专利名称：甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，确切地说它是一种每日给药1次的治疗良性前列腺增生和高血压等疾病的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂。
背景技术：
甲磺酸多沙唑嗪是选择性α1肾上腺素受体阻滞剂。通过阻滞α受体达到扩张血管、减少血管阻力、降低血压的作用；通过选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的α肾上腺素受体，能够改善良性的前列腺增生病人的症状，临床上得到广泛应用。甲磺酸多沙唑嗪易溶于二甲亚砜；溶于二甲基酰胺；微溶于甲醇，乙醇和水(0.8％，25℃)；难溶于丙酮和二氯甲烷；极难溶于氯仿。
本品主要在胃肠道吸收，吸收迅速、完全，年龄和性别对吸收无明显差异。甲磺酸多沙唑嗪片是由英国辉瑞公司开发上市的药物，1978年辉瑞公司获得了本品化合物专利权。1988年，甲磺酸多沙唑嗪化合物在丹麦首次上市，其后又依次在挪威、荷兰、英国、西德、意大利、日本、美国等国家上市。目前市售的甲磺酸多沙唑嗪普通制剂有片剂、胶囊剂等。对于普通制剂而言，通常的给药方式为起始剂量1mg，每天一次，1-2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量，维持量为1-8mg，每日1次。这种多次用药的方式，不仅给病人和医生带去了不便，而且一旦在用药剂量上出现错误，病人的健康还会受到威胁。
目前有关甲磺酸多沙唑嗪的中国专利有1、“甲磺酸多沙唑嗪合成工艺”(公开号CN1285353A，申请号99117037.7)；2、“含甲磺酸多沙唑嗪结晶变体D的药物”(公开号CN1352571A，申请号00805173.9)。
缓释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念基础发展的第三代剂型，不需频繁给药，药物可在吸收部位按要求缓慢地释放，使血药浓度达到并保持在治疗浓度范围之内，这可令药物的副作用减小到最小的程度并减小给药频率。一般来说，此种制剂与速释剂型相比，有提高用药的安全性和有效性及病人的顺应性等优点。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种在24小时内保持有效血药浓度的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，它能够有效治疗良性前列腺增生和高血压疾病。
本发明的目的是这样来实现的本发明制剂按重量百分比含有如下组分甲磺酸多沙唑嗪 1-10％起缓释作用的辅料 10-70％其它辅料 余量本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微囊、微球等再制成制剂的各种制剂。
上述的起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐类和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲基纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上述的辅料为致孔剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；填充剂可采用乳糖、淀粉、糊精等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
上述的制剂的剂型有片型、包衣型或药学上常见的其它剂型。
本发明的优点是提高了疗效，改善味感，减少服用次数，降低副作用发生率，服用、携带方便。
图1为甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂的溶出曲线图
具体实施例方式实施例1采用制药工业已知的方法制成的本实施例1片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 2.7％HPMCK4M(Methocel K15MCR) 45％乳糖 51.6％硬脂酸镁 0.7％HPMCK4M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制甲磺酸多沙唑嗪的扩散，达到缓释目的。
其中HPMCK4M可由不同用量的HPMCK100LV或HPMCK15M或HPMCK100M代替，或组合使用，以调整释药曲线。
实施例2采用制药工业已知的方法制成的本实施例2片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 3％聚羧乙烯45％乳糖51％硬脂酸镁1％亲水性聚合物聚羧乙烯(卡波姆)为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制甲磺酸多沙唑嗪的扩散，达到缓释目的。
实施例3采用制药工业已知的方法制成的本实施例3片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 3％海藻酸钠37％海藻酸钙3％乳糖56％硬脂酸镁1％亲水性聚合物海藻酸的不溶性盐和可溶性盐为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成交连的凝胶屏障，控制甲磺酸多沙唑嗪的扩散，达到缓释目的。
