专利名称：一种肌氨肽苷粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种肌氨肽苷粉针剂及其制备方法。
背景技术：
肌氨肽苷注射液是用于治疗心脑血管系统疾病的一种药物。本品有改善血液循环障碍、降低血管阻力、增加心肌利用氧等作用，能促进造血系统活动增强，白细胞数量增多，同时又增加血管弹性、防止血管硬化的作用。现有肌氨肽苷注射液主要存在的缺点和不足1)由于肌氨肽苷注射液含有多肽、氨基酸、核苷酸等生物活性物质，在运输储藏过程中容易受环境因素影响发生氧化、聚合、缩合等变化，引起大分子析出，其特征为注射液中微粒、白点增多。其析出程度随着保存温度升高而增多。在我国南方6～9月，仓房温度可达35～40℃，故药物大分子析出增多。大分子可引起过敏反应，每年10月份是生化类药物过敏反应的高发期，临床表现轻者皮疹、针眼痛，重者可引起发热、低血压。
2)由于肌氨肽苷溶液制备工艺简单，收率不高，核苷类物质含量常常不能达到需求，需要外加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性好、安全性高、贮藏时间长，且最大限度保留药物组分的生物活性的一种肌氨肽苷粉针剂及其制备方法。
本发明采用现代生物提取技术制得肌氨肽苷溶液，并运用现代低温冻干制剂制成的无菌冻干粉针剂。肌氨肽苷粉针剂是由多肽、次黄嘌呤和赋形剂组成，其中每瓶含多肽2.0～15.0mg，含次黄嘌呤0.1～5mg，含赋形剂10～150mg，赋形剂的酸碱度为3.5～9.0。赋形剂可以是甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖。
肌氨肽苷粉针剂的制备方法，包括下列步骤(1)取家兔心肌和肌肉，在5～15℃环境下，将冷冻或新鲜的心肌及肌肉用纯水冲洗至无血色后，置于绞肉机中绞碎；(2)将绞碎组织与冷注射用水按1∶0.8～1∶2混合并制成匀浆，在-18～22℃冻结20～30小时，再共冻融4～7次；(3)将冷冻匀浆融化后，粗滤，滤注加热至80℃～85℃并保持5～8分钟，然后迅速降至室温，离心，上清液用微孔滤膜(0.22～0.45μm)，得澄清滤液；(4)将滤液用超滤膜(相对分子截留值为6000～8000)超滤，收集滤液即得肌氨肽苷溶液，根据溶液多肽及次黄嘌呤含量，加入适量赋形剂溶液，调至ph3.5～9.0，然后用孔径小于等于0.22μm微孔滤膜除菌过滤；(5)将分装的制品冻结至-30℃以下，冷阱温度降至-35℃以下，抽真空，使干燥箱真空度达15Pa以下，一次干燥时，导热油温度在-5℃～-20℃，制品匀速升华干燥，二次干燥时，导热油温度设定在30℃～40℃，当制品温度达35℃时，继续干燥1～3小时直至制品完全干燥，得到外观为类白色或微黄色冻干块状物或粉末，使用时用注射水或输液溶解后即注射。
本发明肌氨肽苷粉针剂在贮藏过程中稳定性好，核苷及核苷酸不发生氧化、聚合等变化，多肽、氨基酸不发生缩合等变化，减少了过敏反应，提高了本品的生物活性，保证了患者的用药安全。由于本品为冻干粉针，本品可在30℃～-40℃下长期有效和使用三年。赋形剂来源易得，且使用时，不产生任何毒副作用。本发明中溶液制备工艺收率高，且工艺简单，易于工业化生产。
本品主要用于心肌炎、由脑血管意外引起的瘫痪、周围神经系统疾患所引起的肌肉萎缩、神经衰弱综合症等，其使用方法如下(1).肌肉注射加无菌注射用水溶解，一次一瓶，一日1～2次或遵医嘱。
(2).静脉注射一次1～2瓶，加无菌注射用水或输液溶解，溶解后加入500ml 0.9％氯化钠注射液或5％～10％葡萄糖注射液中，缓慢滴注(滴注速度2ml/min)，一日一次，两周为一疗程。
本发明的粉针剂由于采用上述技术方案，使本发明技术与现有技术相比具有稳定性好、贮藏时间长、安全性高的优点及效果，同时制备方法简便，利于推广应用。
以下是肌氨肽苷粉针剂与肌氨肽苷溶液的对照研究结果对于不同剂型保存浓度及保存时间对肌氨肽苷不溶性颗粒的影响，经对比实验研究，分别取肌氨肽苷溶液和粉针剂各三批，每批100支分别保存在20℃、30℃、40℃条件在3、6、9、12、18月检测，按中国药典2000年版二部附录IXC(注射液不溶性颗粒检测法)第二法检测，不溶性颗粒不合格率结果见1、2。
从表1可看出随着保存时间的逐渐增加和温度的增高其不溶性颗粒不合格率大大增加。
