专利名称：氟康唑注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说它是氟康唑注射剂及其制备方法。
背景技术：
自八十年代起，三唑类药物的研究进展迅速，1981年酮康唑，1990年氟康唑(Fluconazole)，1992年伊曲康唑相继问世，对许多全身性真菌感染，新的三唑类抗真菌药在有效性和安全性等方面均优于两性霉素B、氟胞嘧啶及咪康唑。从而得到较广泛的临床应用。氟康唑已列入国家基本医疗保险药品目录抗真菌药乙类。
氟康唑本品属三唑类抗真菌药。抗真菌谱较广。口服及静注本品对人和各种动物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常和免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病)、新型隐球菌感染(包括颅内感染)、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括颅内感染)及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢霉等有效。氟康唑的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。
现临床应用的有口服片剂、胶囊剂，静脉输液(100ml0.2g)，另外氟康唑注射液(5ml0.2g)也已上市，使用方法为加入氯化钠输液中，静脉滴注，方便了给药，使给药剂量可根据临床随时调整，但由于氟康唑在水中溶解度小，其溶媒只能用有机溶媒。
发明内容
本发明的目的是提供氟康唑注射剂及其制备方法，它解决了氟康唑在水中溶解度小的问题，以水为溶媒制成注射剂型。
它由如下方案实现将以羟丙基-β-环糊精为代表的β-环糊精的衍生物，置于注射用水中，溶解后，再加入氟康唑，搅拌或研磨或超声，得氟康唑β-环糊精衍生物包合物溶液。将氟康唑包合物溶液直接用于配制氟康唑针剂；或将氟康唑包合物溶液经过滤除菌后冻干制成粉针剂；或将氟康唑包合物溶液经“真空干燥”或“冷冻干燥”或“喷雾干燥”后，得氟康唑β-环糊精包合物粉末，再配制氟康唑针剂，或进行无菌分装制备无菌粉针。其中氟康唑与β-环糊精衍生物的摩尔比为1∶1～1∶12，最佳范围是1∶2～1∶6。
氟康唑包合物可作为制成针剂、冻干粉针、无菌粉针的原料。所说针剂是以氟康唑包合物溶液或通过“真空干燥”、“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到氟康唑β-环糊精衍生物包合物粉末，配制制成的针剂。所说的“冻干粉针”是氟康唑包合物溶液，通过冷冻干燥制成的粉针剂。所说的“无菌粉针”是氟康唑包合物溶液，通过“真空干燥”或“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末，进行无菌分装制成的粉针剂。
本发明的优点是以羟丙基-β-环糊精为代表的β-环糊精的衍生物，其水溶性极高，在室温下，可达50％以上，且无毒、无刺激性，是一优良的静脉注射用辅料。本发明利用以羟丙基-β-环糊精为代表的β-环糊精衍生物对氟康唑进行包合，制成注射剂，不仅解决了氟康唑水溶解度小的问题，而且提高了单位体积中药物的含量和稳定性，既可制成以水为溶媒的针剂，也可制成冻干粉针或无菌粉针，方便了临床用药，剂量容易控制，同时克服了现有针剂的有机溶媒，本发明使静脉注射、肌肉注射成为可能，使注射剂更安全、更稳定。
具体实施例方式实施例1称取羟丙基-β-环糊精6.8g分批加入5ml水中(约60℃)，搅拌使溶解。另取氟康唑0.4g，加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌或超声或研磨使溶解，加水至10ml，混匀，得氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物溶液，经过滤、灌装、封口、灭菌，制成针剂。
实施例2称取羟丙基-β-环糊精6.8g置10ml水中，搅拌使溶解。另取氟康唑0.4g，加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌或超声或研磨使溶解，加水至16ml，混匀，得氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物溶液，过滤，所得溶液经“真空干燥”或“喷雾干燥，，或“冷冻干燥”后，得白色粉末，即氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物。此包合物易溶于水，用此作原料，可制成针剂、粉针。
实施例3称取羟丙基-β-环糊精6.8g置10ml水中，搅拌使溶解。另取氟康唑0.4g，加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌或超声或研磨使溶解，加水至16ml，混匀，得氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支8ml，冷冻干燥，制成氟康唑冻干粉针。
实施例4称取羟丙基-β-环糊精6.8g，置20ml水中，搅拌使溶解。另取氟康唑0.2g，加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌或超声或研磨使溶解，得氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
实施例5称取羟丙基-β-环糊精8.5g，置20ml水中，搅拌使溶解。另取氟康唑0.2g，加入上述羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌或超声或研磨使溶解，得氟康唑与羟丙基-β-环糊精包合物溶液。
权利要求
1.氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于将以羟丙基-β-环糊精为代表的β-环糊精的衍生物，置于注射用水中，溶解后，再加入氟康唑，搅拌或研磨或超声，得氟康唑包合物溶液，以此包合物溶液制备氟康唑注射剂。其中氟康唑与β-环糊精衍生物的摩尔比为1∶1～1∶12。
2.根据权利要求1所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于氟康唑与β-环糊精摩尔比的最佳范围是1∶2～1∶6。
3.根据权利要求1所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于所说的注射剂包括“针剂”、“冻干粉针”、“无菌粉针”。
4.根据权利要求1所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于所说的β-环糊精衍生物主要是指羟丙基、羟乙基、甲基、乙基、磺烷基的β-环糊精取代物。
5.根据权利要求3所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于所说的“针剂”是以氟康唑包合物溶液或氟康唑β-环糊精衍生物包合物粉末，配制制成的针剂。
6.根据权利要求3所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于所说的“冻干粉针”是氟康唑包合物溶液，经过滤除菌后冻干制成的粉针剂。
7.根据权利要求3所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于所说的“无菌粉针”是氟康唑β-环糊精衍生物包合物粉末，进行无菌分装制成的粉针剂。
8.根据权利要求5和7所述的氟康唑注射剂及其制备方法，其特征在于氟康唑β-环糊精衍生物包合物粉末是氟康唑包合物溶液，通过“真空干燥”、“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末。
全文摘要
本发明是氟康唑注射剂及其制备方法。将以羟丙基－β－环糊精为代表的β－环糊精的衍生物，置注射用水中，溶解后，再加入氟康唑，搅拌或研磨或超声，得氟康唑包合物溶液，以此包合物溶液制备氟康唑注射剂。实现制备以水为溶媒的针剂、冻干粉针及无菌粉针剂，其注射剂更安全、更稳定。
文档编号A61P31/10GK1456159SQ0311227
公开日2003年11月19日 申请日期2003年5月23日 优先权日2003年5月23日
发明者牛华英, 王景成, 王文彬 申请人:牛华英, 王景成, 王文彬