专利名称：2－羟丙基β－环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是新鱼腥草素钠注射剂的制备方法，尤其是2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用。
新鱼腥草素钠(Neo-Houttuyninum)化学名称为十二酰乙醛亚硫酸氢钠，是十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，为我国首创用于临床的有效抗菌消炎药，临床用于治疗盆腔炎，子宫附件炎，子宫颈炎，具有较好的疗效(参考文献见合成新鱼腥草素钠注射液治疗盆腔炎、附件炎115例临床疗效观察广东医学1983，4(2)19-20)。除此之外，有作者研究了新鱼腥草素钠(I)对小鼠艾氏腹水癌细胞在小鼠体内生长的作用和对癌细胞内C-AMP水平的影响.结果表明在不同时间由小鼠腹腔注射不同剂量的I后，荷瘤动物的腹水量，癌细胞总数和癌细胞分裂指数均有明显降低，而癌细胞内C-AMP水平却有增高.尤以给药组(34mg/kg)对上述指标有更明显的影响.实验结果提示，I对艾氏腹水癌的抑制效果可能与提高癌细胞中C-AMP水平有关.(参考文献见新鱼腥草素钠对小鼠艾氏腹水癌细胞内C-AMP的影响癌症1988，7(1)20～23)。
合成的新鱼腥草素钠为白色鳞片状或针状或结晶性粉末，在热水中易溶，在水、乙醇中微溶，其原料和注射液均为部颁标准，标准号分另为WS-10001-(HD-0484)-2002和WS-10001-(HD-0391)-2002。由于原料在水中微溶，为了制成注射液，在处方中必需加入大量的吐温-80，而吐温-80为非离子表面活性剂，不仅易产生溶血，而且有一定毒性，不符合现代药物制剂要求。另外，该注射液在肌内注射时出现疼痛，患者在使用时产生恐惧心理；同时在贮存期易析出晶体，为了解决新鱼腥草素钠溶解性和肌肉注射疼痛问题，有人申请了“新鱼腥草素钠静脉注射液及其制备方法”的专利，专利申请号为021350302，公开号为CN1404825申请者仍然使用吐温-80作为增溶剂，且用量很大，每1000毫升注射液中含有吐温-80 7～30g，即0.7％~3％的浓度，一次输入人体约1g吐温-80，对人体有一定的毒性。
本发明涉及2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，在该制备的应用中新鱼腥草素钠与2-羟丙基β-环糊精的重量比范围为1∶5～500。
该制备的应用中新鱼腥草素钠与2-羟丙基β-环糊精的重量比的最佳范围为1∶10～50。
所述新鱼腥草素钠注射剂包括新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素钠冻干粉针、新鱼腥草素钠无菌粉针、新鱼腥草素钠葡萄糖注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液。
本发明利用2-羟丙基β-环糊精对新鱼腥草素进行包合、助溶，不仅完全解决了新鱼腥草素的水溶性问题，而且提高了单位体积中药物含量，降低成本，并能提高药物安全性、稳定性，减少刺激性。
为了更好地理解本发明的实质，下面以2-羟丙基β-环糊精制备的新鱼腥草素钠冻干粉针为例，将新鱼腥草素钠冻干粉针用灭菌注射用水溶解后(药物浓度为2mg/ml)，进行如下试验，包括溶血试验、毒性试验、过敏试验和静脉注射血管刺激性试验。方法和结果如下1、溶血试验方法新西兰兔一只，取血10ml，按常规方法制备血球，并用生理盐水稀释成2％的混悬液供测试用。
判断标准全溶血(溶液澄明红色，管底无细胞残留部分)；溶血(溶液澄明红色或褐色，管底有少量红细胞残留)；无溶血(红细胞全部下沉，上层液体无色澄明)；聚集(虽不溶血，但出现红细胞聚集，振摇后不能分散)。
结果37摄氏度水浴中保温3小时，不溶血，也不发生凝集。
2、毒性试验方法药液用0.9％氯化钠注射液配制成1mg/ml。动物为健康小鼠，雌雄兼用，体重18～22g，10只，经小鼠尾静脉注射本品(1mg/ml)0.5ml。
结果48小时内，未见死亡和任何中毒症状现象。
3、过敏试验方法取白色豚鼠18只，体重280～350g，雌雄各半。分为三组(新鱼腥草素钠、生理盐水及卵白蛋白液组)，每组6只，按常规方法进行试验。
结果豚鼠在首次注射后14天和21天，新鱼腥草素钠组和生理盐水对照组无过敏反应，阳性对照卵白蛋白组的有过敏反应，表明新鱼腥草素钠注射剂不会引起豚鼠过敏反应。
4、静脉注射血管刺激性试验方法新西兰兔12只，体重2.0～2.5kg，雌雄各半。分2组(新鱼腥草素钠组即用药组、生理盐水组即对照组)，每组6只，按常规方法进行试验和检查。
结果用药组兔耳缘静脉的组织变化与对照组相似，各兔耳缘静脉血管壁完整，未见内皮损伤、周围组织水肿等病理变化，静脉血管结构正常。
上述的试验结果证明，所制注射剂安全性高，采用2-羟丙基β-环糊精对新鱼腥草素进行包合、助溶，既可制成注射液，也可制成无菌粉针或冻干粉针，还可制成输液。
下面将描述本发明的几个以实施例，但本发明的内容完全不局限于所列的实施例。
实施例2称取2-羟丙基β-环糊精20g，置于70ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入上述羟丙基β-环糊精溶液中，加热溶解，用0.22um微孔滤膜过滤，补加注射用水至100ml，混匀，得10mg/ml的澄清透明溶液。将该溶液分装，每支0.4ml或2ml，100℃灭菌30分钟，得新鱼腥草素钠注射液。规格为4mg或20mg。
实施例3称取2-羟丙基β-环糊精50g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入上述羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌30分钟，过滤，得一澄清透明溶液。该溶液可以制成注射液，也可经真空干燥，或喷雾干燥，或冷冻干燥，得白色固体粉末，用于配制其他剂型。