从表2可以看出随着时间的逐渐增加和温度的增高不溶性颗粒增加较肌氨肽苷溶液明显降低。
表1 肌氨肽苷溶液不溶性颗粒不合格率温度不同时间不溶性颗粒不合格率(％)3(月)6(月)9(月)12(月)15(月)20℃ 3.0 5.0 6.0 7.0 16.030℃ 5.0 9.0 10.0 15.0 23.040℃ 14.0 20.0 35.0 36.0 44.0表2 粉针剂不溶性颗粒不合格率温度不同时间不溶性颗粒不合格率(％)3(月)6(月)9(月)12(月)15(月)20℃ 1.0 2.0 3.0 4.0 6.030℃ 2.0 3.0 4.0 5.0 6.040℃ 3.0 4.0 6.0 6.0 7.0将上述两组数据进行统计学分析P＜0.01，具有明显的统计学意义。
除不溶性颗粒不合格率增加外，尚存肉眼无法观察到的高分子物质，随着高分子物质的增加致敏原必将增加，因此临床不良反应发生率加大，将影响其应用，对此也做了深入的研究。
分别取两种药品不同的批次样品三批，每批100支分别保存在20℃、30℃、40℃条件在3、6、9、12、18月检测，取三批样分别检测其高分子物质，采用高效液相法以核糖核酸酶A(分子量1300)作为高分子标注物，以面积归化法计算高分子峰面积总面积以＜5％为标准，大于其为不合格，结果见表3、4。
表3 肌氨肽苷溶液高分子物质检测结果温度 高分子物质不合格率(％)3(月)6(月)9(月)12(月)18(月)20℃2.0 5.0 7.0 9.0 12.030℃4.0 6.0 8.0 12.0 23.040℃22.0 25.0 29.0 32.0 36.0表4 粉针高分子物质检测结果温度 高分子物质不合格率(％)3(月)6(月)9(月)12(月)18(月)20℃1.0 2.0 3.0 3.0 3.030℃1.0 2.0 4.0 4.0 5.040℃3.0 3.0 3.0 4.0 5.0将上述两组数据进行统计学分析，P＜0.01，具有明显统计学意义。
结论表明粉针剂型可以明显减少不溶性颗粒及高分子物质，因为生物制剂在临床使用过程中，很难保存在低温环境，在常温甚至在高于20℃的环境下，药品随时间的增加不溶性颗粒会明显增加，而现有剂型因其浓度较大且处于液体状态，其不溶性颗粒及高分子物质会明显增加，将明显增加药物在临床中的副作用和影响其疗效，而粉针剂因保存在固体状态，分子之间不易聚合，将明显减少不溶性颗粒和高分子物质的出现，降低药的副反应，提高其在临床中的适用范围。
在临床使用中经多家医院对不同剂型的不良反应发生率进行了研究，分别观察3000例使用肌氨肽苷的患者，对其不良反应进行统计分析，结果如表5、6。
表5 不良反应发生率总不良反应不同剂型皮疹(例)发热(例)低血压(例)发生率溶液56 25 103.0％粉针剂 14 3 0 0.56％P P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05表6 随时间延长不良反应发生率不同不同时间不良反应发生率(％)剂型 3(月) 6(月)9(月) 12(月) 18(月)溶液 1(0.03％) 6(0.20％)12(0.40％)23(0.77％) 38(1.27％)粉针剂0(％) 1(0.03％)3(0.19％) 5(0.17％) 7(0.23％)P P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05结论在临床使用中肌氨肽苷溶液随着时间的增加不良反应发生率增加明显，而粉针剂较溶液增加不明显，临床不良反应发生率粉针剂较溶液降低明显，具有统计学意义。因而可以看出粉针剂有利于药品的保存，使药品因保存时间的延长不良反应增加得到明显降低，因此粉针肌氨肽苷明显改善了肌氨肽苷溶液的不足。
因地处南方的医院，一年大部分时间温度较高，而保存药品的条件达不到低温，往往高于20℃，甚至高于30℃，因此很多医院的药品不良反应发生率较高，而粉针剂随温度增高变化不明显，可明显降低不良反应发生率，因此粉针剂更加适合南方地区使用，在现实应用中将具有更大的实用性。
具体实施例方式
实施例1(1)取家兔心肌和肌肉1000克(肌肉心肌比例4∶1)，在10℃环境下，将冷冻或新鲜的心肌及肌肉用纯水冲洗至无血色后，置于绞肉机中绞碎。
