专利名称：一种治疗咳嗽的中药组合物及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及治疗咳嗽的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法和质量控制方法。
背景技术：
呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，随着现代工业发展，空气污染日益严重。外界的有害物质，如各种有害气体、粉尘、致敏微生物和致敏原直接吸入肺部，使呼吸系统发病率和病死率都在增加。1998年我国农村地区抽样调查呼吸系统疾病死亡率居于首位，占总死亡率的25％。上海居民医院就诊占首位的也是呼吸道疾病。据不完全统计，这一疾病成人的发病率为5％，老人和儿童的发病率更高，因此，开发治疗呼吸系统疾病新药，其市场容量很大，其经济效益和社会效益是明显的。
近年来对本系统疾病常见的咳、痰、喘的病因病理学及其相互关系有了一步的了解，早在内经《素问·咳论》篇，指出其病因分内、外两个方面。外因主要是外感风寒，由皮毛而入，内合于肺而为病。所谓“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也。”内因则为寒饮入胃，犯于肺而致咳。金·刘完素、张子和更明确地把咳嗽与六气联系起来，提出“风、寒、暑、湿、燥、火皆令人咳”及“嗽分六气，无拘于寒说”，进一步阐明咳嗽与“六淫”均有关系。《丹溪心法·咳嗽》则分为风寒、痰饮、火郁、劳嗽、肺胀五种。由于四时主气不同，因而人体所感受的致病外邪亦有区别。风为六淫之首，其他外邪多随风邪侵袭人体，所以外感咳嗽常以风为先导，或挟寒，或挟热、或挟燥，表现为风寒、风热、风燥相合为病。其中尤以风邪挟寒者居多。
外感咳嗽属于邪实，为外邪犯肺，肺气壅遏不畅所致，若不能及时使邪外达，可进一步发生演变转化，表现为风寒化热、风热化燥，或肺热蒸液成痰(痰热)等情况。
明代医家对咳嗽的辨证论治更有新的补充，王纶在《明医杂著·论咳嗽证治》中指出“治法须分新久虚实，新病风寒则散之，火热则清之，湿热则泻之，久病属虚、属郁，气虚则补气，血虚则补血，兼郁则开郁，滋之、润之、敛之则治虚之法也。”强调治咳须分六淫七情及五脏相胜，脾肺虚实。李木延《医学入门》首先提出外感、内伤分类，为后世提供了辨证要领。《景岳全书·咳嗽》对外感、内伤咳嗽的病因、病机、证候、治疗论述颇详，提出外感咳嗽由肺而及他脏，故以肺为本，他脏为标的见解，而内伤咳嗽则由他脏及肺，故以他脏为本，肺为标。还对外感、内伤咳嗽的辨证提出了若干要点，如提出“六气皆令人咳，风寒为主。”在治疗上提出外感咳嗽以寒邪为主，治以辛温，从而为应用宣肺散寒法治疗风寒袭肺咳嗽奠定了理论基础。
本系疾病疗法药物治疗为主。呼吸系统疾病最近几年来开发出的新药也不少，但疗效不够理想。故研制高效、速效的止咳药物显得十分重要，因此我们研制杏贝止咳颗粒，以冀进一步提高治疗咳嗽的疗效。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的治疗咳嗽的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的治疗咳嗽中药组合物的方法；本发明目的还在于公开一种新的中药组合物的质量控制方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)麻 黄100-400重量份 苦杏仁200-1000重量份桔 梗200-10000重量份前 胡200-1000重量份浙贝母200-1000重量份 百 部200-1000重量份北沙参200-1000重量份 木蝴蝶100-500重量份甘 草100-500重量份其中麻黄优选炙麻黄。
本发明药物可加入常规的药物赋形剂是如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂等。
本药物组合物的制备方法麻黄、前胡、浙贝母和百部加60-85％的乙醇5-7倍，回流1-3小时，过滤，药渣加60～85％的乙醇3-5倍，回流1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至55-65℃相对密度为1.05-1.09，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加6～15倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1-2hr，过滤，药渣加5～10倍量水，煮沸1-2hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至55-65℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂等。
本组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别和/或含量测定。
鉴别方法包括下列方法中的一种和/或几种a.取本组合物制剂8g，研细，加浓氨试液2ml与苯15-25ml，放置过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿溶解，作为供试品溶液；另取贝母素甲与贝母素乙对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液10-20μl、对照品溶液10μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以16-18∶1-3∶0.5-1.5醋酸乙酯一甲醇一浓氨试液为展开剂展开；取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，目光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显现同颜色的斑点；b.