实施例4采用制药工业已知的方法制成的本实施例4片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 3％乙基纤维素与硬脂酸 55％乳糖41％硬脂酸镁1％生物溶蚀性材料硬脂酸在体内可以逐渐溶蚀使主药逐渐释放起缓释作用，乙基纤维素是不溶蚀骨架材料，待药物释放完后排出体外。
实施例5采用制药工业已知的方法制成的本实施例5片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 6％聚丙烯酸树脂20％乳糖40％微晶纤维素 21％
无水乙醇 10％10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 3％聚丙烯酸树脂为胃肠道不溶解的聚合物为衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVP)为致孔剂，即在消化液中可溶解，使衣膜上有微孔，药物从微孔中释放，起缓释作用。
实施例6采用制药工业已知的方法制成的本实施例6片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 10％乙基纤维素 36.25％乳糖53％硬脂酸镁0.75％乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物分散在不溶性骨架材料中，药物释放速度取决于扩散速度与药物的溶解速度无关。药物在骨架里呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料释放，达到缓释目的。
实施例7采用制药工业已知的方法制备的本实施例7的胃漂浮型片剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 8％HPMCK100LV 48％硬脂酸 7％碱式碳酸镁 11％PVPK30 5％乳糖 20％硬脂酸镁 1％HPMCK100LV为亲水性聚合物，遇胃液膨胀形成凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物密度，而漂浮于胃液上；硬脂酸为助漂剂，并能降低骨架的水化速度；碱式碳酸镁为发泡剂，遇胃酸产生CO2，可进一步减轻制剂的密度，从而延长甲磺酸多沙唑嗪片在胃中的滞留时间，达到缓释目的。
实施例8采用制药工业已知的方法制备的本实施例8的包衣型制剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 5％乳糖53.5％聚丙烯酸树脂II 38％无水乙醇液 3％硬脂酸镁0.5％先将药物与辅料压成片芯，再包上肠溶衣(即聚丙烯酸树脂II)，当药物进入肠道，肠溶衣溶解，释放药物起到延迟释放作用，即肠溶膜控制释放。
实施例9采用制药工业已知的方法制备的本实施例9的包衣型制剂按重量百分比含如下成分甲磺酸多沙唑嗪 4％聚乙烯吡咯烷酮 9％微晶纤维素 37％糖粉 30％润滑剂 20％其上各组分为核心部分。
羟丙甲纤维素 12g丙二醇 3g二氧化钛 3gPEG60001g十二烷基硫酸钠 0.5g滑石粉 2g水 120ml以上各药为包衣水混悬液。
先制成小丸为核心，外包亲水性薄膜衣(HPMC等)，口服后，遇消化液，构成薄膜衣的亲水聚合物吸水溶胀，形成凝胶屏障，控制了药物释放。
权利要求
1.甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分甲磺酸多沙唑嗪 1-10％起缓释作用的辅料 10-70％其它辅料 余量
2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，其特征在于起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐类和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，其特征在于辅料为致孔剂、填充剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、膜材料、发泡剂、助漂剂、矫味剂、溶剂。
4.根据权利要求1或2或3所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，其特征在于制剂的剂型有片型、包衣型或药学上常见的其它剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂，其特征在于当口服给予时，与该药的速释制剂相比，在血浆中产生统计学上显著降低的平均波动系数，同时保持与速释制剂基本相同的生物利用度。
全文摘要
本发明提供了口服给药的甲磺酸多沙唑嗪缓释药物制剂。该制剂含有甲磺酸多沙唑嗪和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含甲磺酸多沙唑嗪1－10％，起缓释作用的辅料10－70％，其它辅料余量。起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羟乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐。与速释制剂相比，本发明缓释制剂在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，提高疗效，改善味感，减少服用次数，降低副作用发生率，服用携带方便。广泛用于良性前列腺增生和高血压等疾病的治疗。
文档编号A61K9/52GK1457785SQ0313336
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月26日 优先权日2003年5月26日
发明者潘卫三, 赵颖 申请人:沈阳药科大学