专利名称：治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药物领域，更具体地说是涉及治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂。
背景技术：
化疗在恶性肿瘤治疗中起到越来越重要的作用，尤其在儿童病人的治疗中，化疗已能根治一部分病人，但是化疗常引起胃肠道反应，病人常伴有恶心呕吐的症状。托烷司琼(欧必亭)是一种新的5羟色胺(5-HT)受体拮抗剂，可抑制肿瘤患者化疗后引起的恶心呕吐。另外，托烷司琼的衍生物甲磺酸托烷司琼、盐酸托烷司琼对于这种症状的改善同样具有较好的治疗效果。
目前，上述化合物在使用时，主要采用片剂和针剂两种形式，在使用上主要存在如下的不足(1)使用不方便，尤其针剂的使用给很多患者带来不便。对于很多病人，尤其是儿童病人来说，甚至对治疗产生恐惧、抗拒，大大影响了治疗的效果。
(2)用药后，临床上有较多的不良反应，主要是疲倦、头晕、头痛、便秘、大便干燥、腹痛、过敏等。虽然这些不良反应比起化疗的副作用要轻，但对病人积极治疗起到很大的抑制作用。
(3)用药的滞后性往往是等病人出现了呕吐才用药，即时止呕效果差。
另外，上述化合物的使用的剂量一般是5～6毫克/天。
发明内容
本发明的目的在于克服托烷司琼及其衍生物现有的给药剂型在使用和治疗上的不足，提供了一种使用方便、使用剂量较小、使用后不良反应减少的治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂。
许多药物的鼻腔给药生物利用度高于口服给药。托烷司琼及其衍生物是脂溶性分子，脂溶性大的药物易于被鼻腔吸收。
鼻腔给药具有如下特点1、无胃肠道降解作用；2、无肝脏首过效应；3、药物吸收迅速，给药后起效时间快；4、大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；5、小分子药物尤其适用于鼻腔给药；6、药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7、适用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8、患者顺应性好。
化疗药物诱发呕吐的机理为药物导致嗜咯细胞释放大量5-HT，作用于迷走神经的5-HT3受体，神经冲动传入呕吐中枢和化学感受区造成呕吐反射，欧必亭与5-HT主环结构相同，能选择性地阻断外周神经元突触前5-HT3受体兴奋，并可能直接作用于调节最后区的迷走神经活动的5-HT3受体。
本发明结合托烷司琼及其衍生物的特点和它们抑制化疗药物诱发呕吐的机理以及鼻腔给药的特点，提出了将托烷司琼或甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼制备成多种鼻腔给药剂型的技术方案。
上述的鼻腔给药剂型可以是滴鼻剂或喷雾剂或粉末剂。
本发明的滴鼻剂、喷雾剂、粉末剂的制备方法可参照一般药物的制剂工艺制备，并符合2000年版《中国药典》的规定。托烷司琼或甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼添加适宜的溶剂、抗氧剂、表面活性剂、或其他附加剂可制成滴鼻剂和喷雾剂；托烷司琼或甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼添加适宜的分散剂可制成粉末剂，必要时还可添加芳香剂、防腐剂等。
与现有的给药剂型相比，本发明的优点是(1)携带方便，使用方便；(2)使用剂量减少，每天用量只需要原剂型用量的1/2～2/3即可达到同样的治疗效果；(3)部分不良反应，如便秘、大便干燥、腹痛明显减少；其它的不良反应也比原有剂型有一定程度的减少；(4)对儿童、吞咽困难的患者更带来积极的治疗效果；(5)给药途径方便，止呕快速，副作用小，血药浓度在15分钟左右达到最高，即比一般剂型可提前2小时。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1将托烷司琼、盐酸托烷司琼、甲磺酸托烷司琼分别制备成滴鼻剂、喷雾剂、粉末剂，使每毫升液体中含有约2毫克药物或每克固体粉末中含有约100毫克药物。
配制方法(在避菌环境下配制)滴鼻剂和喷雾剂往98毫升乙醇中加入托烷司琼(甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼)200毫克，加入2毫升吐温-80，用10％NaOH调pH为6.3～7。
粉末剂取100毫克托烷司琼(甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼)，加透明质酸钠800毫克，壳聚糖100毫克，混合均匀，过300目筛。
使用方法直接喷入鼻腔用量每天2～3次，恶心呕吐症状消失停用实施例2本发明的滴鼻剂、喷雾剂、粉末剂与原有的片剂、针剂在治疗化疗所致胃肠道反应的效果相当，本实施例提供上述剂型在治疗时引起的不良反应的程度的比较，结果见表1。
其中，①代表滴鼻剂；②代表喷雾剂；③代表粉末剂；④代表片剂；⑤代表针剂。
表1本发明的制剂与现有的剂型在用药后不良反应程度的比较药物 不良反应(例)便秘、大便干燥 腹痛 口干 过敏治疗1 天/5天 治疗1天/5天 治疗1天/5天 治疗1天/5天托烷司琼①18/1913/147/10 8/10托烷司琼②15/2012/105/52/1托烷司琼③20/2221/2113/15 11/10托烷司琼④25/2726/3233/33 28/32托烷司琼⑤32/3530/3838/38 29/34甲磺酸托烷司琼① 17/1913/169/10 9/10甲磺酸托烷司琼② 12/186/10 8/90/0甲磺酸托烷司琼③ 25/2218/1922/22 23/25甲磺酸托烷司琼④ 33/3231/3231/32 31/33甲磺酸托烷司琼⑤ 32/3734/3838/38 30/36盐酸托烷司琼①12/1415/168/11 9/10盐酸托烷司琼②4/7 12/1210/11 3/4盐酸托烷司琼③19/2118/2620/25 21/23盐酸托烷司琼④30/3935/3237/31 28/28盐酸托烷司琼⑤30/3328/2834/35 29/30注总例为40例
权利要求
1.一种治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂，主要含有托烷司琼或托烷司琼衍生物，其特征在于该制剂是鼻腔给药剂型。
2.如权利要求1所述的治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂，其特征在于所述的衍生物为甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼。
3.如权利要求1或2所述的治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂，其特征在于所述的鼻腔给药剂型可以是滴鼻剂或喷雾剂或粉末剂。
全文摘要
本发明提供了一种治疗化疗所致胃肠道反应的药物制剂，主要含有托烷司琼或甲磺酸托烷司琼或盐酸托烷司琼，制剂是鼻腔给药剂型；鼻腔给药剂型可以是滴鼻剂或喷雾剂或粉末剂；本发明使用方便、使用剂量较小、使用后不良反应减少。
文档编号A61P39/00GK1436529SQ03101798
公开日2003年8月20日 申请日期2003年1月20日 优先权日2002年11月7日
发明者胡绍铃, 梁东 申请人:广州中大新元生命科技有限公司