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚20ml，冷浸过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取前胡对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一年附录VIB)试验，分别吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以60～90℃石油醚—醋酸乙酯0.5-1.5∶0.5-1.5为展开剂展开；取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显现同颜色的荧光斑点；c.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚35-45ml，于水浴上加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇25-35ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml溶解，用正丁醇提取2-4次，每次15-25ml，合并正丁醇液，用水洗2-4次，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，分别吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以14-16∶1∶1∶1-3醋酸乙酯一甲酸一冰醋酸一水为展开剂展开；取出，晾干，喷以9-11％硫酸乙醇溶液，在95-110℃加热至斑点显现清晰，于日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显现同黄颜色斑点；d.取本组合物制剂4g，加浓氨试液10滴，再加氯仿20ml，加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解后，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H板上，以7-9∶1-3∶1正丁醇一冰醋酸一水为展开剂上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在95-110℃加热至斑点清晰；在对照品色谱相应的位置上，供试品色谱呈相同的红色斑点。
含量测定 色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；以22-26∶74-78甲醇—水作为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按苦杏仁苷计算，不低于2500；对照品溶液的制备，苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液；供试品溶液的制备，取本组合物制剂约0.5g，精密称定，置具塞的三角烧瓶中，精密加85-95％甲醇20ml，称定重量，超声处理15-25min，放冷，再称定重量，用85-95％甲醇补足减失的重量，摇匀，10000rpm离心10分钟，取上清液，即得供试品溶液；测定方法，分别吸取对照品溶液与供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，测定，即得本组合物制剂4g含苦杏仁以苦杏仁苷(C20H27NO11)计，不得少于32.0mg。
本发明组合物在治疗咳嗽上有很好的作用，该组合物毒性甚小，临床应用安全可靠。
本发明组合物制剂(杏贝止咳颗粒)可明显延长枸橼酸致豚鼠咳嗽潜伏期及明显减少枸橼酸致豚鼠咳嗽的次数，明显减少浓氨水致小鼠咳嗽的次数；明显增加小鼠呼吸道酚红排出量，明显增加大鼠气管排痰量；明显延长豚鼠引喘潜伏期，明显抑制大鼠被动皮肤过敏反应；明显减少二甲苯引起的小鼠耳肿胀程度，明显降低角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀率；明显降低感染金黄色葡萄球菌小鼠的死亡率；证明该药具有镇咳作用、祛痰作用、平喘作用、抗工型变态反应作用、抗炎作用及抗菌作用。
下面实验例用于进一步说明本发明。以下实验材料适用于各实验例。
实验例1对枸橼酸致豚鼠咳嗽潜伏期及咳嗽次数的影响试验分组与剂量(1)模型组0.5％CMC-Na溶液。(2)阳性药物组0.25％咳必清混悬溶液(0.025g/kg)。(3)低剂量组25％杏贝止咳颗粒混悬溶液(2.5g/kg)。(4)中剂量组50％杏贝止咳颗粒混悬溶液(5g/kg)。(5)高剂量组100％杏贝止咳颗粒混悬溶液(10g/kg)。给药容积10ml/kg。给药途径口服灌胃给药(ig)。
3试验操作取健康三色豚鼠，雌雄各半，体重180～200g，将豚鼠分别置于20×20×15cm密闭有机玻璃实验箱内，每次每箱1只。将17.5％枸橼酸溶液50ml置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾化枸橼酸溶液30秒，记录自喷雾起5分钟内豚鼠咳嗽次数(咳嗽以豚鼠张嘴并听到响亮咳声为一次咳嗽)，低于10次者，不予选用。选取合格豚鼠50只，随机分为5组，即模型组、咳必清阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只，雌雄各半。每天ig给药1次，连续3天。末次给药1小时后，将豚鼠再分别置于20×20×15cm密闭有机玻璃实验箱内，每次每箱1只。将17.5％枸橼酸溶液50ml置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾化枸橼酸溶液30秒，记录咳嗽潜伏期及自喷雾起5分钟内豚鼠咳嗽次数，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显延长枸橼酸致豚鼠咳嗽潜伏期，明显减少枸橼酸致豚鼠咳嗽的次数，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表1。
