专利名称：用作cbi拮抗剂的5,6－二芳基－吡嗪－2－酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些式I吡嗪甲酰胺化合物、制备所述化合物的方法、用其治疗肥胖、精神病和神经病的用途、其治疗用途的方法以及包含所述化合物的药用组合物。
背景技术：
已知某些CB1调节剂(称为拮抗剂或反向激动剂)可用于治疗肥胖、精神病和神经病(WO01/70700和EP 656354)。然而仍然需要理化特性改善和/或DMPK特性改善和/或药效特性改善的CB1调节剂。
据报道，吡嗪甲酰胺具有抗血栓作用(WO 92/02513)。该文献公开的吡嗪甲酰胺不包括在本发明保护化合物中。CH 458 361公开了5，6-二苯基-2-吡嗪甲酸。
发明公开本发明涉及下列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物 其中R1和R2独立代表C1-6烷基；
(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；任选取代的非芳族C3-15碳环基；(C3-12环烷基)C1-3烷基-；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立取代；萘基；蒽基；饱和5-8元杂环基，该杂环基含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮，其中该杂环基任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；或者R1代表氢，R2与上文定义相同；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮；其中该杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；X为CO或SO2；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中每个基团被一个、二个或三个Z代表的基团任选取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前文R1和R2的定义相同；前提条件为当R1和R2与它们连接的氮原子一起代表4-甲基哌嗪-1-基，或者R1代表氢而R2代表甲基或1-苄基哌啶-4-基；X为CO；Y不存在并且R5为氢时；则R3和R4不都代表4-甲氧基苯基。
式I化合物中R1、R2、R3、R4和R5的其它涵义如下，应当明白，当这些涵义适用于本文前文或下文定义的所有定义、权利要求或实施方案时，可以采用这此涵义。
在第一组式I化合物中，R1代表氢，R2代表环己基，X为CO而Y不存在。
在第二组式I化合物中，R1和R2与它们连接的氮原子一起代表1-哌啶基。
在第三组式I化合物中，R1代表氢，R2代表苯基。
第四组式I化合物为式Ia化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物和结晶形物， 其中，R2代表环己基、1-哌啶基或苯基；R6代表氢、氯、溴、甲基或甲氧基；当R7代表氢时，R8代表氢或氯；而当R7代表氯时，R8代表氢或氯。
第五组式I化合物中R5是氢。
第六组式I化合物中X是CO。
第七组式I化合物中X是SO2。
第八组式I化合物中Y不存在。
“药物学上可接受的盐”，这样的盐存在的话，包括药物学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式I化合物的药物学上可接受的合适盐，例如足够碱性式I化合物的酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或例如足够酸性式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钙或镁盐、或铵盐，或有机碱的盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
在整个说明书以及后面的权利要求书中，给出的化学式或命名包括所有立体异构体和旋光异构体及其消旋体，也包括不同比例的独立对映体的混合物(这类异构体和对映体存在的话)，同样还包括它们的药物学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。可用常规技术分离异构体，例如色谱法或分级结晶法。例如用分级结晶法、拆分或HPLC分离消旋体可分离获得对映体。例如用分级结晶法、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物可分离获得非对映体。此外，在不导致外消旋化和差向异构化的条件下，立体异构体可用手性原料通过手性合成法制得，或用手性试剂通过衍化制得。所有立体异构体包括在本发明范围内。可能存在的所有互变体包括在本发明范围内。
下列定义适用于整个说明书和后附的权利要求书。
除非另有说明，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异-丁基、sec-丁基和t-丁基。烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基定义与上文相同。
除非另有说明，术语“卤素”应为氟、氯、溴或碘。
本发明具体化合物为一种或多种下列化合物
N-(1-哌啶基)-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N，5，6-三苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；适用时，上述化合物的旋光异构体、互变异构体、立体异构体及消旋体；以及它们的药物学上可接受的盐、溶剂化物和结晶形物。
制备方法本发明化合物可根据任何一种下述方法的概括介绍制备。但本发明不限于这些方法，这些化合物也可根据现有技术中介绍的相关结构化合物的制备方法进行制备。
X是CO的式I化合物可如下制备使下式II化合物