实施例4称取羟丙基β-环糊精30g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入上述羟丙基β-环糊精溶液中，加热溶解后，加入12.5g甘露醇，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得新鱼腥草素钠冻干粉针(每支8mg)。
实施例5称取羟丙基β-环糊精100g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入上述羟丙基β-环糊精溶液中，加热溶解后，加入0.5g活性炭搅拌15分钟，过滤除炭，补加注射用水至250ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于20ml西林瓶中，每支4ml，进行冷冻干燥，得新鱼腥草素钠冻干粉针(每支16mg)。
实施例6称取羟丙基β-环糊精500g，注射用氯化钠225g，置于20000ml注射用水中，搅拌溶解后，所得溶液中加入1g新鱼腥草素钠，加热溶解后，加入1g活性炭搅拌15分钟，过滤除炭，补加注射用水至25000ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液(0.04mg/ml)分装于输液瓶中，每支250ml，115℃灭菌30分钟，得新鱼腥草素钠氯化钠注射液(每支含新鱼腥草素钠10mg)。
实施例7称取2-羟丙基β-环糊精100g，置于300ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入上述羟丙基β-环糊精溶液中，加热溶解后，加入24g木糖醇(或乳糖、右旋糖苷)，搅拌溶解后，加入0.2g活性炭搅拌20分钟，过滤除炭，滤液用0.22um微孔滤膜除菌过滤，所得溶液进行喷雾干燥，得新鱼腥草素钠粉，每克喷雾干燥粉中含新鱼腥草素钠8mg。此粉末加水后，能立即溶解成为澄清透明溶液。
实施例8称取2-羟丙基β-环糊精1g与注射用葡萄糖50g，置于500ml注射用水中，加热溶解后，加入0.5g活性炭，搅拌10分钟后过滤除炭，所得溶液中加入新鱼腥草素钠64mg，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，混匀，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于250ml输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得新鱼腥草素钠葡萄糖注射液(每支含新鱼腥草素钠16mg)。
权利要求
1.2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，在该制备的应用中新鱼腥草素钠与2-羟丙基β-环糊精的重量比范围为1∶5～500。
2.2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用。在该制备的应用中新鱼腥草素钠与2-羟丙基β-环糊精的重量比的最佳范围为1∶10～50。
3.根据权利要求1所述2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，特征在于新鱼腥草素钠注射剂包括“新鱼腥草素钠注射液”、“新鱼腥草素钠冻干粉针”、“新鱼腥草素钠无菌粉针”、“新鱼腥草素钠葡萄糖注射液”、“新鱼腥草素钠氯化钠注射液”。
4.根据权利要求3所述2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，其特征在于新鱼腥草素钠冻干粉针是在新鱼腥草素钠溶液或在其中加入甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇类赋型剂后，经过冷冻干燥而得。
5.根据权利要求3所述2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，其特征在于新鱼腥草素钠无菌粉针是在新鱼腥草素钠溶液中加入赋型剂，如甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇，通过冷冻干燥或喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。
6.根据权利要求3所述2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，其特征在于新鱼腥草素钠葡萄糖注射液是以5～10％葡萄糖溶液做溶媒，经115～121℃热压灭菌20～30分钟后而得。
7.根据权利要求3所述2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用，其特征在于新鱼腥草素钠氯化钠注射液是以0.9％氯化钠溶液做溶媒，经115～121℃热压灭菌20～30分钟后而得。
全文摘要
本发明涉及2－羟丙基β－环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用。在该制备的应用中新鱼腥草素钠与2－羟丙基β－环糊精的重量比范围为1∶5～500。所述新鱼腥草素钠注射剂包括新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素钠冻干粉针、新鱼腥草素钠无菌粉针、新鱼腥草素钠葡萄糖注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液。利用2－羟丙基β－环糊精对新鱼腥草素进行包合、助溶，不仅完全解决了新鱼腥草素的水溶性问题，而且提高了单位体积中药物含量，降低成本，并能提高药物安全性、稳定性，减少刺激性。
文档编号A61P15/00GK1449834SQ0312653
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月7日 优先权日2003年5月7日
发明者覃程, 谢国彬, 孙卫红 申请人:深圳市康瑞医药有限公司