专利名称：含肝素类药物的脂质体软膏剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别涉及用于防治各种血栓栓塞性疾病及冻伤、烧伤、浅静脉炎、湿疹等的含肝素类药物的脂质体软膏剂及其制备方法。
目前肝素类药物的剂型主要是注射剂，另外还有片剂和用于局部治疗的普通软膏剂。注射剂主要作为治疗性用药和短期预防性用药，作为长期使用的预防性用药如预防有血栓形成倾向患者的血栓形成，具有用药不方便和引起出血的危险性大等缺点。片剂由于受消化道酶的作用以及吸收后的肝脏首过作用，虽用药方便，但在效果上不够理想。目前应用的普通软膏剂只有肝素钠软膏(中华人民共和国药品标准，药监安函 157号)，其制备方法为将肝素钠及脂溶性成分溶于水，然后与软膏基质进行混合乳化而得，该软膏剂由于没有特意设计解决透皮吸收问题，仅起局部治疗作用，如用于软组织挫伤、冻伤、烧伤、浅静脉炎、皲裂、湿疹等。
本发明是通过以下方式实现的含肝素类药物的脂质体软膏剂，包含肝素类药物及辅料，辅料由抗氧剂和防腐剂组成；其特征是它还包括磷脂、胆固醇、胆酸钠和亲水性高分子聚合物；肝素类药物是指肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠及低分子肝素钙其中的一种，防腐剂为丙二醇、尼泊金甲脂、三氯叔丁醇中的至少一种，抗氧剂为维生素E、亚硫酸氢钠中的至少一种。
所述的的含肝素类药物的脂质体软膏剂，其特征是每100克肝素类药物的脂质体软膏剂中含肝素类药物0.1～25克(或4×103～4.5×106抗凝血单位，或9×103～4.5×106抗FXa单位)，磷脂1～30克，胆固醇0～25克，亲水性高分子聚合物0.1～20克，胆酸钠0～20克，其余为防腐剂和抗氧剂。
所述的肝素类药物脂质体软膏剂，其特征是亲水性高分子化合物为卡波姆，磷脂为卵磷脂。
上述肝素类药物脂质体软膏剂的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)取配方量的磷脂、胆固醇及脂溶性辅料溶于适量有机溶剂中，作为药液I；(2)将处方量的肝素类药物、胆酸钠及水溶性辅料溶于适量水中，作为药液II；(3)将药液I与药液II混合，用搅拌器剧烈搅拌处理1～10min，得到包封有肝素类药物的脂质体混悬液；(4)向含肝素类药物的脂质体混悬液中加入配方量的高分子亲水性化合物溶液，搅拌混匀即得。
所述的肝素类药物脂质体软膏剂的制备方法，其特征是有机溶剂是乙醇、丙酮、乙二醇、丙三醇中的一种。
本发明中肝素类一词是指分子量在500D～50000D之间的肝素及其盐类、降解产物或其他可药用的衍生物，尤其是指肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠及低分子肝素钙。
本发明中的含肝素类药物的脂质体是指以任何方式制备的肝素类药物的脂质体，包括机械分散法、薄膜法、逆相蒸发法、钙融合法、前体脂质体法、复乳法、熔融法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、加压挤出法等。脂质体构成成分除磷脂和胆固醇以外，还可以有其他改善脂质体性质的添加成分，如胆酸钠、非离子型表面活性剂等。
本发明中的含肝素类药物的脂质体软膏是指含有肝素类药物脂质体的任何形式的软膏，包括油包水型软膏、水包油型软膏以及由高分子亲水性化合物溶液制成的软膏，如高分子化合物卡波姆、羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、玻璃酸及其盐、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等单独或两种及两种以上联合形成的凝胶或溶液。
