专利名称：一种含氯雷他定和硫酸伪麻黄碱的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是关于一种临床上用于缓解过敏性鼻炎和感冒症状的缓释片新的处方组成和制备方法。
氯雷他定是一种长效的三环类抗组胺药物，临床表明，它选择性作用于外周组胺H1受体，无中枢神经系统抑制作用，因此属于无嗜睡作用的抗组胺药，一天服用一次则可有效的缓解过敏性鼻炎；硫酸伪麻黄碱是传统的拟交感神经胺，一天服用四次，可有效的抑制鼻粘膜充血。两者有效的结合在一起，制成一天服用两次的缓释制剂，能同时发挥氯雷他定的抗组胺作用和硫酸伪麻黄碱的减轻鼻充血的双重作用，迅速并长久的缓解过敏性鼻炎和感冒引起的相关症状，副作用少，且服用方便。
背景技术：
先灵葆雅制药有限公司研制生产了商品名为CLARITIN-D的产品，有CLARITIN-D 12HOUR和CLARITIN-D 24 HOUR两种规格，1999年在我国取得进口药品生产批文(CLARITIN-D 12HOUR)，由上海先灵葆雅制药有限公司分装上市，商品名为开瑞能，其规格为氯雷他定5mg，硫酸伪麻黄碱120mg，由片芯和包衣层两部分组成，包衣层为速释部分，含硫酸伪麻黄碱60mg，氯雷他定5mg，服药后立即释放发挥药效，并维持6小时；片芯为缓释部分，含硫酸伪麻黄碱60mg，可在服药后6小时开始释出，持续维持后6小时的药效，而氯雷他定本身就是长效型药物，服用后能12小时有效的缓解症状。
先灵公司在中国和美国申请了CLARITIN-D 24 HOUR的专利，专利号分别为93,118,769和5,314,697，规格为硫酸伪麻黄碱240mg，氯雷他定10mg，硫酸伪麻黄碱为缓释部分，在骨架型片芯中，氯雷他定为速释部分，采用包衣方式包于片芯外。
CLARITIN-D 12 HOUR的主要辅料有乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、微晶纤维素、蔗糖、硫酸钙、白蜡、巴西棕榈腊、滑石粉和硬脂酸镁等。其片芯外包有蜡质材料，延缓药物的释放；速释药物在包衣层中，且最外层为糖衣层。
由于外层中硫酸伪麻黄碱规格较大，而氯雷他定规格为5mg，通过包衣上药不易控制含量均匀度，且包糖衣耗时长，生产效率低。
发明目的由于国外已有成型的包衣压片设备，国内也有厂家成功仿制此压制包衣设备，我们对处方进行研究调整，采用压制包衣的方法制备缓释片。采用压制包衣工艺，不仅能够解决制剂中速释和缓释的问题，而且能较好解决衣层中药物的均匀度问题，提高生产效率。
发明详述我们参照Schering-Plough公司生产的商品名为CLARITIN-D 12 HOUR的规格，对处方进行调整，采用压制包衣的方法制备缓释片，片芯部分为缓释部分，含硫酸伪麻黄碱60mg；压制衣层部分，为速释部分，含氯雷他定5mg，硫酸伪麻黄碱60mg。
采用聚甲基丙烯酸乳胶液(胃崩型，30％)为粘合剂，易于制粒；山嵛酸甘油酯起阻滞缓释作用；羟丙甲纤维素E50-LV调节缓释片外层的释放度，同时改善片子硬度；蔗糖起粘和剂作用；硫酸钙、乳糖为填充剂；硬脂酸镁为润滑剂。
1.处方组成(1)速释部分外层组成mg/片氯雷他定5硫酸伪麻黄碱60羟丙甲纤维素E50-LV 75蔗糖15乳糖137硬脂酸镁3
(2)缓释部分片芯组成mg/片硫酸伪麻黄碱60山嵛酸甘油酯140硫酸钙 20聚甲基丙烯酸树脂乳胶液(30％)10硬脂酸镁 2(3)缓释片组成mg/片缓释部分片芯 232速释部分外层 2952. 制备工艺(1)片芯部分按处方比例，将主药和辅料粉碎、过筛、混匀后，用聚甲基丙烯酸树脂乳胶液制软材，过筛制粒、烘干后加入硬脂酸镁混匀，备用。
(2)包衣层部分的制备，同片芯部分。将主药和辅料过筛、混匀后，用60％乙醇溶液制粒，烘干后加入硬脂酸镁混匀，备用。
(3)采用压制包衣机进行压片，片芯232mg，外层295mg，理论片重527mg。
实施例1.处方组成(1)速释外层部分组成mg/片氯雷他定 5硫酸伪麻黄碱 60羟丙甲纤维素E50-LV 85蔗糖 16乳糖 132硬脂酸镁 2
(2)缓释片芯部分组成mg/片硫酸伪麻黄碱 60山嵛酸甘油酯 130硫酸钙 30聚甲基丙烯酸树脂乳胶液(30％) 12硬脂酸镁 3(3)缓释片组成mg/片缓释片芯部分 235速释外层部分 3002.制备工艺(1)片芯部分按处方比例，将 主药和辅料粉碎、过筛、混匀后，用聚甲基丙烯酸树脂乳胶液制软材，过筛制粒、烘干后加入硬脂酸镁混匀，用8mm浅凹冲压制片芯。
(2)压制包衣层部分的制备，同片芯部分。将主药和辅料过筛、混匀后，用60％乙醇溶液制粒，烘干后加入硬脂酸镁混匀，备用。
(3)压制包衣采用压制包衣机用11mm浅凹冲压制包衣。片芯235mg，外层300mg，理论片重535mg。
3.释放度测定参照上述工艺制备的缓释片，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)装置，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，取样测定，释放度结果表1，2。结果显示，自制缓释片与对照片释放行为基本一致。