表1 对豚鼠咳嗽伏期及次数的影响(X±S)组别剂量 动物 咳嗽潜伏期(秒) 咳嗽次数/5min(g/kg)模型组 -- 10 36.2±17.1 29.8±10.6咳必清 0.025 10 126.7±51.1*** 12.1±3.3***杏贝止咳嗽颗粒 2.510 81.1±36.2** 18.6±7.2*杏贝止咳嗽颗粒 5 10 102.4±43.0*** 15.1±5.6**杏贝止咳嗽颗粒 10 10 135.8±56.2*** 11.1±5.4***与模型组比较*P＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
实验例2对氨水致小鼠咳嗽次数的影响取ICR小鼠，体重19～21g，随机分为5组，即模型组、咳必清阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只，雌雄各半。每天ig给药1次，连续3天。末次给药1小时后，将各鼠分别置于20×20×15cm密闭有机玻璃实验箱内，每次每箱1只。将浓氨水50ml置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾化氨水20秒，记录自喷雾起5分钟内小鼠咳嗽次数(咳嗽以小鼠腹肌收缩同时张大嘴为一次咳嗽)，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显减少对浓氨水致小鼠咳嗽次数，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。
结果见表2。
2对浓氨水致小鼠咳嗽次数的影响(X±S)剂量 动物组别 咳嗽次数/5min(g/kg)(只)模型组-- 1058.6±12.7咳必清0.0251031.8±10.2***杏贝止咳嗽颗粒51044.8±13.2*杏贝止咳嗽颗粒10 1036.9±12.7**杏贝止咳嗽颗粒20 1028.2±10.9***与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实验例3对小鼠呼吸道酚红排出量的影响取ICR小鼠，体重20-22g，随机分为5组，即模型组、氯化铵阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只，雌雄各半。每天i g给药1次，连续3天。末次给药1小时后，腹腔注射5％酚红溶液0.1ml/10g，30分钟后处死，剥去气管周围组织，剪下自甲状软骨至气管分支一段气管，放入已盛有2ml生理盐水的试管中，再加0.1ml 1M氢氧化钠，避光放置30分钟后，在754-型紫外可见分光光度计546nm处测定吸收度，计算酚红含量，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显减少小鼠呼吸道酚红排出量，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表3。
表3对小鼠呼吸道酚红排出量的影响(X±S)剂量 动物光密度(OD)组别酚红含(ug/ml)(g/kg) (只)模型组 -- 10 0.0842±0.0229 0.838±0.262咳必清 0.02510 0.4868±0.2003*** 5.434±2.286***杏贝止咳嗽颗粒 510 0.1406±0.0631* 1.482±0.721*杏贝止咳嗽颗粒 10 10 0.2201±0.0828*** 2.389±0.945***杏贝止咳嗽颗粒 20 10 0.3104±0.1309*** 3.420±1.495***与模型组比较*P＜0.05，***P＜0.001。
实验例4对大鼠气管排痰量的影响取SD大鼠，体重180-220g，随机分为5组，即模型组、氯化铵阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只，雌雄各半。实验前禁食12小时，乌拉坦lg/kg ip麻醉，仰位固定。剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨环之间用尖锐的注射针头扎一小孔，然后插入内径0.8mm、长6cm的毛细玻璃管一根，使毛细管刚好接触气管底部表面，借以吸取气管后部痰液。当毛细管内被痰液充满时，立即另换一根。以毛细管吸取痰液长度作为指标，记录给药前2小时正常分泌量后，ig给药1次，继续再观察2小时分泌量。计算每小时痰液分泌量，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显增加大鼠气管排痰量，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表4。
表4对大鼠气管排痰量的影响(X±S)组别 剂量 动物 每小时痰液分泌量(cm)(g/kg)(只) 给药前给药后模型组 --102.36±0.442.45±0.53氯化铵 1 102.39±0.593.30±0.70**杏贝止咳嗽颗粒 2.5 102.38±0.553.18±0.89*杏贝止咳嗽颗粒 5 102.42±0.573.22±0.73*杏贝止咳嗽颗粒 10102.38±0.543.32±0.72**
与模型组比较*P＜0.05实验例5对豚鼠引喘潜伏期的影响选用幼年三色豚鼠，雌雄不拘，体重130-600g。将豚鼠分别置于20×20×15cm密闭有机玻璃实验箱内，每次每箱1只。将2％氯化乙酰胆碱和0，1％磷酸组织胺混合液50mi置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾15秒，观察引喘潜伏期(即从喷雾开始，到哮喘发作，呼吸困难，出现跌倒的时间)，超过120秒者，不予选用。次日取已测定潜伏期的豚鼠，随机分为5组，即模型组、氨茶碱阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只。ig给药，给药1小时后，将豚鼠次分别置于20×20×15cm密闭有机玻璃实验箱内，每次每箱1只。将2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液50ml置于超声波雾化器内雾化，向实验箱内通雾15秒，测定引喘潜伏期，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
