专利名称：结晶二水合头孢地尼钾的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型结晶二水合头孢地尼钾，涉及其制造方法以及通过结晶盐制造纯头孢地尼的方法。
背景技术：
头孢地尼钾的化学名为7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾(顺式异构体)，如结构式I所示， 结构式I它第一次被描述在美国专利No.4,559,334中。头孢地尼是供口服施用的第三代头孢菌素类抗生素，并具有比其它可口服用药的抗生素更广的抗菌谱。头孢地尼对于葡萄球菌和链球菌特别有效。
美国专利No.4,559,334描述了制备头孢地尼钠并通过层析进行分离然后冻干。用所述美国专利中提供的方法获得的盐是无定形的并且容易吸湿，因此不适合作为药物产品，或者说在药物制品、在工业制造或储存中不容易进行操作。
因此，需要有纯净且稳定的适合药物制品的头孢地尼的结晶盐。
发明概述我们已经发现可得到纯净的结晶二水合物形式的头孢地尼的钾盐，它可通过简单且有效的方法制备。这种结晶盐可常规制成片剂形式、悬液形式、可注射形式以及其它药物形式。此外，我们发现通过将其结晶为二水合头孢地尼钾然后转化成纯头孢地尼可有效纯化头孢地尼。
发明详述本发明提供了一种如结构式II所示的新型结晶二水合头孢地尼钾。二水合头孢地尼钾特有的IR和XRD谱分别给在图I和II中。
式II本发明还提供了一种制造二水合头孢地尼钾的方法，该方法包括获得头孢地尼钾在合适溶剂中的溶液并从其溶液中结晶出二水合头孢地尼钾。头孢地尼钾的溶液是通过在适当溶剂中的头孢地尼悬液或溶液中加入弱酸的钾盐获得的。头孢地尼溶液可通过将头孢地尼溶于适当溶剂而获得或从形成头孢地尼的反应中直接获得。
通常，当将弱酸的钾盐加入在合适溶剂中的头孢地尼悬液时，即便头孢地尼还没有完全溶解，二水合头孢地尼钾便开始结晶出。这种过程也含在本发明所述的过程之中。
用作起始原料的头孢地尼可用现有技术中已知的任何方法获得，例如，美国专利Nos.4,559,334；4,870,168；6,093,814中所述的方法；或如WO 92/7840，日本专利申请4/173781；1/238587和2/000790中所述的方法，在此将其全文并入以供参考。
其钾盐被用来形成头孢地尼钾盐的弱酸可以是有机酸或无机酸。合适的钾盐的例子包括乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾等。
按照本发明，术语″合适的溶剂″可以是任何与水混合的水可混溶的有机溶剂。合适的水可混溶的有机溶剂包括酮类，如丙酮、乙基甲基酮；低级醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；腈类，如乙腈；环醚类，如四氢呋喃，二噁烷及其混合物。
结晶可在合适的温度下进行，这取决于所用溶剂。然而，结晶优选在约0℃-约30℃下进行，或优选在约5℃-约10℃下进行。
在另一方面，本发明提供了一种制造纯净头孢地尼的方法，该方法包括从粗制头孢地尼制备结晶二水合头孢地尼钾，任选重结晶一次或多次，并将其转换成游离酸，即头孢地尼。产物可以是晶体A，如美国专利No.4,935,507所述，在此将其全文并入以供参考。或者，类似于用美国专利No.4,559,334所述方法制备的无定形头孢地尼也可用本发明的纯化方法制备。
将二水合头孢地尼钾转化成头孢地尼可通过将二水合头孢地尼钾重新溶解于水中，并将其酸化以得到游离酸头孢地尼。
″粗制头孢地尼″是用此领域任何已知方法制备的头孢地尼，其中可含有反式异构体、聚合的杂质或可以在制造或储存过程中产生的任何其它杂质，如降解产物。粗制头孢地尼可以是固体或者可存在于溶剂中，如直接获自用来合成头孢地尼的反应的混合物。
用本发明方法获得的头孢地尼的纯度大于99％。
在再一方面，本发明还提供了含有二水合头孢地尼钾或头孢地尼以及药学上可接受的载体并任选含有赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在以下部分，通过举例的方式描述了优选的实施方案以参数本发明的方法。然而，这些实施方案并不是要以任何方式限制本发明的范围。
制造二水合头孢地尼钾的方法实施例17-(Z)-[2-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾，二水合物。
25-30℃下，在水(25ml)和丙酮(25ml)混合物中的头孢地尼(5g)悬液中加入乙酸钾(1.75g)。将反应混合物在此温度下搅拌2-3小时以使形成的盐完全溶解。在加入乙酸钾约半小时内产物开始结晶出。然后将反应混合物冷却至5-10℃并搅拌1.5小时。过滤结晶，用丙酮洗涤并干燥以得到5.4g标题化合物。
产率91％，HPLC纯度99.85％，水(w/w)8.1％，K-含量(w/w)8.3％1H-HMR(DMSO-d6，300MHZ)11.4(H，s)，9.42(1H，d，j＝8.1HZ)，7.16(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝LL.LHZ，17.7Hz)，6.64(1H，s)，5.6(1H，dd，j＝4.8Hz，8.1HZ)，5.14(1H，d，J＝17.7Hz)5.03(1H，d，j＝4.8Hz)，4.93(1H，d，j＝11.4Hz)，3.4-3.8(4H，m，)。