其中R3、R4和R5与前文定义相同，与下式III的胺反应R1R2YNH2III所述反应在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行，而且存在偶联剂例如碳二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，任选存在催化剂，例如碱性催化剂(例如4-二甲基氨基-吡啶)，反应温度范围为-25℃至150℃。
X是SO2的式I化合物可如下制备使下式IV化合物 其中R3、R4和R5与本文前文定义相同且A代表卤基，与下式IV的胺反应R1R2YNH2V该反应在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行，而且任选存在催化剂，例如碱性催化剂(例如4-二甲基氨基-吡啶)，反应温度为-25℃至150℃。
式II、III、IV和V的化合物可按照实施例介绍和本领域技术人员熟知的其它方法进行制备。某些式II、III、IV和V化合物是新型化合物，本发明进而将这些化合物作为有用的中间体要求进行保护。具体要求保护这样的式II的化合物其中R3、R4和R5与前文定义相同，只有5，6-二苯基-2-吡嗪甲酸和5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酸除外。
本发明化合物可用常规技术从它们的反应混合物中分离获得。
本领域技术人员知道，为了用替代方法以及在某些情形下以更方便的方法获得本发明化合物，上文提及的个别工艺步骤可按不同顺序进行，和/或个别反应在整个工艺路径中可以在不同阶段进行(例如在与前面特定反应性中间体不同的中间体时，可进行化学转换)。
术语“惰性溶剂”是指不以降低需要产物产率的方式与原料、试剂、中间体或产物进行反应的溶剂。
药物制剂本发明化合物一般经口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其它注射途径、口腔、直肠、阴道、透皮和/或鼻途径和/或吸入用药，其为包含活性成分或药物学上可接受的加成盐的药物制剂形式，为药物学上可接受的剂型。这些组合物的给药剂量可根据需治疗的病症和给药途径而不同。
本发明化合物对人的每日合适治疗剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。
口服制剂特别优选片剂或胶囊剂(本领域技术人员可用已知方法制备)，该片剂或胶囊提供活性化合物的剂量范围为0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本发明化合物也可与其它抗肥胖药物(例如Orlistat)或单胺再摄取抑制剂(例如Sibutramine)联合使用。此外，本发明化合物也可与治疗肥胖相关性疾病或病症(例如II型糖尿病、代谢综合症、异常脂血症、葡萄糖耐受性降低、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)以及精神神经病学疾病的药物联合应用。
另外，以与药物学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的混合物形式，本发明还提供含本发明任何化合物或其药物学上可接受的衍生物的药物制剂。
药理学特性式(I)化合物可用于治疗肥胖、精神病学疾病(例如精神病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、癫痫和相关疾病)以及神经病学疾病(例如痴呆、神经病(例如多发性硬化)、雷诺氏综合症、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏病)。本发明化合物也可用于治疗免疫性疾病、心血管疾病、再生性和内分泌性疾病、脓毒性休克以及呼吸和胃肠系统相关性疾病(例如腹泻)。本发明化合物也可用作治疗药物滥用(extended abuse)、成瘾和/或复发适应症的药物，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症状。本发明化合物也可用于抑制由于戒烟而产生的体重增加。
另一方面本发明提供用作药物的前文定义的式I化合物。
再一方面，本发明提供式I化合物(包括附带条件化合物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖；精神病学疾病，例如精神病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、癫痫和相关性病症)；以及神经病学疾病，例如痴呆、神经病(例如多发性硬化)、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏疾病；免疫性疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病；脓毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病(例如腹泻)；药物滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症状。
本发明更进一步提供治疗以下疾病的方法肥胖；精神病学疾病，例如精神病(例如精神分裂症和双相性精神障碍)、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍例如ADHD、癫痫以及相关疾病；神经病学疾病，例如痴呆、神经病(例如多发性硬化)、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏疾病；免疫性疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病；脓毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病(例如腹泻)；药物滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、镇静剂等)戒断症状，该方法包含对其需要的患者给予药学有效量的式I化合物和其药物学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物， 