(2)将绞碎组织与冷注射用水按1∶0.8混合并制成匀浆，在-18℃冻结20小时，再共冻融4次。
(3)将冷冻匀浆融化后，粗滤，滤注加热至80℃并保持5分钟，然后迅速降至室温，离心，上清液用微孔滤膜(0.45μm)过滤，得澄清滤液。
(4)将滤液用超滤膜(相对分子截留值为8000)超滤，收集滤液即得肌氨肽苷溶液，根据溶液多肽及次黄嘌呤含量，加入5g赋形剂溶液，调至ph5.5～9.0，然后用孔径小于等于0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
(5)将分装的制品冻结至-30℃以下，冷阱温度降至-35℃以下，抽真空，使干燥箱真空度达15Pa以下，一次干燥时，导热油温度在-5℃，制品匀速升华干燥，二次干燥时，导热油温度设定在30℃度，当制品温度达30℃时，继续干燥1小时直至制品完全干燥，得到外观为类白色或微黄色冻干块状物或粉末，即为本发明制得的注射用肌氨肽苷。
实施例2(1)取家兔心肌和肌肉1800克(肌肉心肌比例10∶1)，在10℃环境下，将冷冻或新鲜的心肌及肌肉用纯水冲洗至无血色后，置于绞肉机中绞碎。
(2)将绞碎组织与冷注射用水按1∶2混合并制成匀浆，在-22℃冻结26小时，再共冻融7次。
(3)将冷冻匀浆融化后，粗滤，滤注加热至85℃并保持8分钟，然后迅速降至室温，离心，上清液用微孔滤膜(0.22μm)过滤，得澄清滤液。
(4)将滤液用超滤膜(相对分子截留值为6000)超滤，收集滤液即得肌氨肽苷溶液，根据溶液多肽及次黄嘌呤含量，加入80g赋形剂溶液，调至ph65～8.5，然后用孔径小于等于0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
(5)将分装的制品冻结至-30℃以下，冷阱温度降至-35℃以下，抽真空，使干燥箱真空度达15Pa以下，一次干燥时，导热油温度在-20℃，制品匀速升华干燥，二次干燥时，导热油温度设定在40℃，当制品温度达40℃时，继续干燥3小时直至制品完全干燥，得到外观为类白色或微黄色冻干块状物或粉末，即为本发明制得的注射用肌氨肽苷。
权利要求
1.一种肌氨肽苷粉针剂，其特征在于由多肽、次黄嘌呤和赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于上述药剂用量为每瓶粉针剂含多肽2.0～15.0mg，含次黄嘌呤0.1～5mg，含赋形剂10～150mg，赋形剂的酸碱度为3.5～9.0。
3.根据权利要求1或2所述的粉针剂，其特征在于所述的赋形剂可以是甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖。
4.一种肌氨肽苷粉针剂的制备方法，包括下列步骤(1)取家兔心肌和肌肉，在5-15℃环境下，将冷冻或新鲜的心肌及肌肉用纯水冲洗至无血色后，置于绞肉机中绞碎；(2)将绞碎组织与冷注射用水按1∶0.8～1∶2混合并制成匀浆，在-18～22℃冻结20～30小时，再共冻融4～7次；(3)将冷冻匀浆融化后，粗滤，滤注加热至80℃～85℃并保持5～8分钟，然后迅速降至室温，离心，上清液用微孔滤膜(0.22～0.45μm)，得澄清滤液；(4)将滤液用超滤膜(相对分子截留值为6000～8000)超滤，收集滤液即得肌氨肽苷溶液，根据溶液多肽及次黄嘌呤含量，加入适量赋形剂溶液，调至ph3.5～9.0，然后用孔径小于等于0.22μm微孔滤膜除菌过滤；(5)将分装的制品冻结至-30℃以下，冷阱温度降至-35℃以下，抽真空，使干燥箱真空度达15Pa以下，一次干燥时，导热油温度在-5℃～-20℃，制品匀速升华干燥，二次干燥时，导热油温度设定在30℃～40℃，当制品温度达35℃时，继续干燥1～3小时直至制品完全干燥，得到外观为类白色或微黄色冻干块状物或粉末，使用时用注射水或输液溶解后即注射。
全文摘要
本发明涉及一种肌氨肽苷粉针剂及其制备方法，其特征在于它由多肽、次黄嘌呤和赋形剂组成，采用现代生物提取技术制得的肌氨肽苷溶液，并运用现代低温冻干制剂技术制成无菌冻干粉针剂，使用时用注射水或输液溶解后即注射，具有稳定性好、贮藏时间长、安全性高的优点及效果。
文档编号A61K38/16GK1522757SQ0310464
公开日2004年8月25日 申请日期2003年2月19日 优先权日2003年2月19日
发明者江卫世 申请人:江卫世