IR(KBr，cm-1)3261，1757，1669，1617，1586。
实施例27-(Z)-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾，二水合物25-30℃将头孢地尼(5g)悬浮于水(25ml)和异丙醇(25ml)的混合物中。在此悬液中加入乙酸钾(1.75g)并搅拌2-3小时以完成盐的形成。过滤结晶，用丙酮洗涤并干燥以得到5.1g标题化合物(产率86％，HPLC纯度99.5％)。
制备纯净头孢地尼的方法实施例37-(Z)-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸钾，二水合物25-30℃下将粗制头孢地尼(25g，纯度94.5％)悬浮于水(125ml)和丙酮(125ml)的混合物。在此悬液中加入乙酸钾(8.75g)并搅拌2-3小时以完成盐的形成。过滤结晶，用丙酮洗涤并干燥以得到22.5g标题化合物(产率76％，HPLC纯度99.5％)。
实施例47-(Z)-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢地尼)30-35℃下将实施例3所得二水合头孢地尼钾(10g)溶于水(250ml)。在所得溶液中加入活性碳(1g)和偏亚硫酸氢钠(0.5g)并于30-35℃下搅拌25-30分钟。通过硅藻土过滤并在30℃将该溶液的pH调至2.4-2.6，在此温度下搅拌以获得结晶头孢地尼(产率7.6g，HPLC纯度99.5％)。
IR(KBr，cm-1)3295，1767，1683，1622，1519。
由于已经根据其特定的实施方案描述了本发明，一些修改和等价变化对于那些精通此领域的技术人员而言是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
权利要求
1.结构式II的结晶二水合头孢地尼钾。 式II
2.一种制造结构式II的二水合头孢地尼钾的方法， 式II其特征在于，所述方法包括获得溶于适当溶剂的头孢地尼钾溶液并从其溶液中结晶出二水合头孢地尼钾。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述头孢地尼钾溶液是通过在所述适当溶剂中的头孢地尼悬液或溶液中加入弱酸的钾盐获得的。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述头孢地尼溶液是从形成头孢地尼的反应中直接获得的。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述弱酸的钾盐选自乙酸钾、碳酸钾和碳酸氢钾。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述适当溶剂是与水混合的水可混溶的有机溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述水可混溶的有机溶剂包括酮、低级醇、腈、环醚及其混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酮是丙酮、乙基甲基酮及其混合物。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述低级醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述腈是乙腈。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述环醚是四氢呋喃、二噁烷及其混合物。
12.如权利要求2所述的方法，还包括通过酸处理将结晶二水合头孢地尼钾转变成头孢地尼。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述结晶二水合头孢地尼钾在酸处理前被溶于水。
14.一种制备纯头孢地尼的方法，其特征在于，所述方法包括从粗制头孢地尼制备结晶二水合头孢地尼钾，并将其转变为头孢地尼。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述粗制头孢地尼存在于溶液中，该溶液直接获自合成头孢地尼的反应。
16.用权利要求14所述方法制备的纯头孢地尼。
17.如权利要求16所述的头孢地尼，其纯度超过99％。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求16所述的头孢地尼和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有二水合头孢地尼钾和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及一种新型结晶二水合头孢地尼钾，涉及其制造方法以及通过结晶盐制造纯头孢地尼的方法。
文档编号A61P31/04GK1617875SQ02828008
公开日2005年5月18日 申请日期2002年12月12日 优先权日2001年12月13日
发明者Y·库马, M·普拉萨德, A·普拉萨德, S·K·辛格, N·P·库马 申请人:兰贝克赛实验室有限公司