其中R1和R2独立代表C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；任选取代的非芳族C3-15碳环基；(C3-12环烷基)C1-3烷基-；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立取代；萘基；蒽基；饱和5-8元杂环基，其含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮，其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；或者R1代表氢，R2与上文定义相同；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮；其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；X为CO或SO2；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，各基团任选被一个、二个或三个Z代表的基团取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前文R1和R2的定义相同。
本发明化合物尤其适用于治疗肥胖症，例如通过降低食欲和体重，保持体重降低，防止反弹。
实施例缩写词DCM-二氯甲烷DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲基氨基吡啶
EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺TEA-三乙胺TFA-三氟乙酸DMSO-二甲亚砜DEA-二乙胺PCC-氯铬酸吡啶鎓DCM-二氯甲烷t 三峰s 单峰d 双峰q 峰qvint 五峰m 多峰br 宽峰bs 宽单峰dm 多双峰bt 宽三峰dd 双双峰一般实验步骤在Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱仪上记录质谱，两种仪器都装备气助式电喷雾界面装置(LC-MS)。用VarianMercury 300或Varian Inova 500分别在300MHz和500MHz的′H频率测定′H NMR值。化学移位以ppm给出，用CDCl3作为内标。
在半制备型HPLC上用质量触发馏分收集器进行净化，即Shimadzu QP8000单四极质谱仪，其配有19×100mm C8柱。若无其它规定的话，所用流动相为乙腈和缓冲剂(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
异构体分离采用Kromasil CN E9344(250×20mmi.d.)柱。流动相采用庚烷∶乙酸乙酯∶DEA 95∶5∶0.1(1ml/min)。采用UV-检测器(330nm)指导收集馏份。
中间体的合成下列中间体不能通过商售购得，因此根据制备方法A(Chem.Ber.，100，1967，p.555)所述制备。
制备方法A(a)5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸向氢氧化钠(677mg，16.93mmol)的甲醇溶液(10ml)加入2，3-二氨基丙酸一盐酸盐(500mg，3.56mmol)和偶苯酰(890mg，4.23mmol)。另外添加甲醇(5ml)后将反应混合物回流20分钟。把混合物冷却至25℃后鼓泡通气30分钟。加入盐酸(aq，2M)直到反应混合物pH值达到2。用乙醚萃取溶液。干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下蒸发合并的乙醚相获得粗产物。MS m/z 277(M+H)+。该粗产物不提纯直接用于下述步骤。
(b)5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸基本上按照制备方法A步骤(a)所述方法制备标题化合物，用2，3-二氨基丙酸一盐酸盐(600mg，4.26mmol)和4，4′-二溴偶苯酰(1.745g，4.26mmol，90％)作为原料。回流反应混合物2小时后鼓泡通气1小时。加入盐酸(aq，2M)直到反应混合物pH值达到2。在减压条件下蒸发混合物后将残余物溶于水。用乙醚萃取溶液，干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下蒸发合并的乙醚相。粗产物(500mg，27％)不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 435，437，439(M+H)+。
(c)5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸按照制备方法A步骤(a)所述，用4，4′-二甲基偶苯酰(848mg，3.56mmol)制备标题化合物。但是回流反应混合物1小时后鼓泡通气约7小时。蒸发混合物后将残余物溶于水。加入盐酸(aq，2M)直到反应混合物pH值达到2。用乙醚萃取溶液，干燥(MgSO4)、过滤并在减压条件下蒸发合并的乙醚相获得粗产物。粗产物(918mg，85％)不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 305(M+H)+。
(d)5，6-二-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-甲酸按照制备方法A步骤(c)所述制备标题化合物，采用4，4′-二甲氧基偶苯酰(961mg，3，56mmol)作为原料。回流反应混合物过夜后鼓泡通气8小时。粗产物(435mg，36％)不提纯直接用于下述步骤。MS m/z335(M+H)+。
(e)5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸按照制备方法A步骤(c)所述方法，用4，4′-二氯偶苯酰(993mg，3.56mmol)制备标题化合物。回流1小时直接获得粗产物(923mg，75％)，不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 343，345，347(M-H)-。
(f)5，6-二-(2-氯苯基)吡嗪-2-甲酸按照制备方法A步骤(c)所述方法，用2，2′-二氯偶苯酰(993mg，3.56mmol)制备标题化合物。粗产物(895mg，73％)不提纯直接用于下述步骤。MS m/z 343，345，347(M-H)-。