试验结果结果显示杏贝止咳颗粒在剂量为5g/kg、log/kg时，可明显延长豚鼠引喘潜伏期，经统计学处理，有显著性意义。结果见表5。
表5对豚鼠引喘潜伏期的影响(X±S)组别剂量 动物 引喘潜伏期(秒)(g/kg) (只) 给药前 给药后模型组 -- 10 51.6±13.260.6±15.5氯茶碱 0.15 10 52.7±12.7100.4±19.8***杏贝止咳嗽颗粒 2.510 52.0±13.066.3±18.2杏贝止咳嗽颗粒 5 10 51.2±12.377.7±16.8*杏贝止咳嗽颗粒 10 10 52.4±12.084.3±16.1**与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实验例6对大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)的影响取SD大鼠50只，雄性，体重120～150g，随机分为5组，即模型组、醋酸地塞米松阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组10只。每天ig给药1次，连续3天，并在大鼠背中线两侧，距脊柱1.5cm处剪毛，每侧2点间隔2cm，取抗卵蛋白血清，用生理盐水配成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16等4个浓度，按顺序从左至右，皮内注入剪毛各点，同时继续给药3天，末次给药后1小时(致敏48小时后)，进行抗原攻击，尾静脉注入1％卵蛋白和0.5％伊文思兰生理盐水溶液10ml/kg，30分钟后处死动物，翻转背部皮肤，用1.2cm打孔器打下致敏各点皮肤，放入置有丙酮生理盐水(7∶3)6ml试管内浸泡，剪碎，次日离心(空白对照管选用正常大鼠皮肤)，在波长610nm处测光密度，按公式计算出抑制百分率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可使致敏各点皮肤蓝斑程度明显减轻，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表6。
表6对大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)的影响(X±S)组别 剂量 抗卵蛋白血清浓度(g/kg) 1∶2 1∶4 1∶8 1∶16模型组 -- 0.020±0.004 0.024±0.006 0.021±0.003 0.012±0.006醋酸地塞米松 0.0005 OD值0.009±0.004**0.008±0.004** 0.006±0.003**0.004±0.003**抑制％ 65.38 66.67 71.43 66.67杏贝止咳嗽颗粒 2.5OD值0.016±0.007* 0.013±0.006* 0.013±0.005* 0.011±0.006抑制％ 38.46 45.83 38.10 8.33杏贝止咳嗽颗粒 5 OD值0.014±0.008* 0.012±0.007* 0.010±0.007* 0.008±0.003抑制％ 46.15 50.00 52.38 33.33杏贝止咳嗽颗粒 10 OD值0.010±0.006**0.008±0.004** 0.007±0.003**0.005±0.002*抑制％ 61.54 66.67 66.67 58.33与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
实验例7对二甲苯引起的小鼠耳肿胀程度的影响试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀程度，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表7。
表7对二甲苯引起的小鼠耳肿胀程度的影响(X±S)组别 剂量动物 左耳片重 右耳片重 左右耳重量差 肿胀抑制率(g/kg) (只) (mg) (mg) (mg) (％)模型组- 10 15.5±2.031.9±4.1 16.40±3.66醋酸泼尼松0.005 10 15.1±1.524.0±4.2 8.90±4.43** 45.7杏贝止咳颗粒 5 10 14.5±1.525.4±5.3 10.90±4.98* 33.5杏贝止咳颗粒 10 10 15.1±1.224.5±7.8 9.40±6.95** 42.7杏贝止咳颗粒 20 10 15.6±0.723.1±4.0 7.50±3.48*** 54.3与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
实验例8体内抗菌试验取KM小鼠50只，体重18～21g，随机分为5组，即模型组、双黄连口服液浓缩液阳性药物组、杏贝止咳颗粒低、中、高3个剂量组，每组20只，雌雄各半。每天ig给药1次，连续3天，第4天各组小鼠先腹腔注射0.5ml菌液/只，并再继续给药3天。观察感染金黄色葡萄球菌小鼠1周内的死亡率，并采用X2检验与模型组进行显著性测定比较。
4试验结果结果显示杏贝止咳颗粒可明显降低感染金黄色葡萄球菌小鼠的死亡率，经统计学处理，与模型组相比，有显著性意义。结果见表8。
表8对感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响(X±S)剂量 动物 死亡数死亡率 存活率组别X2 P(g/kg) (只) (只) (％) (％)模型组 - 201785 15双黄连口服液 20ml/kg 208 40 606.83＜0.01杏贝止咳颗粒 5 201050 504.10＜0.05杏贝止咳颗粒 10208 40 606.83＜0.01杏贝止咳颗粒 20207 35 658.43＜0.01注与模型组比较。
下列实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1麻 黄250g 苦杏仁833g 桔 梗500g前 胡500g 浙贝母500g 百 部500g北沙参833g 木蝴蝶250g 甘 草250g其中麻黄优选炙麻黄。