本发明涉及的脂质体软膏剂可以含有任何通常用在皮肤外用制剂中的常规辅料和添加剂，包括抗菌防腐剂、抗氧剂、稳定剂、助吸收剂、矫味剂等。
本发明含肝素类药物的脂质体软膏的主要成分为肝素类物质，也可以含有用于血栓性疾病防治和局部治疗的药理活性成分，如抗炎药物、抗过敏药物、促血管生成药物、抑制血管生成药物等。
本发明所涉及的肝素(或低分子肝素)脂质的制备也可采用薄膜法、逆相蒸发法、钙融合法、前体脂质体法、复乳法、熔融法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、加压挤出法等。
本发明制备的含肝素类药物的脂质体软膏剂是一种透皮吸收制剂，既可全身起作用，又可局部起作用。全身起作可防治各种血栓栓塞性疾病，如防治静脉血栓、治疗肺栓塞、预防心肌梗死后病人发生深静脉血栓及左室附壁血栓、预防经皮冠状动脉腔内成形术术后再狭窄、防治脑卒中；也用于治疗不稳定性心绞痛、降低静脉炎、动脉纤维化及放射治疗后患者高凝状态；还可治疗过敏性哮喘等。局部起作用用于软组织挫伤、冻伤、烧伤、浅静脉炎、皲裂、湿疹等。
具体实施技术下面给出本发明的三个具体实施例实施例1取磷脂2克，按磷脂与胆固醇的摩尔比为2∶1加入胆固醇，加4ml乙醇，完全溶解后作为药液I；取肝素钠0.1克、胆酸钠0.1克溶于10ml蒸馏水中，作为药液II；将药液I缓慢加入药液II中，边加边搅拌，加完后继续搅拌1小时，然后用高速搅拌器10000r/min剧烈搅拌处理3min，得肝素钠脂质体混悬液；取卡波姆0.1克，加蒸馏水6ml，用1mol/L氢氧化钠调pH6.5；另取维生素E1克、尼泊金乙酯0.1克、丙二醇1ml，溶解后与卡波姆一起加入肝素脂质体混悬液中，搅拌均匀即可。
实施例2取磷脂4克，胆固醇0.8克，溶于30ml氯仿中，于37℃恒温水浴中旋转蒸发去除有机溶剂，使磷脂等成膜材料在烧杯壁形成均匀类脂薄膜。取低分子肝素钠0.1克、胆酸钠0.1克溶于蒸馏水20ml中，加入圆底烧瓶中旋转洗膜2h，得低分子肝素钠脂质体混悬液，将此混悬液在冰水浴条件下探针式超声3min，经0.15μm微孔滤膜过滤除去探头释放的钛颗粒等杂质；取卡波姆0.3克，加蒸馏水10ml，完全溶解后用1mol/L氢氧化钠调pH6.5；取尼泊金乙酯0.2克、丙二醇2ml、维生素E2克混匀溶解后与卡波姆一起加入低分子肝素脂质体混悬液中，搅拌均匀即可。
实施例3取磷脂2克，按磷脂与胆固醇的摩尔比为2∶1加入胆固醇，加3ml乙醇溶解，作为药液I；低分子肝素钠0.5克、胆酸钠0.1克溶于3ml蒸馏水中，作药液II；将药液I与药液II混合，研磨30min，放置1小时，再加入蒸馏水5ml混匀得低分子肝素钠脂质体混悬液；玻璃酸钠0.1克，加蒸馏水10ml溶解；取维生素E1克、尼泊金乙酯0.1克、丙二醇1ml，混匀溶解后与玻璃酸钠溶液一起加入低分子肝素脂质体混悬液中，搅拌均匀即可。
低分子肝素脂质体软膏对家兔体外血栓形成的影响试验。取家兔30只，随机分为5组，每组6只。剪去背部长毛(面积约12cm×12cm)，以8％硫化钠脱毛，适应1天。第一组为空白对照组，空白脂质体软膏0.3克均匀涂布于脱毛部位；第2组～第5组为低分子肝素脂质体软膏组，分别于脱毛部位均匀涂布低分子肝素脂质体软膏216、360、600、1000anti-FXa IU/kg，分别于用药前和用药后2、4、6、8、10小时取血。
将家兔用戊巴比妥钠麻醉，固定，分离一侧颈总动脉，分别于用药前和用药后不同时间取血1ml，快速注入血栓形成仪的硅化胶管内，以17r/min的转速旋转，15min后取出，将管中血连同血栓一起倾在滤纸上，蘸干表面鲜血，将血栓放在已称重的小纸片上，再将血栓连同纸片置60℃烘箱中烘干，2小时后称重，减去纸重即为血栓干重(mg)。结果见表1。