(h)1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二酮将2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙烷酮(2.7g，9.01mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(25ml)和新制备的PCC(3.89g，18.02mmol)中，然后加入吡啶(1.43g，18.02mmol)和分子筛。反应混合物在惰性气氛下回流过夜。冷却溶液至25℃，用Silica过滤后在减压条件下蒸发去溶剂。粗产物(1.9g，66％)直接用于下一步。1H NMR(500MHz)δ7.97(d，2H)，7.84(d，1H)，7.52(d，2H)，7.46(s，1H)，7.44(d，1H)。
(i)5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸和6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸按照制备方法A步骤(a)所述方法制备标题化合物，采用制备方法A步骤(g)的1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙烷-1，2-二酮(1.85g；5.90mmol)和2，3-二氨基丙酸一盐酸盐(0.61g，5.90mmol)作为原料。回流混合物30分钟后直接进行后续处理步骤。将粗产物静置过夜至芳构化。快速色谱法(SiO2，DCM∶甲醇10∶1，1％乙酸)获得异构体混合物(0.2g，10％)。MS m/z 377，379，381(M-H)-。
本发明实施例实施例1N-(1-哌啶基)-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺将制备方法A步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(500mg，1.81mmol)溶于DCM(4ml)和DMF(150μl)。加入DMAP(22mg，0.18mmol)和1-氨基哌啶(218mg，2.17mmol)并将溶液冷却至0℃。滴加入EDC的结晶料浆(1.99mmol，溶于2mL DCM和100μl DMF)。在25℃下搅拌反应混合物。17小时后另取1-氨基哌啶(40mg，0.40mmol)和EDC(76mg，0.40mmol)加入，再搅拌反应混合物3小时。用DCM(5ml)稀释粗产物后用饱和NaHCO3溶液冲洗。干燥(MgSO4)、过滤和蒸发有机相。快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶1)获得小标题化合物(白色固体)(160mg，25％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，8.52(s，1H)，7.50-7.29(m，10H)，2.94(t，4H)，1.81(m，4H)，1.50(m，2H)。
MS m/z 359(M+H)+。
实施例2N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺向制备方法A，步骤(b)的5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸(108mg，0.25mmol)中加入DMAP(0.025mmol，溶于500μl DCM)、1-氨基哌啶(0.25mmol，溶于1100μl DCM)和EDC(0.27mmol，溶于1100μlDCM并冷却至8℃)。在25℃下搅拌反应混合物20小时，然后用用饱和NaHCO3溶液冲洗、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发反应混合物。半制备型HPLC(0.01％TEA的缓冲相)获得小标题化合物(6.7mg，5.4％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，8.48(s，1H)，7.54(d，2H)，7.51(d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(d，2H)，2.94(t，4H)，1.81(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)。
MS m/z 515，517，519(M+H)+。
实施例3N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺对制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(76mg，0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得标题化合物(27mg，28％)。
′H NMR(300MHz)δ9.35(s，1H)，8.57(s，1H)，7.38(d，4H)，7.18(d，2H)，7.13(d，2H)，2.92(t，4H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86-1.75(m，4H)，1.54-1.44(m，2H)。
MS m/z 387(M+H)+。
实施例4N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺对制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸(84mg，0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得标题化合物(20mg，19％)。
′H NMR(300MHz)δ9.31(s，1H)，8.57(s，1H)，7.46(d，2H)，7.44(d，2H)，6.90(d，2H)，6.86(d，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.93(t，4H)，1.80(m，4H)，1.54-1.45(M，2H)。