制成颗粒剂的方法为麻黄、前胡、浙贝母和百部加70％的乙醇6倍，回流2小时，过滤，药渣加70％的乙醇4倍，回流2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.07，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加10倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1.5hr，过滤，药渣加8倍量水，煮沸1.5hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；干粉中加入颗粒理论产量的34％～36％的糊精及颗粒理论产量的5％甜蜜素，混匀，干法制粒，并以铝箔分装，每袋4.0g，得杏贝止咳颗粒1000g。1日3次，每次1袋，开水冲服。
实施例2麻 黄200g 苦杏仁850g 桔 梗450g前 胡550g 浙贝母550g 百 部450g北沙参866g 木蝴蝶300g 甘 草200g其中麻黄优选炙麻黄。制成软胶囊的方法为麻黄、前胡、浙贝母和百部加70％的乙醇6倍，回流2小时，过滤，药渣加70％的乙醇4倍，回流2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.07，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加10倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1.5hr，过滤，药渣加8倍量水，煮沸1.5hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；干粉中加入颗粒理论产量的34％～36％的糊精及颗粒理论产量的5％甜蜜素，混匀，干法制粒，制成软胶囊500粒，每克相当原药材4.416克，每粒装2g，口服，一次二粒，一日3次，或遵医嘱。
实施例3麻 黄220g 苦杏仁800g 桔 梗490g
前 胡570g 浙贝母570g 百 部410g北沙参806g 木蝴蝶360g 甘 草230g其中麻黄优选炙麻黄。
麻黄、前胡、浙贝母和百部加70％的乙醇6倍，回流2小时，过滤，药渣加70％的乙醇4倍，回流2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.07，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加10倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1.5hr，过滤，药渣加8倍量水，煮沸1.5hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；干粉中加入颗粒理论产量的34％～36％的糊精及颗粒理论产量的5％甜蜜素，混匀，干法制粒，和0.5％的药用硬脂酸镁混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得；每片重1g，相当于原药材4.416g。口服，一次3-4片，一日3次，或遵医嘱实施例4本组合物颗粒剂的质量控制方法鉴别a.取本组合物颗粒剂8g，研细，加浓氨试液2ml与苯20ml，放置过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿溶解，作为供试品溶液；另取贝母素甲与贝母素乙对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液10-20μl、对照品溶液10μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以17∶2∶1醋酸乙酯一甲醇一浓氨试液为展开剂展开；取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显现同颜色的斑点；b.取本组合物颗粒剂4g，研细，加乙醚20ml，冷浸过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取前胡对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一年附录VIB)试验，分别吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以60～90℃石油醚—醋酸乙酯1∶1为展开剂展开；取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显现同颜色的荧光斑点；c.取本组合物颗粒剂4g，研细，加乙醚40ml，于水浴上加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml溶解，用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗3次，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，分别吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以15∶1∶1∶2醋酸乙酯一甲酸一冰醋酸一水为展开剂展开；取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显现清晰，于日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显现同黄颜色斑点；d.取本组合物颗粒剂4g，加浓氨试液10滴，再加氯仿20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解后，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H板上，以8∶2∶1正丁醇一冰醋酸一水为展开剂上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点清晰；在对照品色谱相应的位置上，供试品色谱呈相同的红色斑点。