表1硫酸伪麻黄碱释放度测定结果(％)时间样品1 2 3 4 5 6 平均±SD(小时)0.5 45.8 43.3 44.045.142.4 46.944.6±1.67147.6 49.0 50.950.047.9 48.449.0±1.25250.4 52.2 56.256.951.2 50.852.9±2.85自458.0 64.2 64.364.663.9 58.762.3±3.06制668.8 79.4 77.077.379.1 67.574.9±5.28片879.4 89.7 88.389.190.2 76.885.6±5.8910 88.3 94.3 93.594.495.6 85.091.9±4.2112 89.5 94.3 95.194.693.4 89.192.7±2.670.5 51.4 53.7 43.546.848.1 45.148.1±3.88153.1 53.8 46.751.050.0 51.251.0±2.53252.7 52.5 46.248.951.1 51.650.5±2.51对455.1 56.9 48.955.853.8 52.653.8±2.85照672.7 59.6 69.670.664.4 61.966.5±5.26片893.4 82.0 90.493.380.9 80.886.8±6.2010 97.2 94.1 96.698.390.8 95.195.4±2.7012 101.1 105.4 96.6101.8 101.7 100.3 101.1±2.83备注对照片为开瑞能，由上海先灵葆雅制药有限公司分装。批号01CJRPD002
表2氯雷他定释放度测定结果(％)时间样品 123 4 5 6 平均±SD(小时)0.5 71.3 68.2 75.675.2 69.3 72.472.0±2.991 92.0 95.0 97.698.6 95.6 93.395.3±2.492 95.1 97.6 100.0 100.598.3 95.797.9±2.20自4 96.2 95.8 98.899.9 96.9 96.097.3±1.71制6 95.4 96.7 97.399.0 97.3 96.497.0±1.19片8 93.7 94.3 95.496.7 96.1 94.995.2±1.141093.1 98.2 97.498.1 98.6 93.896.5±2.431295.1 93.9 98.199.1 95.5 95.996.3±1.950.5 85.7 89.6 84.383.7 85.1 72.083.4±5.961 96.3 98.6 92.897.0 92.0 82.593.2±5.83对 2 93.4 95.5 94.396.9 93.5 97.095.1±1.62照 4 99.8 99.5 95.696.9 93.5 98.097.2±2.43片 6 99.5 98.8 99.098.0 94.6 97.297.8±1.798 100.899.6 99.598.9 94.6 96.398.3±2.3510100.299.7 99.5100.295.0 97.498.7±2.0612100.699.9 98.499.5 95.2 97.798.6±1.97备注对照片为开瑞能，由上海先灵葆雅制药有限公司分装。批号01CJRPD00权利要求
1.一种含氯雷他定和硫酸伪麻黄碱的缓释片，由速释部分外层和缓释部分片芯组成，其中速释部分外层包括氯雷他定和硫酸伪麻黄碱，缓释部分片芯为硫酸伪麻黄碱。其特征为a.缓释部分片芯组成mg/片硫酸伪麻黄碱40-80山嵛酸甘油酯94-186硫酸钙 13-27聚甲基丙烯酸树脂乳胶液(30％)6-14硬脂酸镁1.3-2.7b.速释部分外层的组成mg/片氯雷他定 5硫酸伪麻黄碱 40-80羟丙甲纤维素E50-LV56-104蔗糖 11-19乳糖 91-183硬脂酸镁 1.5-3.5片芯部分及包衣层部分分开单独制粒，备用。采用压制包衣机进行压制片剂。
2.权利要求1中所述的速释部分外层中含氯雷他定5mg，硫酸伪麻黄碱60mg，缓释部分片芯中含硫酸伪麻黄碱60mg。a.缓释部分片芯组成mg/片硫酸伪麻黄碱 60山嵛酸甘油酯 140硫酸钙20聚甲基丙烯酸树脂乳胶液(30％) 10硬脂酸镁 2b.速释部分外层的组成mg/片氯雷他定 5硫酸伪麻黄碱 60羟丙甲纤维素E50-LV75蔗糖 15乳糖 137硬脂酸镁 3片芯部分及包衣层部分分开单独制粒，采用压制包衣机进行压制片剂。
全文摘要
一种含氯雷他定和硫酸伪麻黄碱的缓释制剂及其制备方法，采用压制包衣法，将速释外层压制在缓释片芯外，得到压制包衣缓释片。临床上主要用于缓解过敏性鼻炎和感冒引起的鼻塞症状。
文档编号A61P11/00GK1535686SQ0310940
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月9日 优先权日2003年4月9日
发明者宿彦伟, 张颖 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司