MS m/z 419(M+H)+。
实施例5N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺对制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg，0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得小标题化合物(16mg，15％)。
′H NMR(300MHz)δ9.40(s，1H)，8.49(s，1H)，7.45-7.31(m，8H)，2.94(t，4H)，1.80(m，4H)，1.54-1.45(m，2H)。
MS m/z 427，429，431(M+H)+。
实施例6N-(1-哌啶基)-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺对制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg，0.25mmol)采用实施例2的步骤进行反应获得小标题化合物(6mg，6％)。
′H NMR(300MHz)δ9.52(s，1H)，8.52(s，1H)，7.44-7.17(d，8H)，2.94-2.88(t，4H)，1.85-1.70(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)。
MS m/z 427，429，431(M+H)+。
实施例7N-环己基-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺对制备方法A，步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(70mg，0.25mmol)基本按照实施例2所述步骤进行反应，只是使用环己基胺(0.25mmol，溶于1ml DCM)、DMAP(0.025mmol，溶于0.5ml DCM)、EDC(0.28mmol，溶于1ml DCM，并冷却至8℃)和DMF(100ul)。半制备型HPLC(0.15％TFA/水∶乙腈95∶5代替缓冲相)用Na2CO3溶液冲洗获得标题化合物(7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.78(d，1H)，7.49-7.28(m，10H)，4.12-3.97(m，1H)，2.13-1.23(m，10H)。
MS m/z 358(M+H)+。
实施例8N-环己基-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺利用制备方法A，步骤(b)的5，6-二-(4-溴苯基)-吡嗪-2-甲酸(109mg，0.25mmol)如实施例7所述进行反应。半制备型HPLC(0.15％TFA/水∶乙腈95∶5代替缓冲相)用Na2CO3溶液冲洗获得标题化合物(7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.68(S，1H)，7.54(d，2H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，7.34(d，2H)，4.11-3.96(m，1H)，2.12-1.20(m，10H)。
MS m/z 514，516，518(M+H)+。
实施例9N-环己基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(76mg，0.25mmol)如实施例7所述进行反应。半制备型HPLC(0.01％TEA溶于缓冲相)获得小标题化合物(4mg，4％)。
′H NMR(300MHz)δ9.36(s，1H)，7.77(d，1H)，7.39(d，4H)，7.18(d，2H)，7.13(d，2H)，4.10-3.96(m，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.09-1.20(m，10H)。
MS m/z 386(M+H)+。
实施例10N-环己基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸(76mg，0.25mmol)基本如与实施例7所述进行反应，只是首先搅拌反应混合物过夜，然后加入环己基胺(25mg，0.25mmol)并搅拌混合物2天，然后进行后续处理。半制备型HPLC(0.15％TFA溶于缓冲相)获得标题化合物(12mg，11％)。
′H NMR(300MHz)δ9.32(s，1H)，7.76(d，1H)，7.47(d，2H)，7.45(d，2H)，6.90(d，2H)，6.86(d，2H)，4.10-3.96(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.09-1.17(m，10H)。
MS m/z 418(M+H)+。
实施例11N-环己基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)吡嗪-2-甲酸(86mg，0.25mmol)如实施例10的步骤反应，用Na2CO3溶液冲洗获得标题化合物(7mg，8％)。
′H NMR(300MHz)δ9.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47-7.30(m，8H)，4.10-3.97(m，1H)，2.10-1.18(m，10H)。
MS m/z 426，428，430(M+H)+。
实施例12N-环己基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(86mg，0.25mmol)如实施例10的步骤反应获得标题化合物(14mg，13％)。
′H NMR(300MHz)δ9.51(s，1H)，7.74(s，1H)，7.41-7.18(m，8H)，4.10-3.97(m，1H)，2.07-1.14(m，10H)。
MS m/z 426，428，430(M+H)+。