含量测定 色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；以24∶76甲醇—水作为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按苦杏仁苷计算，不低于2500；对照品溶液的制备，苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液；供试品溶液的制备取本组合物颗粒剂颗粒约0.5g，精密称定，置具塞的三角烧瓶中，精密加90％甲醇20ml，称定重量，超声功率为250W，频率为50KHz的超声处理20min，放冷，再称定重量，用90％甲醇补足减失的重量，摇匀，10000rpm离心10分钟，取上清液，即得供试品溶液；测定方法，分别吸取对照品溶液与供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，测定，即得本组合物颗粒剂每袋含苦杏仁以苦杏仁苷(C20H27NO11)计，不得少于32.0mg。
权利要求
1.一种治疗咳嗽的中药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的麻 黄100-400重量份苦杏仁200-1000重量份桔 梗200-10000重量份 前 胡200-1000重量份浙贝母200-1000重量份 百 部200-1000重量份北沙参200-1000重量份 木蝴蝶100-500重量份甘 草100-500重量份
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的麻 黄250重量份苦杏仁833重量份桔 梗500重量份前 胡500重量份浙贝母500重量份百 部500重量份北沙参833重量份木蝴蝶250重量份甘 草250重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的麻 黄200重量份苦杏仁850重量份桔 梗450重量份前 胡550重量份浙贝母550重量份百 部450重量份北沙参866重量份木蝴蝶300重量份甘 草200重量份。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中麻黄优选炙麻黄。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还可加入赋型剂制成临床可接受的剂型。
6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为麻黄、前胡、浙贝母和百部加65-75％的乙醇5-7倍，回流1-3小时，过滤，药渣加70％的乙醇3-5倍，回流1-3小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至55-65℃相对密度为1.05-1.09，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加9-11倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1-2hr，过滤，药渣加8倍量水，煮沸1-2hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至55-65℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型，如片剂、口服液体制剂、胶囊、颗粒剂等。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于制成颗粒剂的方法为麻黄、前胡、浙贝母和百部加70％的乙醇6倍，回流2小时，过滤，药渣加70％的乙醇4倍，回流2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.07，得醇提清膏，放置备用；苦杏仁、桔梗、北沙参、木蝴蝶和甘草等五味药材，加10倍量水，煮沸后加入苦杏仁，煮沸1.5hr，过滤，药渣加8倍量水，煮沸1.5hr，过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃相对密度为1.09，得水提清膏；合并清膏，混匀，喷雾干燥，得干粉；干粉中加入颗粒理论产量的34％～36％的糊精及颗粒理论产量的5％甜蜜素，混匀，干法制粒，并以铝箔分装，得颗粒剂。
8.如利要求1、2、3或4所述的药物组合制成颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种a.取本组合物制剂8g，研细，加浓氨试液2ml与苯15-25ml，放置过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿溶解，作为供试品溶液；另取贝母素甲与贝母素乙对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液10-20μl、对照品溶液10μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以16-18∶1-3∶0.5-1.5醋酸乙酯一甲醇一浓氨试液为展开剂展开；取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显现同颜色的斑点；b.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚20ml，冷浸过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取前胡对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以60～90℃石油醚—醋酸乙酯0.5-1.5∶0.5-1.5为展开剂展开；取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显现同颜色的荧光斑点；c.