表1家兔血栓干重药前值与药后值差值(mg)的比较(x±s，n＝6)药后值(mg)-药前值(mg)组别剂量2h 4h 6h 8h 10h(anti-FxaIU/kg)空白 0.47±1.2 0.78±2.3±1.54.1±1.53.6±2.61.371000 -3.9± -3.8± -6.0±4.4**-3.5± 2.2±6.6含药 4.9*6.3**4.3**软膏 600 -0.7±3.8 -0.1±5.4-2.1± -0.2±5.2*2.1±7.1*10.4360 -0.7±3.8 -0.4±3.80.1±4.92.5±2.24.0±4.1216 0.43±2.7 0.86±1.72.1±5.35.2±8.85.4±10.8与空白对照比，*P＜0.05，**P＜0.001。由表1的结果可以看出，LMWH脂质体软膏1000、600、360 anti-FXa IU/kg组对家兔体外血栓(干重)的形成有明显的抑制作用，在给药后6h左右作用最强，该作用随剂量的增加而增加。
权利要求
1.含肝素类药物的脂质体软膏剂，包含肝素类药物及辅料，辅料由抗氧剂和防腐剂组成；其特征是它还包括磷脂、胆固醇、胆酸钠和亲水性高分子聚合物；肝素类药物是指肝素钠、肝素钙、低分子肝素钠及低分子肝素钙其中的一种，防腐剂为丙二醇、尼泊金甲酯、三氯叔丁醇中的至少一种，抗氧剂为维生素E、亚硫酸氢钠中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的的含肝素类药物的脂质体软膏剂，其特征是每100克肝素类药物的脂质体软膏剂中含肝素类药物0.1～25克，磷脂1～30克，胆固醇0～25克，亲水性高分子聚合物0.1～20克，胆酸钠0～20克，其余为防腐剂和抗氧剂。
3.根据权利要求1或2所述的肝素类药物脂质体软膏剂，其特征是亲水性高分子化合物为卡波姆，磷脂为卵磷脂。
4.根据权利要求1至3所述肝素类药物脂质体软膏剂的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)取配方量的磷脂、胆固醇及脂溶性辅料溶于适量有机溶剂中，作为药液I；(2)将处方量的肝素类药物、胆酸钠及水溶性辅料溶于适量水中，作为药液II；(3)将药液I与药液II混合，用搅拌器剧烈搅拌处理1～10min，得到包封有肝素类药物的脂质体混悬液；(4)向含肝素类药物的脂质体混悬液中加入配方量的高分子亲水性化合物溶液，搅拌混匀即得。
5.根据权利要求4所述的肝素类药物脂质体软膏剂的制备方法，其特征是有机溶剂是乙醇、丙酮、乙二醇、丙三醇中的一种。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，特别涉及用于防治各种血栓栓塞性疾病及冻伤、烧伤、浅静脉炎、湿疹等的含肝素类物质的脂质体软膏剂及其制备方法。该软膏剂包含肝素类药物、辅料、磷脂、胆固醇、胆酸钠和亲水性高分子聚合物；其制备步骤包括脂溶性辅料的制备、肝素质脂体的制备、肝素质脂体软膏的制备。该软膏剂全身起作用可防治各种血栓栓塞性疾病，如防治静脉血栓、治疗肺栓塞、预防心肌梗死后病人发生深静脉血栓及左室附壁血栓、预防经皮冠状动脉腔内成形术术后再狭窄、防治脑卒中；也用于治疗不稳定性心绞痛、降低静脉炎、动脉纤维化及放射治疗后患者高凝状态；还可治疗过敏性哮喘等。
文档编号A61K47/30GK1478485SQ0311223
公开日2004年3月3日 申请日期2003年6月4日 优先权日2003年6月4日
发明者王凤山, 俞淑文, 翟光喜, 姬胜利, 崔慧斐, 曹吉超, 张天民 申请人:山东大学