实施例13N，5，6-三苯基-2-吡嗪甲酰胺向制备方法A，步骤(a)的5，6-二苯基-吡嗪-2-甲酸(70mg，0.25mmol)中加入DMAP(0.025mmol，溶于0.5ml DCM)、苯胺(0.25mmol，溶于1ml DCM)、EDC(0.28mmol，溶于1ml DCM，冷却至8℃)和DMF(100μl)。在25℃下搅拌反应混合物过夜，然后如实施例2所述进行后续处理。半制备型HPLC(0.15％TFA/水∶乙腈95∶5代替缓冲相)用Na2CO3溶液冲洗后获得标题化合物(27mg，30％)。
′H NMR(300MHz)δ9.75(s，1H)，9.52(d，1H)，7.80(d，2H)，7.55-7.32(m，12H)，7.20(t，1H)。
MS m/z 352(M+H)+。
实施例14N-苯基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(c)的5，6-二-对甲苯基-吡嗪-2-甲酸(77mg，0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得小标题化合物(28mg，29％)。
′H NMR(500MHz)δ9.78(s，1H)，9.49(s，1H)，7.81(d，2H)，7.47-7.43(m，6H)，7.25-7.17(m，5H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)。
MS m/z 380(M+H)+。
实施例15N-苯基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(d)的5，6-二-(4-甲氧基苯基)-吡嗪-2-甲酸(85mg，0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得标题化合物(33mg，32％)。
′H NMR(300MHz)δ9.74(s，1H)，9.42(s，1H)，7.79(d，2H)，7.50(d，4H)，7.42(t，2H)，7.19(t，1H)，6.94(d，2H)，6.89(d，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。
MS m/z 412(M+H)+。
实施例16N-苯基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(e)的5，6-二-(4-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸(87mg，0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得小标题化合物(6mg，6％)。
′H NMR(300MHz)δ9.66(s，1H)，9.52(s，1H)，7.79(d，2H)，7.48-7.35(m，10H)，7.21(t，1H)。
MS m/z 420，422，424(M+H)+。
实施例17N-苯基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺使用制备方法A，步骤(f)的5，6-二-(2-氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸(87mg，0.25mmol)如实施例13步骤反应，获得标题化合物(27mg，25％)。
′H NMR(500MHz)δ9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，7.81(d，2H)，7.46-7.22(m，11H)。
MS m/z 420，422，424(M+H)+。
实施例185-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺和6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸哌啶-1-基酰胺制备方法A，步骤(i)的5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸和6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡嗪-2-甲酸(78mg，0.205mmol)的混合物和亚硫酰氯(147mg，1.23mmol)在甲苯(2ml)中回流3小时。在减压条件下蒸发溶剂和试剂后将中间体溶于DCM(1ml)。将TEA(42mg，0.41mmol)和1-氨基哌啶(21mg，0.205mmol)溶于DCM(LML)并加入反应。在25℃下搅拌反应混合物过夜，然后在减压条件下蒸发反应混合物。快速色谱法(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯 1∶1)获得标题化合物的混合物(45mg，47％，异构体比例0.5∶1)。
′H NMR(300MHz)δ9.46(s，1H)，8.39(s，1H)，7.47-7.28(m，7H)，3.02-2.84(m，4H)，1.89-1.73(m，4H)，1.57-1.41(m，2H)和9.42(s，1H)，8.51(s，1H)，7.47-7.28(m，7H)，3.02-2.84(m，4H)，1.89-1.73(m，4H)，1.57-1.41(m，2H)。
实施例18(a)N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺采用制备型色谱法分离实施例18制备的混合物(35mg)获得标题化合物(9mg，26％)。
′H NMR(300MHz)δ9.46(s，1H)，8.38(s，1H)，7.46-7.24(m，7H)，2.89(t，4H)，1.78(p，4H)，1.52-1.40(m，2H)。
实施例18(b)
N-(1-哌啶基)-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺采用制备型色谱法分离实施例18制备的混合物(35mg)获得标题化合物(11mg，31％)。
′H NMR(300MHz)δ9.42(s，1H)，8.50(s，1H)，7.39-7.30(m，7H)，2.93(t，4H)，1.80(p，4H)，1.54-1.43(m，2H)。