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚35-45ml，于水浴上加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇25-35ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml溶解，用正丁醇提取2-4次，每次15-25ml，合并正丁醇液，用水洗2-4次，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以14-16∶1∶1∶1-3醋酸乙酯一甲酸一冰醋酸一水为展开剂展开；取出，晾干，喷以9-11％硫酸乙醇溶液，在95-110℃加热至斑点显现清晰，于日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显现同黄颜色斑点；d.取本组合物制剂4g，加浓氨试液10滴，再加氯仿20ml，加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解后，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H板上，以7-9∶1-3∶1正丁醇一冰醋酸一水为展开剂上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在95-110℃加热至斑点清晰；在对照品色谱相应的位置上，供试品色谱呈相同的红色斑点。
9.如利要求8所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在用于颗粒剂的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种a.取本组合物颗粒剂8g，研细，加浓氨试液2ml与苯20ml，放置过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿溶解，作为供试品溶液；另取贝母素甲与贝母素乙对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液10-20μl、对照品溶液10μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以17∶2∶1醋酸乙酯一甲醇一浓氨试液为展开剂展开；取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显现同颜色的斑点；b.取本组合物颗粒剂4g，研细，加乙醚20ml，冷浸过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取前胡对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以60～90℃石油醚—醋酸乙酯1∶1为展开剂展开；取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显现同颜色的荧光斑点；c.取本组合物颗粒剂4g，研细，加乙醚40ml，于水浴上加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml溶解，用正丁醇提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗3次，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以15∶1∶1∶2醋酸乙酯一甲酸一冰醋酸一水为展开剂展开；取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显现清晰，于目光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显现同黄颜色斑点；d.取本组合物颗粒剂4g，加浓氨试液10滴，再加氯仿20ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解后，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H板上，以8∶2∶1正丁醇一冰醋酸一水为展开剂上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点清晰；在对照品色谱相应的位置上，供试品色谱呈相同的红色斑点。
10.如利要求1、2、3或4所述的药物组合物制成颗粒剂的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；以22-26∶74-78甲醇—水作为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按苦杏仁苷计算，不低于2500；对照品溶液的制备，苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液；供试品溶液的制备，取本组合物制剂约0.5g，精密称定，置具塞的三角烧瓶中，精密加85-95％甲醇20ml，称定重量，超声处理15-25min，放冷，再称定重量，用85-95％甲醇补足减失的重量，摇匀，104rpm离心10分钟，取上清液，即得供试品溶液；测定方法，分别吸取对照品溶液与供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，测定，即得本组合物制剂4g含苦杏仁以苦杏仁苷计，不得少于32.0mg。
11.如利要求10所述的药物组合物制成颗粒剂的质量控制方法，其特征在于颗粒剂的含量测定方法为色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；以24∶76甲醇—水作为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按苦杏仁苷计算，不低于2500；对照品溶液的制备，苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液；供试品溶液的制备，取本组合物颗粒剂颗粒约0.5g，精密称定，置具塞的三角烧瓶中，精密加90％甲醇20ml，称定重量，超声功率为250W，频率为50KHz的超声处理20min，放冷，再称定重量，用90％甲醇补足减失的重量，摇匀，104rpm离心10分钟，取上清液，即得供试品溶液；测定方法，分别吸取对照品溶液与供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，测定，即得本组合物颗粒剂每4g含苦杏仁以苦杏仁苷计，不得少于32.0mg。
