，8.34(d，1H，J＝4Hz)，8.11(d，1H，J＝4Hz)，7.34-7.31(m，2H)，5.43(t，1H)，4.63(d，2H，J＝4Hz)，3.24(s，3H)，1.78(s，3H)，1.67(s，3H)<实施例5>
制备(R)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇将(R)-3-(2-溴-吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得(R)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(84mg，收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8Hz)，8.35(d，1H，J＝4Hz)，8.14(d，1H，J＝4Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.32(t，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.26(s，3H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J＝4Hz)<实施例6>
制备(S)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇将(S)-3-(2-溴-吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(100mg)与作为催化剂的四(三苯膦)钯(24mg)混合，向混合物中加入2-甲基磺酰基-5-三甲基锡吡啶，加入作为溶剂的1-甲基吡咯烷酮(5ml)，再回流15小时。向悬浮液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取分离出有机层。分离出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏并使用快速硅胶色谱进行分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。结果，获得(S)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇(90mg，收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8Hz)，8.35(d，1H，J＝4Hz)，8.14(d，1H，J＝4Hz)，7.238(d，1H，J＝8Hz)，7.32(t，1H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.26(s，3H)，2.27(m，1H)，1.09(d，3H，J＝4Hz)<实验例>
对环加氧酶-2的选择性抑制活性(1)实验过程为了从药理学上研究对环加氧酶-2的选择性抑制活性，通过以下两种方法测量对环加氧酶-1和环加氧酶-2的抑制作用。
首先，通过下述过程采用U-937对环加氧酶-1进行检验。
将培养后的U-937(人淋巴瘤细胞，得自韩国细胞系库(Korean cellline bank))进行离心分离，收集粒状物。然后，将该粒状物用浓度为1×106个细胞/ml的1xHBSS(Hank’s平衡盐溶液)进行稀释，将1ml的物质转移至12孔板上，然后用DMSO溶解。向其中加入5μl的稀释后的样品溶液和5μl的DMSO载体并混合，将混合物在二氧化碳培养器中于37℃下培养15分钟。将作为底物的花生四烯酸溶解于乙醇以制备浓度为10mM的储液，再用1xHBSS稀释，从而制得1mM的溶液。将10μl的1mM花生四烯酸溶液加至每一处理过的孔中，将混合物在二氧化碳培养器中于37℃下培养30分钟。将各孔的细胞溶液收集于离心管中，并在4℃以10,000rpm的转速离心5分钟。由于从收集的细胞分离出来的上清液中存在PGE2，所以采用来自Cayman Chemicals的单克隆试剂盒定量测定PGE2的浓度，然后比较样品与载体的浓度，以估算每种化合物对环加氧酶-1的抑制率(％)。最后，由结果获得对环加氧酶-1的抑制作用。
然后，通过下述过程采用Raw 264.7检验环加氧酶-2。
在12孔板中接种2×106个Raw 264.7细胞(得自Korean cell line bank)后，将这些孔用250μM阿斯匹林处理，并在二氧化碳培养器中于37℃下培养2小时。然后，将每种样品用新的培养基代替，再培养30分钟。此后，将样品用100单位/ml干扰素γ和100ng/ml的脂多糖(LPS)处理，并培养18小时。然后，将培养基转移至其它管中，采用得自Cayman Chemicals的EIA(酶免疫测定)试剂盒对PGE2进行定量分析。
(2)实验结果实验结果如下表1所述。
<表1>
环加氧酶(COX)的抑制作用(单位抑制率％)
对体外实验进行观察以测量对环加氧酶-1和环加氧酶-2的抑制比率。结果，在实施例1、5和6的化合物情况下，发现对低浓度环加氧酶-2的抑制效果与在相同条件下检验的标准物质SC-58635相似或略低，同时，对环加氧酶-1的抑制活性远低于比较物质。也就是说，这些实施例与标准物质对环加氧酶-2的选择性几乎没什么不同。
而在实施例2的化合物3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶的情况下，对环加氧酶-2的抑制活性在低浓度下比标准物质更优异，而对环加氧酶-1的抑制活性远低于标准物质。也就是说，确认了对环加氧酶-2的选择性好于任一种其它标准物质，这证实了本发明联吡啶衍生物的结构功效。
工业实用性以上说明证实，这种联吡啶衍生物新化合物是一种改善了在常规非甾族药物中消炎药的副作用，可用于患有下述疾病的患者胃溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、胃肠出血、低凝血酶原血症等。此外，预期其还可有效地用于治疗炎性疾病，如骨关节炎、风湿性关节炎等。
本领域的技术人员可以理解，公开于上述说明书中的构思和具体实施方案易于作为改进或设计其它实施方案的基础以实施本发明相同的目的。
本发明的技术人员也可以理解，这种等同的实施方案并不背离如在所附权利要求中提出的本发明的要旨和范围。
权利要求
1.式1联吡啶衍生物及它的可药用盐和旋光异构体，所述式1是式1 其中，R为氢；C1-C6烷基，其未被取代或具有卤素或羟基作为取代基；C3-C7环烷基；C1-C5链烯基，其未被取代或具有C1-C3烷基作为取代基；C1-C3烷氧基-C1-C5烷基；芳基-C1-C5烷基；苯基，其未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基；或包含杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮、硫或氧，并且，所述杂芳基未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基。
2.根据权利要求1所述的联吡啶衍生物，其中，所述的式1联吡啶衍生物选自3-异丙氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；3-环己氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；6′-甲基磺酰基-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2，3′-联吡啶；(R)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇；或(S)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇。
3.式1联吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述的式1联吡啶衍生物是通过采用式2化合物作为催化剂与式3化合物在溶剂存在下进行反应而制得，所述式1是式1 所述式2是式2 所述式3是式3 其中，R如以上权利要求1所述。
全文摘要
本发明涉及作为高选择性环加氧酶－2抑制剂的结构式(1)新型联吡啶衍生物及它的可药用盐和旋光异构体及其制备方法，其中，R如说明书所定义。
文档编号A61P27/06GK1608059SQ02826040
公开日2005年4月20日 申请日期2002年12月27日 优先权日2001年12月28日
发明者赵日焕, 林智雄, 卢智英, 金钟勋, 朴相旭, 柳炯喆, 金济鹤, 金钟镐, 王昭英, 金达铉 申请人:Cj株式会社