药理活性本发明化合物对CB1基因的受体产物具有活性。本发明化合物对中枢大麻素受体的亲合力可采用Devane等，Molecular Pharmacology，1988，34605介绍的方法或用WO 01/70700或EP 6556354介绍的方法测试。或者如下进行测试。
将用CB1基因稳定转染的细胞制备的细胞膜10μg悬浮于200μl的100mM氯化钠、5mM氯化镁、1mM EDTA、50mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、0.1％BSA和100μM GDP中，其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的受试化合物和0.1μCi[36S]-GTPγS。反应在30℃下进行45分钟。然后用细胞收集器将样品转移到GF/B滤膜上，用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM氯化镁，50mM氯化钠)洗涤。之后用闪烁液覆盖滤膜，最后计数滤膜上保留的[36S]-GTPγS量。
检测没有任何配体的活性(最小活性)或存在EC80浓度的CP55940的活性(最大活性)。这两种活性分别设定为0％和100％活性。不同浓度新配体的活性计算为最大活性的百分比并作图。采用公式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))进行数据拟合，测得的IC50为在所采用的条件下达到GTPγS结合最大抑制的一半时所需要的浓度。
本发明化合物对CB1受体具有活性(IC50＜1μm)。最优选化合物的IC50＜200nM。
权利要求
1.一种下式(I)化合物及其药物学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物， 其中R1和R2独立代表C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；任选取代的非芳族C3-15碳环基；(C3-12环烷基)C1-3烷基-；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立取代；萘基；蒽基；饱和5-8元杂环基团，其含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮，其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；或者R1代表氢，R2与上文定义相同；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮；其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；X为CO或SO2；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，各基团任选被一个、二个或三个Z代表的基团取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前文R1和R2的定义相同；前提条件为当R1和R2与它们连接的氮原子一起代表4-甲基哌嗪-1-基，或者R1代表氢而R2代表甲基或1-苄基哌啶-4-基；X为CO；Y不存在并且R5为氢时；则R3和R4不都代表4-甲氧基苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为环己基，X为CO而Y不存在。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起代表1-哌啶基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为氢且R2为苯基。
5.权利要求1的化合物，其为下式Ia表示的化合物及其药物学上可接受盐、溶剂化物和结晶形物， 其中R2代表环己基、1-哌啶基或苯基；R6代表氢、氯、溴、甲基或甲氧基；而且当R7代表氢时，R8代表氢或氯；当R7代表氯时，R8代表氢或氯。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中R5代表氢。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中X是CO。
8.权利要求1-4任一项的化合物，其中X是SO2。
9.权利要求1-4任一项的化合物，其中Y不存在。
10.一种化合物，其选自N-(1-哌啶基)-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-溴苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-环己基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N，5，6-三苯基-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-甲基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(4-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-苯基-5，6-二(2-氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；N-(1-哌啶基)-6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-吡嗪甲酰胺；适用时，上述化合物的旋光异构体、互变异构体、立体异构体、消旋体；以及它们的药物学上可接受的盐、溶剂化物和结晶形物。
11.用作药物的任一项前述权利要求要求保护的式I化合物。
12.一种药物制剂，该制剂包含权利要求1-10任一项定义的式I化合物以及药物学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