12.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的质量控制方法包括如下步骤鉴别a.取本组合物制剂8g，研细，加浓氨试液2ml与苯15-25ml，放置过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿溶解，作为供试品溶液；另取贝母素甲与贝母素乙对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液10-20μl、对照品溶液10μl分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以16-18∶1-3∶0.5-1.5醋酸乙酯一甲醇一浓氨试液为展开剂展开；取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，目光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显现同颜色的斑点；b.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚20ml，冷浸过夜，滤过，取滤液蒸干，残渣加1ml氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取前胡对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述两种溶液各5μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以60～90℃石油醚—醋酸乙酯0.5-1.5∶0.5-1.5为展开剂展开；取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显现同颜色的荧光斑点；c.取本组合物制剂4g，研细，加乙醚35-45ml，于水浴上加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇25-35ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水40ml溶解，用正丁醇提取2-4次，每次15-25ml，合并正丁醇液，用水洗2-4次，弃去水液；正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取供试品溶液15μl、对照品溶液10μl点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，以14-16∶1∶1∶1-3醋酸乙酯一甲酸一冰醋酸一水为展开剂展开；取出，晾干，喷以9-11％硫酸乙醇溶液，在95-110℃加热至斑点显现清晰，于日光下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显现同黄颜色斑点；d.取本组合物制剂4g，加浓氨试液10滴，再加氯仿20ml，加热回流0.5-1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml溶解后，作为供试品溶液；另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶H板上，以7-9∶1-3∶1正丁醇一冰醋酸一水为展开剂上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在95-110℃加热至斑点清晰；在对照品色谱相应的位置上，供试品色谱呈相同的红色斑点；含量测定色谱条件与系统适应性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相；以22-26∶74-78甲醇—水作为流动相，检测波长为218nm，理论塔板数按苦杏仁苷计算，不低于2500；对照品溶液的制备，苦杏仁苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，定容至刻度，摇匀，即得对照品溶液；供试品溶液的制备，取本组合物制剂约0.5g，精密称定，置具塞的三角烧瓶中，精密加85-95％甲醇20ml，称定重量，超声处理15-25min，放冷，再称定重量，用85-95％甲醇补足减失的重量，摇匀，104rpm离心10分钟，取上清液，即得供试品溶液；测定方法，分别吸取对照品溶液与供试品溶液25μl，注入液相色谱仪，测定，即得本组合物制剂4g含苦杏仁以苦杏仁苷计，不得少于32.0mg。
13.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物在制备治疗咳嗽的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种治疗咳嗽的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。该组合物由麻黄、苦杏仁、桔梗、前胡、浙贝母、百部、北沙参、木蝴蝶、甘草组成。该中药组合物制备时对不同组分采用煎煮、乙醇提取方法，达到使有效药物的充分发挥，同时本发明还提供了对该组合物进行成分鉴别、含量测定的质量控制方法。本组合物有很好的止咳化痰作用。
文档编号A61P11/14GK1515272SQ0310004
公开日2004年7月28日 申请日期2003年1月8日 优先权日2003年1月8日
发明者肖伟, 郭立玮, 戴翔翎, 彭国平, 周仲瑛, 廖正根, 刘涛, 肖 伟 申请人:江苏康缘药业股份有限公司