13.下式I化合物及其药物学上可接受盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物在制备药物中的用途， 其中R1和R2独立代表C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；任选取代的非芳族C3-15碳环基；(C3-12环烷基)C1-3烷基-；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立取代；萘基；蒽基；饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮，其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；或者R1代表氢，R2与上文定义相同；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮；其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；X为CO或SO2；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，各基团任选被一个、二个或三个Z代表的基团取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前文R1和R2的定义相同；所述药物用于治疗和预防以下疾病肥胖；精神病学疾病，例如精神病、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍、癫痫和相关病症；神经病学疾病，例如痴呆、神经病、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏疾病；免疫疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病；脓毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病；药物滥用、成瘾和/或复发适应症。
14.一种治疗方法，该方法治疗以下疾病肥胖；精神病学疾病，精神病、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食、食欲过盛、注意力障碍、癫痫和相关病症；神经病学疾病，神经病、帕金森氏病、慢性舞蹈病和阿尔茨海默氏疾病；免疫疾病；心血管疾病；再生性和内分泌性疾病；脓毒性休克；呼吸及胃肠系统相关性疾病；药物滥用、成瘾和/或复发适应症；该方法包含对其需要患者给予有效量的下式I化合物及其药物学上可接受盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物 其中R1和R2独立代表C1-6烷基；(氨基)C1-4烷基-，其中氨基任选被一个或多个C1-3烷基取代；任选取代的非芳族C3-15碳环基；(C3-12环烷基)C1-3烷基-；-(CH2)r(苯基)s，其中r是0、1、2、3或4，当r是0时s是1，否则s是1或2，且苯基任选被一个、二个或三个Z代表的基团独立取代；萘基；蒽基；饱和5-8元杂环基团，其含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮，其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；1-金刚烷基甲基；-(CH2)tHet基团，其中t为0、1、2、3或4，亚烷基链任选被一个或多个C1-3烷基取代，而Het代表芳族杂环，该杂环任选被一个、二个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤基的基团取代；或者R1代表氢，R2与上文定义相同；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起代表饱和5-8元杂环基团，该杂环基团含有一个氮以及任选含有一个下述原子氧、硫或再一个氮；其中杂环基团任选被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；X为CO或SO2；Y不存在或代表任选被C1-3烷基取代的NH；R3和R4独立代表苯基、噻吩基或吡啶基，各基团任选被一个、二个或三个Z代表的基团取代；Z代表C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤基、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或双C1-3烷基氨基、单或双C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；R5为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或双C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别与前文R1和R2的定义相同。
15.用于治疗肥胖的权利要求1-10任一项定义的化合物。
16.一种制备式I化合物的方法，该方法包括a)使下式II化合物 其中R3、R4和R5与前文定义相同，与下式III的胺反应R1R2YNH2III所述反应在惰性溶剂中进行，而且存在偶联剂以及任选存在催化剂，反应温度范围为-25℃至150℃，从而获得X是CO的式I化合物；b)使下式IV化合物 其中R3、R4和R5与前文定义相同且A为卤基，与下式V的胺反应R1R2YNH2V所述反应在惰性溶剂中进行，而且任选存在催化剂，反应温度范围为-25℃至150℃，从而获得X是SO2的式I化合物。
17.一种下式II的化合物 其中R3、R4和R5与前文定义相同，只是不包括5，6-二苯基-2-吡嗪甲酸和5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪甲酸。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药物学上可接受盐、前体药物、溶剂化物和结晶形物，其中R
文档编号A61K31/497GK1620438SQ02828153
公开日2005年5月25日 申请日期2002年12月18日 优先权日2001年12月19日
发明者A·I·K·贝里格伦, S·J·博施特伦, S·T·埃勒布林, P·格雷斯利, E·特里卡布拉, J·M·维尔斯特曼 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司